CC BY
29
УДК: 616.831-005.1-085
К ВОПРОСУ ОБ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ СТАТИНОВ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНСУЛЬТ
А.Л. Хохлов1, А.Ю. Малыгин2, Ю.Е. Мельникова1, А.А. Хохлов1, С.Д. Прозоровская2
1ГБОУ ВПО ЯГМУМинздрава России Ярославль, Россия
2 ГУЗ ЯО Клиническая больница № 8 г. Ярославль, Россия
Аннотация. Цель. Оценить эффективность и безопасность раннего и длительного применения статинов в лечении острого ишемического инсульта; определить частоту встречаемости полиморфизма гена SLCO1B1 и генов CYP2C9*2/*3 у носителей С аллеля гена SLCO1Bty пациентов с дислипидемией. Методы. В 24-месячном исследовании оценена эффективность раннего и длительного применения статинов в лечении острого ишемического инсульта. Проанализированы показатели смертности и повторных кардиоваскулярных событий, выраженность эндо-телиальной дисфункции, динамика неврологического статуса и липидного профиля, безопасность применения сим-вастатина в дозе 40 мг в сутки у пациентов с ишемическим инсультом. Проведен сравнительный анализ динамики изучаемых параметров в зависимости от вида препарата из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и длительности приема. Исследовались генетические аспекты безопасности применения статинов у 604 человек, имеющих коморбидную сердечно-сосудистую патологию, дислипидемию и высокий сердечно-сосудистый риск. Результаты. Раннее назначение симвастатина (40 мг в сутки) больным в острой фазе ишемического инсульта, наряду с сопутствующей нейропротекторной и антигипертензивной терапией приводит к нормализации липидного спектра, улучшению неврологического статуса, регрессу проявлений эндотелиальной дисфункции, уменьшению количества общего числа клинически значимых событий. Положительная динамика наблюдается и при отсроченном (через 1 год после перенесенного ишемического инсульта), но длительном (не менее 12 месяцев) приеме препаратов из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Полиморфизм гена SLCO1B1 (ТС/СС) выявлен у 202 пациентов (33,4%). ТС: 177 (29,3%). СС: 25 (4,1%). У носителей С аллеля SLCO1B1 провели генотипирование CYP2C9*2/*3. Выявлен полиморфизм гена CYP2C9*2 (СТ/ТТ) у 17 пациентов (15%). СТ: 13 (11,5%), ТТ: 4 (3,5%). Полиморфизм гена CYP2C9*3 (АС) у 15 человек (13,3%). Заключение. В острой фазе полушарного ишемического инсульта наряду с сопутствующей нейропротекторной и антигипертензивной терапией рекомендуется раннее и длительное применение статинов для регресса эндотелиальной дисфункции, улучшения неврологического статуса, снижения риска повторных кардиоваскулярных событий и улучшения прогноза. Полиморфизм нескольких генов, участвующих в биотрансформации лекарственных средств у одного пациента может быть клинически значим при наличии полиморбидной патологии и назначении большого количества препаратов, влияющих на активность цитохромов. Ключевые слова: ишемический инсульт, эндотелиальная дисфункция, статины, безопасность, полиморфизм генов.
Эффективность статинов в отношении первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в настоящее время подтверждена достаточно большим количеством
крупных клинических исследований [1; 2]. Давно стал очевидным тот факт, что положительное влияние на прогноз при сосудистой патологии обусловлено не только липидснижающей активностью,
—--—-
~ 96 ~
но и плейотропным действием. Статины напрямую активируют эндотелиальную NO-синтазу, причем клинические исследования подтверждают, что со-судопротективный эффект статинов независим от уровня холестерина [3]. Вероятно благоприятное влияние статинов на NO, апоптоз, медиаторы воспаления и другие составляющие острого ише-мического процесса может иметь нейропротектив-ное и нейрорепаративное действие. На сегодняшний день уже очевидно, что раннее назначение и длительное применение интенсивной статино-терапии предпочтительно не только у больных ИБС, но и у тех, кто перенес инсульт/ТИА и не страдает патологией коронарных сосудов [2]. Существует мнение, что содержание десквамиро-ванных эндотелиальных клеток в периферической крови отражает степень повреждения сосудов, что было подтверждено более высоким значением данного показателя у больных с артериальной гипертензией с высоким сердечно-сосудистым риском [4]. Ввиду того, что ЭД является фактором, способствующим развитию и прогрессированию атеросклероза, одной из актуальных задач современного лечения сосудистой патологии является выявление и коррекция нарушенных функций эндотелия. Вместе с тем, в последнее время все более остро звучит проблема безопасности применения статинов. Данная группа препаратов обладает небольшим риском развития нежелательных явлений, которые достаточно хорошо известны. Нежелательные явления на статины являются одинаковыми для всех представителей данного класса препаратов, а также зависят от применяемых доз [5; 6]. Известны следующие самые частые нежелательные явления: поражение мышечной ткани [7—9]; бессимптомное и обычно проходящее повышение печеночных трансаминаз [10]; повышение уровня креатининфосфокиназы (КФК). Бессимптомное повышение печеночных трансаминаз наиболее часто происходит в первые 12 недель терапии статинами. В большинстве случаев данные биохимические находки не коррелируют с гистологическими изменениями и поэтому не являются критериями истинного поражения печени [10]. В источниках литературы можно встретить описание и не столь распространенных побочных эффектов статинов. По мнению нескольких авторов статины могут приводить к развитию деменции, что находит отклик в работах B.L.. Strom и соавт. [11], C. Rojas-
Femandez и соавт. [12]. С другой стороны, имеются данные, свидетельствующие о том, что статины могут обладать прямым нейропротективным действием [13]. В литературных данных встречается много интересных клинических случаев развития поражения мышечной ткани при приеме статинов. Был зафиксирован клинический случай дер-матомиозита, ассоциированного с приемом аторва-статина у 47-летней пациентки с синдромом Ше-грена [14]. Индивидуальный режим дозирования лекарственных средств (ЛС) на основе генотипи-рования может способствовать более эффективной и безопасной терапии статинами. Частота выявления полиморфизма гена SLCO1B1 (ТС + СС) в российской популяции составляет от 30 до 45%. В других европейских этнических группах — от 8 до 20%. Выявление носителей патологического С-аллеля позволяет осуществлять персонализированный подход к выбору ЛС и режиму дозирования статинов. Большое значение в контексте безопасности применения статинов имеет также оценка активности ферментов биотрансформации. Генетическая изменчивость CYP2C9*2/*3 в дополнение к SLCO1B1 может повлиять на фармако-кинетику лекарственных средств (ЛС), что особенно актуально для пациентов с полиморбидной патологией.
Цель исследования: провести оценку эффективности и безопасности раннего и длительного (как минимум на протяжении 24 месяцев) применения статинов в лечении острого ишемического инсульта полушарной локализации; определить частоту встречаемости полиморфизма гена SLCO1B1 и генов CYP2C9*2/*3 у носителей С аллеля гена SLCO1Bty пациентов с дислипидемией.
Материалы и методы исследования. Исследование проводилось в 2 этапа. На первом этапе в исследование было включено 210 пациентов старше 18 лет (мужчин — 95, женщин — 115; средний возраст — 65,55 ± 8,2 лет) в острейшем периоде ишемического инсульта (1—5 суток по Е.И. Гусеву с соавт. (1997)), подтвержденным ЯМРТ/КТ головного мозга. Пациенты, включенные в исследование и подписавшие информированное согласие, были рандомизированы методом конвертов в две группы наблюдения. В группу I было включено 105 пациентов, получавших стандартное лечение ишемического инсульта (муж-
—--—-
~ 97 ~
—--—
чин — 47, женщин — 58, средний возраст — 65,77 ± 8,9 лет). Группу II составили 105 человек (мужчин — 48, женщин — 57, средний возраст 65,29 ± 7,3 лет). Этим больным в дополнение к стандартной терапии инсульта было назначено 40 мг симвастатина. Препарат применялся в вечерние часы один раз в сутки. Все больные получали максимально унифицированную базисную терапию ишемического инсульта в соответствии с рекомендациями Европейской инициативной группы по проблеме инсульта (EUSI, 2003), Европейской инсультной организации (ESO, 2008), протоколами и стандартами, направленными на нормализацию гомеостаза, центральной и церебральной гемодинамики (на 2008—2010 гг.). Стандартная терапия для обеих групп включала антиагреганты (аспирин), нейротрофические препараты и нейромоду-ляторы, коррекцию артериальной гипертонии, фибрилляции предсердий и ХСН. Период наблюдения первого этапа исследования составил 12 месяцев, во время которых все больные подвергались кли-нико-неврологическому обследованию по общепринятой схеме на момент первичного осмотра в первые трое суток (визит включения), на 21-й, 90-й, 180-й и 360-й день исследования. Отслеживалась динамика неврологического и соматического статуса, стандартных лабораторных исследований на момент включения, 7-е, 21-е, 90-е, 180-е, 360-е сутки (гемограмма, стандартные биохимические анализы для оценки безопасности применяемого препарата), а также осуществлялся мониторинг уровней ОХ, ХС-ЛПНП и ТГ на момент начала исследования и далее на 90-й, 180-й, 360-й день наблюдения. Всем пациентам в первые трое суток, на 21-й, 60-й, 90-й, 180-й и 360-й день проводимого исследования проводился подсчет клеток десквамированного эндотелия в плазме по методике J. Hladovec (1978) [15] в модификации Н.Н. Петрищева и Л.П. Папаян (1999). Неврологический статус пациентов оценивался по шкалам: Mini-Mental State Examination (MMSE), National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), Скандинавской шкале. Второй этап наблюдения заключался в оценке всех анализируемых параметров спустя 2 года от начала исследования.
Кроме того, генетические аспекты безопасности применения статинов исследовались на другой группе пациентов -604 человек, средний возраст
52,2 ± 11,9 лет (353 мужчин, 251 женщин), имеющих коморбидную сердечно-сосудистую патологию, дислипидемию и высокий сердечно-сосудистый риск. Пациенты были генотипированы по аллельному варианту SLCO1B1*5 (Val174Ala, с.521Т> С) и CYP2C9*2/*3 методом полимеразной цепной реакции с флуоресцентной схемой детекции продуктов в режиме реального времени, после выделения ДНК из лейкоцитов крови.
Статистическая обработка проводилась с использованием стандартных методов вариационной статистики. Количественные характеристики исследуемых признаков представлялись в виде (M ± о), где M — среднее арифметическое значение, о — стандартные отклонения этих величин. Для сравнения величин применяли t тест Стью-дента, Хи-квадрат для анализа таблиц сопряженности. Статистическая обработка произведена с помощью табличного редактора Microsoft Excel и программы STATISTICA® (Data analysis software system, StatSoft, Inc. 2004) версия 7.0.
Результаты исследования и их обсуждение. Из включенных на первом этапе в исследование 210 пациентов к 90 дню наблюдения умерли 9 больных (6 в первой и 3 во второй группе). К середине наблюдения (180-е сутки) эти показатели в группах составляли 11 и 8 человек соответственно (p > 0,05). Через 12 месяцев смертность среди пациентов I группы по-прежнему была выше, но эти различия не имели статистической значимости (19 умерших в I группе и 16 во II группе при p = = 0,57). Повторные сердечно-сосудистые события также наблюдались в обеих группах и в течение года составили за период наблюдения в первой группе 21,9% (n = 23) и 16,19% (n = 17) во второй группе, при p > 0,05. Кроме того, за время наблюдения в I группе было госпитализировано по различным причинам 22 пациента, во II группе 16 пациентов. Таким образом, комбинированная конечная точка (смерть + повторные ССЗ + повторные госпитализации) была достигнута в 64 случаях в первой группе (60,9%), и в 49 (46,6%) во второй, при р = 0,037.
Исходно пациенты обеих групп имели сопоставимый по всем показателям (ОХ, ХС ЛПНП, ТГ) липидный профиль. На протяжении нашего исследования в группе I показатели липидного спектра не менялись (табл. 1).
—--—-
~ 98 ~
-—-
Таблица 1
Динамика показателей липидного спектра (ммоль/л)
Показатель День исследования Группа I Группа II
ОХ, ммоль/л 1 5,16 ± 1,6 5,46 ± 1,3
90 5,0 ± 1,08 5,22 ± 1,0*
180 5,06 ± 0,7 4 91 ± 1 2***
360 5,07 ± 0,7 4 72 ± 0 7*** t_t
Х-ЛПНП, ммоль/л 1 2,1 ± 0,9 2,21 ± 0,6
90 2,17 ± 0,5 2,04 ± 0,4*
180 2,25 ± 0,4 1 94 ± 0 7*** tt_t
360 2,12 ± 0,4 1,83 ± 0,8*** ttt
ТГ, ммоль/л 1 1,09 ± 0,2 1,15 ± 0,4
90 0,96 ± 0,3 1,07 ± 0,3* tt
180 0,94 ± 0,3 0,99 ± 0,4***
360 1,02 ± 0,3 0,96 ± 0,4***
Примечания: * р < 0,05, ** р < 0,01, *** р < 0,001 (по сравнению с исходными значениями); ^ р < 0,05, ^ р < 0,01, ^ р < 0,001 (по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы).
На фоне терапии симвастатином отмечено отчетливое снижение уровней ОХ, ТГ и ХС ЛПНП уже на 90-е сутки наблюдения с последующим высокодостоверным достижением нормальных для больных высокого риска значений к 180 и 360 дню (см. табл. 1). К концу первого этапа наблюдения в группе II целевого уровня ОХ (< 4,5 ммоль/л) достигли 57,3% (п = 51) пациентов, ХС-ЛПНП (< 1,8 ммоль/л) — 49,4% (п = 44).
По нашим данным, неврологический статус пациентов, оцененный по Скандинавской шкале,
шкалам ММ8Е и №Н88, исходно не имел достоверных различий между группами. На протяжении 12 месяцев наблюдения положительная динамика отмечалась в обеих группах, однако наиболее выраженные позитивные изменения были зарегистрированы в группе пациентов, принимавших сим-вастатин.
По Скандинавской шкале финальный прирост баллов составил +39,61% в группе I и +52,21% — в группе II (р = 0,01) (рис. 1).
Число баллов
по Скандинавской -»-грута И--группа 1
исходно 7 21 90 180 360 Дни
Рис. 1. Динамика неврологического статуса по Скандинавской шкале (баллы):
* р < 0,05, ** р < 0,01, *** р < 0,001 (по сравнению с исходными значениями); ^ р < 0,05 (по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы)
—--—
~ 99 ~
—--—
30 25 20 15 10 5
Число баллов по MMSE
21,4 ±3,2*
17,32 ±3,7
17,22 ±3,3
19,02 ±3,5**
18,38 ±3,3*
21,17 ±3,4*
23,8 ± 2,7** 24,7 ± 2,05**
23,29 ±3,2** 24,1 ±3,1**
26,03 ± 1,6**t 24,8 ±2.5**
группа I
группа II
исходно
21
90
180
360
Рис. 2. Динамика неврологического статуса по шкале ММЕЕ (баллы):
* р < 0,01, ** р < 0,001 (по сравнению с исходными значениями); ^р < 0,001 (по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы)
Дни
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Число баллов по NIHSS
9,19 ±3,74 8,96 ±3,9* 9,02 ± 4,03
8,22 ± 3,9**
группа I группа II
6,7 ± 3,7*
5,11 ±2,7*
4,41 ±2,1**
4,54 ±3,1** 3,78 ± 1,8**t
исходно
7
21
90
180
360
Дни
Рис. 3. Динамика неврологического статуса по шкале №Ж8:
* р < 0,01, ** р < 0,001 (по сравнению с исходными значениями); ^ р < 0,05 (по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы)
По шкале ММ8Е — +44,01% и +50,28% соответственно (р = 0,0003) (рис. 2). Снижение количества баллов по шкале №Н88 к 360 суткам в итоге составило -50,59% у пациентов I группы, -58,09% в группе симвастатина (р = 0,04) (рис. 3). Такой нейропротекторный эффект симвастатина обусловлен главным образом не его свойством снижать уровень холестерина, а противовоспалитель-
ным, вазодилатирующим и антитромботическим эффектом.
Уровень десквамации эндотелиальных клеток отражает степень поражения сосудистой стенки и позволяет судить о тяжести течения заболевания и эффективности проводимой терапии. В ходе работы были получены данные, подтверждающие наличие у пациентов в остром периоде полушар-
0
7
—--—-
~ 100 ~
ного ишемического инсульта нарушение функционального состояния эндотелия, проявляющееся повышением количества циркулирующих эндоте-лиоцитов в плазме крови. У здоровых людей, по данным I. Иа^уес (1978) [15], количество циркулирующих в крови десквамированных эндо-телиоцитов составляет от 2 до 4 клеток на 100 мкл. В данной работе за нормальное значение принималось 4 клетки на 100 мкл. Так, при включении в исследование количество десквамированных клеток эндотелия составляло 17,51 ± 5,8 в группе I и 17,67 ± 6,5 в группе II (р = 0,8). Финальное снижение эндотелиоцитов в поле зрения в группе больных, лечившихся симвастатином, составило 45,7%, в то время как на фоне стандартной тера-
В связи с полученными результатами первого этапа наблюдения, интерес представляет оценка продолженного приема симвастатина (более 12 месяцев), а также отсроченного (через 1 год после перенесенного ИИ), начала применения препаратов из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и сравнительная характеристика их эффективности. Второй этап наблюдения заключался в оценке всех анализируемых параметров спустя 2 года от начала исследования. Всем пациентам по окончании первого этапа исследования был рекомендован прием препаратов из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Из 175 человек прием ста-
пии -13,3%, при р = 0,00001. Улучшение функции эндотелия на фоне терапии симвастатином может объясняться нормализацией липидного спектра крови, как за счет снижения концентрации атеро-генной фракции ЛПНП, так и плейотропных эффектов, способствующих восстановлению баланса между вазодилатирующими и вазоконстрикторны-ми медиаторами, и ангиопротекторным эффектом на сосудистую стенку.
Оценивая безопасность терапии статинами, не было зарегистрировано клинически значимых нежелательных явлений, потребовавших отмены препаратов, в том числе изменения уровней печеночных аминотрансфераз и КФК были статистически не значимыми (табл. 2).
тинов продолжили 152 пациента. Прием симваста-тина продолжили 84 человека (подгруппа А). 68 пациентов (подгруппа В) начали принимать различные статины: Аторвастатин — 41, розувастатин — 27 пациентов. 23 человека (подгруппа С) статины не принимали (отказ). Из 210 человек, первоначально включенных в исследование, через 2 года смертность среди пациентов, которые не принимали статины, была достоверно выше — 9 (39,13%) по сравнению как с группой пациентов, продолживших прием симвастатина — 5 (5,95%) (р = = 0,0000), так и с пациентами, начавшими принимать статины спустя 12 месяцев после перенесен-
Таблица 2
Оценка безопасности терапии статинами по динамике АСТ, АЛТ, КФК
Показатель День исследования Группа I Группа II Р
АЛТ, ME/л 1 27,64 ± 1,9 30,47 ± 2,83 0,23
21 28,1 ±2,18 32,42 ± 3,96 0,41
90 27,81 ± 1,89 31,39 ± 3,42 0,12
180 26,79 ± 1,81 30,91 ± 2,76 0,56
360 26,96 ± 1,94 30,84 ± 2,91 0,12
АСТ, ME/л 1 26,92 ± 2,74 29,39 ± 2,59 0,34
21 28,72 ±2,81 33,62 ± 4,12 0,41
90 26,75 ± 2,83 31,71 ± 3,97 0,10
180 26,51 ±2,76 31,88 ± 3,35 0,22
360 27,17 ±2,69 32,14 ± 3,15 0,28
КФК, Ед/л 1 97,6 ± 5,7 92,8 ± 4,6 0,81
21 100,8 ±5,96 101,6 ± 6,1 0,11
90 108,6 ± 6,25 110,1 ± 6,2 0,23
180 111,3 ±6,37 117,2 ± 7,6 0,67
360 115,9 ±7,45 117,6 ± 7,62 0,45
—--—-
~ 101 ~
—--—
ного ИИ — 7 (10,29%) (р = 0,0017). В то время как статически значимых различий в подгруппах пациентов, принимавших различные препараты ста-тинов, не было (р = 0,32). Повторные сердечно-сосудистые события в течение 2 года достоверно чаще встречались среди пациентов, не принимавших статины. Между подгруппами продолживших терапию достоверные различия отсутствовали (табл. 3).
В течение второго года наблюдения время наблюдения в подгруппе А было госпитализировано по различным причинам 7 (8,33%) пациентов, в подгруппе В 10 (14,7%) пациентов, в подгруппе С — 5 пациентов (21,7%) (р > 0,05). Комбинированная конечная точка (смерть + повторные ССЗ + повторные госпитализации) была достигнута в 17 слу-
чаях в подгруппе симвастатина (20,2%), в 24 (35,3%) — в подгруппе В и в 23 (100%) — в подгруппе пациентов, не принимавших статины. Статистически значимыми были различия с группой С (без статинов) (р = 0,000).
Была проанализирована динамика липидного спектра у пациентов, начавших прием статинов по окончании первого этапа исследования. Как следует из данных, представленных в табл. 4, на фоне приема статинов у всех пациентов, независимо от препарата, наблюдалась сопоставимая достоверная положительная динамика с достижением целевых показателей через 1 год от начала терапии. При этом наблюдались достоверные различия с группой, не получавшей терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
Таблица 3
Частота нежелательных сердечно-сосудистых событий в течение 2 года исследования
Заболевание Группа A Группа B Группа С
n = 84 n = 68 n= 23
Ишемический инсульт, n (%) 2 (2,38%) 3 (4,41%) 4 (17,39%)
Геморрагический инсульт, n (%) 0 0 0
ОИМ, n (%) 3 (3,57%) 4 (5,88%) 5 (21,73%)
ТЭЛА, n (%) 0 0 0
Всего, n (%) 5 (5,95%) 7 (10,29%) 9 (39,13%)
Примечания: р (Группа А — Группа В) = 0,3236; р (Группа А — Группа С) = 0,0000; р (Группа В — Группа С) = 0,0004. ОИМ — острый инфаркт миокарда, ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии.
Таблица 4
Динамика показателей липидного спектра в подгруппах принимаемых статинов (ммоль/л)
Показатель День исследования Группа A Группа B Без препарата Группа С
ОХ, ммоль/л 1 5,46 ± 1,3 5,16 ± 1,6 5,16 ±1,6
360 4,72 ±0,7*** т 5,07 ± 0,7 5,07 ± 0,7
720 4,56 ±0,9*** 4,89 ±0,9 *** 5,24 ± 0,8т
Х-ЛПНП, 1 2,21 ±0,6 2,1 ±0,9 2,1 ± 0,9
ммоль/л 360 1,83 ±0,8 *** т 2,12 ±0,4 2,12 ±0,4
720 1,78 ±0,7 *** 1,8 ±0,9 *** 2,2 ± 0,6т
ТГ, ммоль/л 1 1,15 ±0,4 1,09 ±0,2 1,09 ±0,2
360 0,96 ±0,4 *** т 1,02 ±0,3 1,02 ±0,3
720 0,94 ±0,2 *** 0,98 ±0,3*** 1,07 ± 0,2т
Примечания: * р < 0,05, ** р < 0,01, *** р < 0,001 (по сравнению с исходными значениями); ^ р < 0,01 (по сравнению с аналогичными показателями других подгрупп).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что на фоне терапии препаратами из группы статинов происходит уменьшение проявлений
эндотелиальной дисфункции в виде снижения числа десквамированных эндотелиоцитов (табл. 5). Установлено, что более выраженная и достоверная
—--—-
~ 102 ~
положительная динамика отмечена в подгруппе пациентов, которые регулярно на протяжении 2 лет принимали симвастатин. Сопоставимый регресс наблюдался у пациентов, начавших прием препаратов, спустя год от начала исследования не зависимо от вида статина. У пациентов, не принимавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, хотя и наблюдалось достоверное уменьшение количества эндотелиоцитов через 1 и 2 года от начала наблюдения, число их оставалось статистически значимо выше по сравнению с подгруппами, получавшими терапию статинами.
При оценке неврологического статуса по Скандинавской шкале в каждой из подгрупп продолжилось достоверное нарастание баллов к 720 дню наблюдения. Нарастание было более выраженным
у пациентов, получавших статины, при отсутствии достоверных различий между подгруппами (табл. 6).
При оценке ментальных функций включенных в исследование пациентов по шкале ММ8Е в каждой из групп отмечалось сопоставимое улучшение показателей. При этом к концу периода наблюдения (720 день) отмечено более выраженное восстановление когнитивных способностей у больных, принимающих симвастатин на протяжении 2-х лет (табл. 7).
Улучшение показателей по шкале №Н88 было зафиксировано в каждой из групп, но у пациентов принимавших статины это улучшение было более отчетливым к 720 дню наблюдения (табл. 8).
Таблица 5
Динамика десквамированных эндотелиоцитов в подгруппах, принимаемых статинов (ммоль/л)
День исследования Группа A Группа В Группа С
1 17,67 ±6,5 17,51 ±5,8 17,51 ±5,8
360 9,59 ±3,37* 15,17 ±3,49* 15,17 ± 3,49*
720 7,43 ±2,7* 9,58 ±3,8* 14,6 ± 2,9* т
Примечания: * р < 0,05, ** р < 0,01, *** р < 0,001 (по сравнению с исходными значениями); ^ р < 0,01 (по сравнению с аналогичными показателями других подгрупп).
Таблица 6
Динамика неврологического статуса в подгруппах по Скандинавской шкале, баллы
День исследования Группа A Группа B Группа C
1 сутки 36,87 ±2,61 36,83 ± 1,86 36,83 ± 1,86
180 сутки 51 ± 0,84*** т 44,46 ±2,53** 44,46 ± 2,53**
360 сутки 56,12 ±4,65*** т 51,42 ±3,02*** 51,42 ± 3,02***
720 сутки 72,02 ±2,82*** 70,12 ±4,3*** 61,61 ± 3,12*** т
Примечания: * р < 0,05, ** р < 0,01, *** р < 0,001 (по сравнению с исходными значениями); ^ р < 0,05 (по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы).
Таблица 7
Динамика неврологического статуса в подгруппах по шкале ММ8Е, баллы
День исследования Группа A Группа B Группа С
1 сутки 17,32 ±3,7 17,22 ±3.3 17,22 ± 3,3
180 сутки 24,7 ±2,05** 24,1 ±3,1** 24,1 ± 3,1**
360 сутки 26,03 ± 1,6** т 24,8 ±2,5** 24,8 ± 2,5**
720 сутки 29,61 ± 1,2*** т 26,7 ± 1,4*** 25,11 ± 1,1***
Примечания: * р < 0,05, ** р < 0,01, *** р < 0,001 (по сравнению с исходными значениями); ^ р < 0,05 (по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы).
—--—-
~ 103 ~
—--—
Таблица 8
Динамика неврологического статуса в подгруппах по шкале NIHHS, баллы
День исследования Группа A Группа B Группа С
1 сутки 9,02 ± 4,03 9,19 ±3,74 9,19 ± 3,74
180 сутки 4,41 ± 2,1** 4,78 ±2,9** 4,78 ± 2,9**
360 сутки 3,78 ± 1,8** т 4,54 ±3,1** 4,54 ± 3,1**
720 сутки 1,04 ± 1,2*** 1,86 ± 1,8*** 2,88 ± 1,5*** т
Примечания: * р < 0,05, ** р < 0,01, *** р < 0,001 (по сравнению с исходными значениями); ^ р < 0,05 (по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы).
На протяжении всего периода наблюдения (на этапе 1 — у пациентов, принимавших 40 мг симвастатина, и на этапе 2 — у пациентов, принимавших симвастатин, аторвастатин или розуваста-тин) в нашем исследовании не было зарегистрировано клинически значимых нежелательных явлений, потребовавших отмены препаратов, в том числе изменения уровней печеночных аминотранс-фераз и КФК были статистически не значимыми.
В группе пациентов, у которых изучались генетические аспекты безопасности фармакотерапии статинами, получены следующие результаты. Полиморфизм гена 8ЬС01В1 (ТС/СС) выявлен у 202 пациентов (33,4%). ТС: 177 (29,3%). СС: 25 (4,1%). У носителей С аллеля 8ЬС01В1 провели генотипирование СУР2С9*2/*3. Выявлен полиморфизм гена СУР2С9*2 (СТ/ТТ) у 17 пациентов (15%). СТ: 13 (11,5%), ТТ: 4 (3,5%). Полиморфизм гена СУР2С9*3 (АС) у 15 человек (13,3%). Проанализирована структура встречаемости полиморфизма изученных генов: 1 пациент имеет полиморфизмы 8ЬС01В1 (СС) + СУР2С9*2 (ТТ), 2 человека — гетерозиготу 8ЬС01В1 (ТС + СС) СУР2С9*2/*3 (АС + СТ).
Заключение. У пациентов в остром периоде полушарного ишемического инсульта имеет место нарушение функционального состояния эндотелия, проявляющееся повышением количества циркулирующих эндотелиоцитов в плазме крови в 4—6 раз выше нормального уровня. Терапия симвастати-ном на протяжении 12 месяцев после перенесенного ишемического инсульта в дозе 40 мг в сутки является безопасной и приводит к уменьшению количества общего числа клинически значимых событий (смертности, инсультов, острых инфарктов миокарда, ТЭЛА, госпитализаций по любой причине) на 11,5% (р < 0,05). Раннее назначение 40 мг симвастатина больным в ост-
рой фазе ишемического инсульта приводит к выраженным позитивным сдвигам, которые заключаются в нормализации липидного спектра (снижение общего холестерина на 13,5%, ЛПНП на 17,19%, ТГ 16,5%); улучшению неврологического статуса, оцененного по Скандинавской шкале на 12,6%, NIHSS на 7,5%, MMSE на 6,27%.
Длительная терапия симвастатином в дозе 40 мг в сутки (на протяжении 24 месяцев) после перенесенного ишемического инсульта является безопасной и приводит к уменьшению количества общего числа клинически значимых событий. Положительная динамика наблюдается и при отсроченном (через 1 год после перенесенного ИИ), но длительном (не менее 12 месяцев) начале приема препаратов из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Не выявлено преимуществ какого-либо конкретного препарата (симвастатин, аторваста-тин, розувастатин) в отношении влияния на конечные точки и динамику нивелирования неврологического дефицита по Скандинавской шкале и шкале NIHSS к концу периода наблюдения (720 день). Регресс эндотелиальной дисфункции и улучшение ментальных функций по шкале MMSE были более выражены в подгруппе пациентов, которые регулярно на протяжении 2 лет принимали симваста-тин. Вместе с тем, в изученной популяции пациентов с дислипидемией выявлено значимое количество полиморфизма гена SLCO1B1, что может нарушать профиль безопасности статинов. Распространенность полиморфизма гена СУР2С9*2/*3 так же является важным. Наличие полиморфизмов нескольких генов у одного пациента, участвующих в биотрансформации ЛС может быть клинически значимо при наличии полиморбидной патологии и назначении большого количества лекарственных препаратов, влияющих на активность цитохромов.
—--—-
~ 104 ~
ЛИТЕРАТУРА
1. Парфенов В.А., Вербицкая С.В. Вторичная профилактика ишемического инсульта. Рекомендации американской кардиологической ассоциации и американской ассоциации инсульта 2014 года // Медицинский совет. 2014. 10. C. 17—24.
2. Squizzato A. Romualdi E., Dentali F. [et al.] Statins for acute ischemic stroke. Editorial Group: Cochrane Stroke Group. Published Online: 10 AUG 2011. Intervention Review. Assessed as up-to-date: 28 MAR 2011.
3. Giannopoulos S., Katsanos A.H., Tsivgoulis G., [et al.] Statins and cerebral hemodynamics // J Cereb Blood Flow Metab. 2012 Nov; 32(11):1973—6.
4. Завгородняя А.Н. Структурные особенности сосудистого эндотелия при острых церебральных ишемиях // Международный медицинский журнал. 2013. 2. C. 21—24.
5. Joy T.R., Hegele R.A. Narrative review: statin-related myopathy // Ann Intern Med. 2009. 150. P. 858— 868.
6. Kwak H.B. Statin-induced Myopathy in Skeletal Muscle: the Role of Exercise // J Lifestyle Med. 2014 Sep;4(2):71—9.
7. Holder K. Myalgias and Myopathies: Drug-Induced Myalgias and Myopathies. FP Essent. 2016 Jan;440:23—7.
8. Meng L., Lu Y., Zhang W. [et al.] The clinical and muscular pathological features of statin-induced myopathy // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2015 Aug;54(8):716—20.
9. Boulanger-Piette A., Bergeron J., Desgreniers J. [et al.] Statin intolerance and associated muscular dysfunctions // Med Sci (Paris). 2015 Dec;31(12):1109—14.
10. Statins in the Treatment of Dyslipidemia in the Presence of Elevated Liver Aminotransferase Levels: A Therapeutic Dilemma. RM Calderon, LX Cu-beddu, RB Goldberg // Mayo Clinic Proceedings. April 2010; 85(4): 349—356. doi: 10.4065/mcp.2009.0365. www.mayoclinicproceedings.com.
11. Strom BL, Schinnar R, Karlawish J [et al.] Statin Therapy and Risk of Acute Memory Impairment // JAMA Intern Med. 2015 Aug;175(8):1399—405.
12. Rojas-Fernandez C, Hudani Z, Bittner V. Statins and cognitive side effects: what cardiologists need to know // Cardiol Clin. 2015 May;33(2):245—56.
13. Дубенко О.Е., Кульгейко В.В., Коваленко Д.П. [и др.] Статины при мозговом инсульте: от профилактики к нейропротекции // Международный неврологический журнал. 2012. 5 (51). C. 198—204.
14. Komai E., Takemoto M., Yokote K. Atorvastatin-induced dermatomyositis in a 47-year-old woman with Sjogren's syndrome // Acta Cardiol. 2015 Jun;70(3):373.
15. Hladovec, J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions // Physiol. Boeoslov. 1978. 27(2). P. 140—144.
REVISING EFFECTIVENESS AND SAFETY OF STATINS USING IN PATIENTS, SUFFERED A STROKE
A.L. Khokhlov1, A. Yu. Malygin2, Yu.E. Melnikova1, A.A. Khokhlov1, S.D. Prozorovskaya2
1 Yaroslavl State Medical University Yaroslavl, Russia
2Clinical Hospital No. 8 Yaroslavl, Rusia
Annotation. The goal. To evaluate effectiveness and safety of early and long-term statins using while treating acute ischemic stroke; to define degree of incidence of gene SLCO1B1 and genes CYP2C9*2/*3 polymorphism at the carrier of gene allele SLCO1B1 in the patients with dislipedemy. Methods. After 24-month research the effectiveness of early and chronic use of statins while treating acute ischemic stroke has been estimated. The death-rate and iterated cardiovascular events, intensity of endothelial dysfunction, time course of neurological status and Lipemic index, safety of simvastatin using in a dose of 40 mg per day in patients with ischemic stroke have been analyzed. The comparative research of studied conditions' dynamics in dependence on kind of medicine from the group of HMG-COA reductase inhibitors and course of administration has been made. The genetic aspects of safety of statins using in 604 patients, having comorbide cardiovasculare pathology, dislipidemy and being under high cardiovasculare risk have been researched. Results. Early prescription of simvastatin
(40 mg per a day) to the patients being in acute form of ischemic stroke, along with coexist neuroprotective and antyhyper-
—--—-
~ 105 ~
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации по отраслям «Медицинские науки» и «Социологические науки»
—--—
tensive therapy leads to fats recovery, to improving of neurological status, to regress of endothelial dysfunction symptoms, to decrease of total number of clinical significant events. The improvement is observed at postpone (in a year after suffering ischemic stroke), but long-term (NLT 12 months) beginning of taking medicines from the group of HMG-COA reductase inhibitors. Gene SLCO1B1 (TC/CC) polymorphism has been discovered in 202 patients (33,4%). TC: 177 (29,3%). CC: 25 (4,1%). The carriers of gene allele SLCO1B1 were made a subject to genotyping assay CYP2C9*2/*3. Gene CYP2C9*2 (CT/TT) polymorphism has been discovered in 17 patients (15%). CT: 13 (11,5%), TT: 4 (3,5%). Gene CYP2C9*3 (AC) polymorphism has been discovered in 15 patients (13,3%). Conclusion. At acute form of hemispherical ischemic stroke, along with coexist neuroprotective and antyhypertensive therapy, the early and long-term stastins using for regress of endothelial dysfunction symptoms, for improving of neurological status, for risk reduction of iterated cardiovascular events and prognosis improvement are recommended. Polymorphism of several genes, taking part in biotransformation of therapeutic agents in one patient, can be clinical significant event in the presence of multimorbid pathology and prescription of a large number of therapeutic agents, having impact on cytochromes activity.
Key words: ischemic stroke, endothelial dysfunction, statins, safety, gene polymorphism.
REFERENCES
1. Parfenov V.A., Verbitskaya S.V. Secondary ischemic stroke prevention. American Heart Association's and American Stroke Association's guidelines in 2014. Medical concilium 2014, 10; 17—24. Russian.
2. Squizzato A. Romualdi E., Dentali F. [et al.] Statins for acute ischemic stroke. Editorial Group: Cochrane Stroke Group. Published Online: 10 AUG 2011. Intervention Review. Assessed as up-to-date: 28 MAR 2011.
3. Giannopoulos S., Katsanos A.H., Tsivgoulis G., [et al.] Statins and cerebral hemodynamics. J Cereb Blood Flow Metab. 2012 Nov; 32(11):1973—6.
4. Zavgorodnyaya A.N. Vascular endothelium structural features in acute cerebral ischemia. International Me-dicaljournal 2013; 2:21—24. Russian.
5. Joy T.R., Hegele R.A. Narrative review: statin-related myopathy. Ann Intern Med. 2009;150:858—868.
6. Kwak H.B. Statin-induced Myopathy in Skeletal Muscle: the Role of Exercise. J Lifestyle Med. 2014 Sep; 4(2):71—9.
7. Holder K. Myalgias and Myopathies: Drug-Induced Myalgias and Myopathies. FP Essent. 2016 Jan;440:23—7.
8. Meng L., Lu Y., Zhang W. [et al.] The clinical and muscular pathological features of statin-induced myopathy. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2015 Aug;54(8):716—20.
9. Boulanger-Piette A., Bergeron J., Desgreniers J. [et al.] Statin intolerance and associated muscular dysfunctions. Med Sci (Paris). 2015 Dec;31(12):1109—14.
10. Statins in the Treatment of Dyslipidemia in the Presence of Elevated Liver Aminotransferase Levels: A Therapeutic Dilemma. RM Calderon, LX Cu-beddu, RB Goldberg. Mayo Clinic Proceedings. April 2010; 85(4): 349—356. doi: 10.4065/mcp.2009.0365. www.mayoclinicproceedings.com.
11. Strom B.L., Schinnar R., Karlawish J. [et al.] Statin Therapy and Risk of Acute Memory Impairment. JAMA Intern Med. 2015 Aug;175(8):1399—405.
12. Rojas-Fernandez C., Hudani Z., Bittner V. Statins and cognitive side effects: what cardiologists need to know. Cardiol Clin. 2015 May;33(2):245—56.
13. Dubenko O.E., Kulgenko V.V., Kovalenko D.R. [et al.] Statins in subjects with stroke: from prevention to neuroprotection International Neurological Journal. 2012. 5(51): 198—204. Russian [Electronic resource] URL: http://www.mif-ua.com/archive/article/34016.
14. Komai E., Takemoto M., Yokote K. Atorvastatin-induced dermatomyositis in a 47-year-old woman with Sjogren's syndrome. Acta Cardiol. 2015 Jun;70(3):373
15. Hladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions. Physiol. Boeoslov. 1978;27(2):140— 144.
