CC BY
74
I
Огляд
Review
УДК 616.728.3-007ю2-085: "311 ":001.18
Травма
DOI: 10.22141/1608-1706.3.18.2017.105356
Головач 1.Ю.
l^iHi4Ha лiкарня «феофаня» Державного управлiння справами, м. Кит, Украна
Хворобомодифкуюча тератя остеоартриту в чинних рекомендащях: уроки минулого та можливост для майбутнього
Резюме. У стат позначен сучасн погляди на лкування остеоартриту з позицй структурно-модифкуючо! терап!. Поданi останн рекомендаци з нехрурачного лкування остеоартриту, вказано на !х неоднорднсть / проаналаовано причини суперечливо! позици, особливо у питаннях використання симптом-модифкуючих препарат сповльнено! ди (глюкозамну сульфату, хондро!тину сульфату та галуроново! кислоти). Гармонi-заця й узгодження останнх рекомендацй Еи1АЙ, OARSI, АСЙ, ЕБОЕО та створення единого покрокового алгоритму дозволить полпшити наслдки та ефективнсть лкування остеоартриту, стане ключем до полпшення управлння цим захворюванням. В оновленому в 2016 роц алгоритмi ESCEO з лкування остеоартриту колнних суглобв викладена узгоджена думка експертв, що використання симптом-модифкуючих препаратв спо-вльнено! ди (SYSADOAs) слд вважати безпечншим / бльш комплексним пдходом до лкування остеоартриту, нж безперервний прийом парацетамолу як перший крок менеджменту остеоартриту колнного сугло-ба. Сучасн змни парадигми в лкуванн остеоартриту полягають насамперед у визнанн остеоартриту як складного гетерогенного захворювання з деклькома фенотипами, кожен з яких вимагатиме р'аних пдходв до оптимiзацi'¡ лкування. Так, зпдно з останнiми дослдженнями, видляють запальний, травматичний, кстка-опосередкований та хрящ-опосередкований фенотипи остеоартриту. Головною метою спроб видлити фе-нотипов'1 варiанти перебгу остеоартриту е перш за все ¡ндивдуалзацялкування, осклькир'ан патогенетич-но-клнчн'! фенотипи хвороби вимагають р'аних терапевтичних стратегй. Потенцйно кожний фенотип може лкуватися засобами таргетного (цлеспрямованого) впливу, що потребуе ранньо! стратифкаци пацентв за фенотипами та вдповдно! стратифкаци лкарських засобв для лкування остеоартриту. Список невдач, уроки минулихдослджень, обмежений успх клнчного розвитку нових агент'в для девого лкування остеоартриту може бути частково згладжений оптимстичними дослдними ппотезами, однак результат !х застосування за-лежатиме вд правильного вдбору пацентв для випробувань та цлеспрямованого використання у пацент'в /з вдповдними фенотипами хвороби.
Ключовi слова: остеоартрит; лкування; хворобомодифкуюча терапя; симптом-модифкуюч/ препарати сповльнено!ди; фенотипи остеоартриту; глюкозамну сульфат; хондро!тину сульфат; рекомендаци
Остеоартрит (ОА) е найбтьш поширеним захворюванням cyrao6iB i провщною причиною швалщноси серед дорослого населення. Прояви ОА добре охарактеризован^ вони проявляються, зокрема, прогре-суючою втратою суглобового хряща, хрящовою каль-цифшацею, формуванням остеофтв, порушенням ремоделювання субхондрально! истки та запаленням синов1ально! оболонки [22]. Його розвиток характеризуемся клггинним стресом i деградащею екстрацелю-
лярного матриксу, що виникае при мкро- i макропо-шкодженш, яы активують ненормальш (патолопчш) адаптивш вщновлювальш вщповщ, включаючи проза-пальш шляхи iмунноl системи. Спочатку вщбувають-ся порушення на молекулярному рiвнi (анормальний метаболiзм у тканинах суглобiв) з подальшими анато-мiчними та фiзiологiчними порушеннями, що призво-дять до розвитку клшчно вираженого захворювання [33]. ОА не ттьки впливае на яисть життя та скорочуе
© «Травма», 2017 © Trauma, 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп: Головач 1рина Юрпвна, доктор медичних наук, професор, зав1дуюча в1ддтенням ревматологи та внутр1шньоТ патологи, Клш1чна л1карня «Феофаыя» Державного управлшня справами, вул. Академ1ка Заболотного, 21, м. Ки'Тв, 03680, УкраТ'на; e-mail: golovachirina@ yandex.ru
For correspondence: Iryna Golovach, MD, PhD, Professor, Head of the Department of rheumatology and internal pathology, Clinical hospital "Feofaniya" of Agency of State Affairs, Academic Zabolotny st., 21, Kyiv, 03680, Ukraine, e-mail: [email protected]
Огляд /
функцiонально активний перюд, але й збiльшуe смерт-нють через прогресування супутнiх захворювань, таких як депрешя та серцево-судиннi поди [46].
Сьогоднi фахiвцi все частше придiляють увагу сугло-бу не як сукупност кiсткових суглобових поверхонь, хрящових структур, синовiальноl рiдини, суглобово! капсули i перiартикулярного апарату, а як единому органу з властивими йому запальними, нейротрофiч-ними, iмунними, метаболiчними i функцiональними складовими [1]. Погляди на ОА як на дегенеративно-дистрофiчне захворювання, як i термiн «остеоартроз», залишилися в далекому минулому. Саме тому на сучас-ному еташ ОА розглядаеться як органне захворювання, а з урахуванням ураження рiзних суглобових груп — як полюрганне [7].
Цiлком очевидно, що ОА е гетерогенним захворю-ванням з рiзними патофiзiологiчними мехашзмами, що ведуть до юлькох фенотитв, якi можуть поеднува-тися й перехрещуватися у пацieнтiв [16] (рис. 1).
КлМчне вираження певного фенотипу залежить вiд основного, базового патогенетичного шляху i пе-реважаючого ураження певно! суглобово! тканини в даний момент, а також вщ варiанта ОА (генералiзо-ваний або локалiзований), швидкостi прогресування, фенотипу больового синдрому [1]. Певш патологiчнi процеси, ураження окремих суглобових тканин, заго-стрення супутнiх захворювань можуть домiнувати на певному еташ перебиу ОА, можуть перетинатися, по-еднуватися, створюючи шдивщуальний фенотиповий варiант перебiгу ОА у конкретного патента. Головною метою спроб видтити фенотиповi варiанти пере-бiгу ОА е перш за все iндивiдуалiзацiя лiкування ОА, осюльки рiзнi патогенетично-клiнiчнi фенотипи ОА вимагають рiзних терапевтичних стратегiй. Потенцш-но кожний фенотип може л^ватися засобами таргет-ного (цiлеспрямованого) впливу, що потребуе ранньо! стратифшац!! пацieнтiв за фенотипами та вщповщно! стратифшац!! лшарських засобiв для ОА [54]. Одш з цих фенотипiв будуть потребувати фармакологiчного лiкування, iншi, ймовiрно, будуть менш чутливими до нього та вимагатимуть ортопедично! корекци. Тому ключовим завданням, що сто!ть перед науковцями та оргашзащями, якi вивчають ОА, е формулювання чп"-ких визначень фенотитв ОА для розробки нових спе-цифiчних i чутливих кшцевих точок з метою оцiнки да-eвостi препаратiв, що здатнi модифшувати перебiг ОА (DMOADs).
У наш час лшування ОА базуеться на симптоматичному лшуванш, насамперед на контролi болю, i залежить вщ комбшац!! нефармакологiчних i фарма-колопчних пiдходiв з урахуванням потреб пащента та фактс^в ризику [17]. На сьогодш калька мiжнародних професiйних товариств опублшували рекомендаци та керiвнi принципи щодо менеджменту ОА, натомiсть вщсутнш консенсус мiж цими рекомендацiями, що не-рiдко суперечать одна однш, особливо у питаннях ви-користання симптом-модиф^ючих препаратiв спо-втьнено! дц (SYSADOA). Гармонiзацiя й узгодження останнiх рекомендацiй EULAR, OARSI, ACR, ESCEO
Рисунок 1. Фенотипи остеоартриту. Адаптовано нами за А. МоЬавЬег! з! сп!вавт. (2017) [44]
та створення единого покрокового алгоритму дозволить полшшити наслщки та ефектившсть лiкування ОА i стане ключем до полiпшення управлiння цим за-хворюванням.
У табл. 1 подано заплутану iсторiю рiзних реко-мендацiй щодо використання глюкозамшу сульфату i хондро!тину сульфату при лшуванш ОА. EULAR [29] рекомендуе як глюкозамiну сульфат, так i хондро!тину сульфат, для симптоматичного лшування ОА на шд-ставi !х високого рiвня доказовостi (1А). До 2010 року рiзнi верси рекомендацш OARSI також пропонують глюкозамiну сульфат i хондро!тину сульфат не тльки для змiни симптомiв, але й як препарати з визнаним структурно-модиф^ючим ефектом при довгостроко-вому лшуванш ОА [60, 61]. Рекомендаци ACR (2012) [26] не рекомендують глюкозамшу сульфат i хондро-!тину сульфат для лшування ОА колiнних суглобiв. В останнiх керiвних принципах OARSI [62] несподiвано колишнi рекомендаци змшеш з «рекомендуеться» на «невизначено» для контролю болю i «не тдходить» для модифшац!! хвороби, незважаючи на те, що експертна група погодилася з хорошим профтем безпеки лшу-вання цими SYSADOAs. ОбГрунтування несприятли-вих рекомендацiй ACR i змши в нових рекомендацiях OARSI базуються, по-перше, на вiдсутностi доступ-ност оригiнальних препаратiв глюкозамiну сульфат та хондро!тину сульфат, що вiдпускаються за рецептом у США; по-друге, очевидна вщсутшсть значного впливу на бть у дослщженнях високо! якостi [56]; по-трете, наявнють велико'! неоднорiдностi у метааналiзi, особливо для глюкозамшу сульфату; по-четверте, вщсут-нiсть ефекту щодо болю в мережевому метааналiзi [58]. Надалi вiдiграли певну роль негативш результати до-слiдження ефективност американських харчових добавок (дослщження GAIT) [14] та змiшанi результати для глюкозамшу i хондро!тину щодо структурно-мо-
дифшуючого ефекту [27]. При складанш рекоменда-цiй враховувалися лише рандомiзованi клiнiчнi досль дження, проведенi у США/Канадi, i не враховувалися европейсьы рекомендаци (лiтературний пошук не по-ширювався на лшарсьы засоби, що не е комерцшно доступними в США i Канад^.
Трактування наукових праць, що привело до ви-щезгаданих рекомендацiй, проте, обумовлено рiзними факторами та, на думку деяких дослiдникiв, е упере-дженим [17]. По-перше, не було виявлено жодних вщ-мiнностей мiж рецептурними препаратами i ОТС8/ харчовими добавками, що використовувалися в даних кшшчних дослiдженнях. По-друге, коли розглядали-ся ттьки високоякiснi дослiдження з використанням глюкозамiну сульфату, клiнiчний вплив як на бть, так i на функщю був дiйсно статистично значущим у Кокра-нiвському оглядi [56] i клiнiчно значущим, коли сила впливу/ефекту (ES) була належним чином розрахована [3] (вщповщно 0,27 i 0,33 у довгострокових дослтжен-нях, тобто схожi на ES пероральних нестеро'тних про-тизапальних препаратiв (НПЗП) у короткострокових
випробуваннях [8]). По-трете, два з трьох високоятс-них дослтжень i3 використанням хондроГтину сульфату проводилися з метою ощнки його структурно-моди-ф1куючого ефекту впродовж 24 мюящв, тому не можна оц1нювати вплив на симптоми ОА за результатами цих дослтжень, осктьки в них були зовс1м шш1 завдання й к1нцев1 точки [30, 43]. Однак ощнка впливу на бть через 6 та 9 мюящв у цих дослтженнях продемонструвала позитивш результати. Кр1м того, в ушх досл1дженнях 1з використанням рецептурного хондроГ'тину сульфату вплив на бть (ES) коливаеться в д1апазош в1д 0,50 до 1,01 1з середн1м значенням 0,75; висока гетерогеннють може бути пояснена р1зними дизайнами дослтжень i тривал1стю. По-четверте, втомий мережевий мета-анал1з S. Wandel та ствавт. (2010) [58] 1з негативними висновками щодо застосування глюкозамшу сульфату i хондроГтину сульфату з1 симптом- i структурно-мо-диф1куючою метою при ОА був тдданий р1зкш кри-тиц1 науковою сп1льнотою за серйозш методолог1чн1 недол1ки [36]. По-п'яте, у дослтженш GAIT [14] був використаний препарат глюкозам1ну г1дрохлорид по
Таблиця 1. Рекомендаци щодо застосування симптом-модиф1куючих препаратв сповшьнено! дИ (SYSADOAs) у л1куванн! остеоартриту
ОргашзацГГ вУвДйОДз PiBeHb доказовост Остаточш рекомендаци Посилання
EULAR (2003) Хондро'тину сульфат i глюкозамшу сульфат Найвищий piBeHb доказо-BOCTi (1А), найвища сила рекомендацш (А) Рекомендовано для симптоматичного ефекту та можливого структурного ефекту [29]
OARSI (2007, 2008,2010) Хондро'тину сульфат Глюкозамшу сульфат Глюкозамшу гщрохлорид ES бiль = 0,75 (0,5-1,01) ES бть = 0,58 (0,3-0,87) ES бть = -0,02 (-0,15-0,11) Рекомендовано для симптоматичного ефекту при ОА Рекомендовано для симптоматичного ефекту при ОА Не рекомендовано [60, 61, 62]
ACR (2012) Хондро'тину сульфат i глюкозамш Умовно рекомендовано не використову-вати [26]
OARSI (2014) Хондро'тину сульфат Глюкозамш ES бть = 0,13 (0,00-0,27) до 0,75 (0,50-0,99) ES mJSW = 0,26 (0,14-0,38) до 0,30 (0,00-0,59) ES бть = -0,17 (0,05-0,28) до 0,47 (0,23-0,72) ES mJSW = 1 piK: 0,08 (-0,12-0,27); 3 роки: 0,43 (0,24-0,63) Рекомендаци щодо симптом-модифкаци: не визначен Рекомендаци щодо хворобомодифкаци: не пщходить Рекомендаци щодо симптом-модифи кацп: не визначен Рекомендаци щодо хворобомодифкаци: не пщходить [42]
ESCEO (2014, 2016) Глюкозамшу сульфат Хондро'тину сульфат ES бть = 0,27; ES функщя = 0,32 ES бть — вщ слабкого до середнього Рекомендуеться як базове лкування при старт фармаколопч-ного менеджменту (на етап «Крок 1») [10, 11]
Прим!тки: EULAR — European League Against Rheumatism; OARSI — Osteoarthritis Research Society International; ACR — American College Rheumatology; ESCEO — European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases; ES — effect size — сила ефекту; mJSW — м!н!мальна радюлопчна ширина суглобовоi щлини.
500 мг Tpmi на день, фармакокшетичний профiль яко-го суттево вiдрiзняeться вiд рецептурного глюкозамшу сульфату 1500 мг 1 раз на день, що використовуеться у бврош [3]. Тому переносити клшчш ефекти однie'i солi глюкозамшу на шшу сiль неприпустимо. Нарешта, у метааналiзi Y.H. Lee i ствавт. (2010) [36] при ощнщ структурно-модифiкуючого впливу глюкозамiну сульфат не продемонстрував значного ефекту порiвняно з контролем на мiнiмальне звуження суглобово! щiлини (JSN) упродовж першого року лiкування, натомiсть пiсля трьох роив лiкування (довгостроковий ефект) оч^ваний вплив на JSN (вiд невеликого до помiр-ного) був виявлений, що подтвердило структурно-мо-дифiкуючий ефект даного агента. Подiбнi позитивнi результати були отримаш i для хондроггину сульфату з контролем болю в межах вщ невеликого до помiрного та структурним ефектом при довготривалих дослтжен-нях [25].
Тому в нещодавно опублiкованому [10] та оновлено-му в 2016 роцi [11] алгорим ESCEO з лiкування ОА колшних суглобiв викладена узгоджена думка експер-тiв, що використання SYSADOAs слiд вважати безпеч-нiшим i комплексним пiдходом до лiкування ОА, шж безперервний прийом парацетамолу як перший крок менеджменту ОА колiнного суглоба.
Як уже зазначалося, iснуючi на фармацевтичному ринку препарати глюкозамшу сульфат i хондроггину сульфат (оригшальш препарати/генерики/OTCs/хар-човi добавки) iстотно вiдрiзняються мiж собою з точки зору хiмiчноl будови, якостi виробництва, фармакоы-нетичних показниыв, схеми i доз застосування. Щодо рецептурних препаратiв глюкозамiну сульфат i хондроггину сульфат, то !х ефекти на бiль i функцш е клiнiчно вагомими та подiбними до ефектiв НПЗП, особливо при тривалому лiкуваннi [17].
Майже аналопчна ситуацiя склалася щодо пре-паратiв гiалуроновоl кислоти. Гiалуронова кислота е природною бюлопчною речовиною, що являе собою високомолекулярш глiкозамiноглiкани та е основним компонентом синовiальноl ртини, суглобового хряща, сухожилково-зв'язкових структур. Осктьки при ОА вiдбуваeться деполiмеризацiя гiалуроновоl кислоти, то ii внутрiшньосуглобове введення забезпечуе
вiскосуплементацiю — збiльшуe мастило i вiдновлюe захисш й амортизуючi функци палуроново1 кислоти. Саме короткотермiновi ефекти палуроново1 кислоти пов'язаш з ефектом вiскосуплементацií. Довгостроко-вi ефекти iн'eкцiй палуроново1 кислоти асоцшються з iндукцieю та втновленням фiзiологiчного синтезу палуроново1 кислоти, що продовжуеться пiсля И вну-тршньосуглобового введення — ефект вiскоiндукцií [12]. Доктшчш та клiнiчнi данi тдтверджують гiпотезу про те, що цей спошб лiкування може бути корисним. I справд^ внутрiшньосуглобовi iн'eкцií палуроново! кислоти здатнi зменшити бiль i полiпшити функцiю суглобiв [12, 32, 47]. У табл. 2 шдсумоваш даш реко-мендацiй щодо застосування палуроново! кислоти в лiкування ОА. ЕИЬАЯ пiдтримуe ефективнiсть вну-тршньосуглобових iн'eкцiй гiалуроновоí' кислоти на рiвнi 1В як для зменшення болю, так i функцюнально-го полшшення [29], до появи високояк1сних метаана-лiзiв. У рекомендацiях EULAR також було втзначено, що полегшення болю може тривати й декiлька мюящв, що було пов'язано з бтьш повiльним початком ди та необхтшстю проведення повторних 3—5-тижневих уведень. Саме з повторними ш^кадями були пов'язаш також лопстичш та вартiснi питання. ММмальш до-кази структурно-модифiкуючого ефекту в одному з дослтжень також бути прийнят до уваги в рекоменда-цiях EULAR. Незважаючи на досить значну доказову базу i рекомендуючи введення палуроново1 кислоти у попередшх редакцiях рекомендацiй, у 2014 рош в директивах OARSI дивно з'являeться «невизначена» рекомендацiя щодо застосування внутршньосугло-бових уведень палуроново1 кислоти при ОА колшних суглобiв [42]. Необидно зазначити, що в рекоменда-Шях ACR [26] i у бтьш шзньому терапевтичному ал-горштш ESCEO [11] лiкування палуроново1 кислотою пропонуeться тiльки у разi збереження симптомiв пiсля попереднього лiкування пероральними НПЗП. Ця рекомендацiя заснована на двох проведених мета-аналiзах [4, 50]. Вказуeться також на бтьш тривалий контроль болю порiвняно з внутршньосуглобовим застосуванням глюкокортикощв [5] та, можливо, вщ-строчення необхiдностi проведення тотального ен-допротезування суглобiв [57]. Жодних ютотних вщ-
Таблиця 2. Рекомендацп щодо внутршньосуглобового застосування палуроново! кислоти
при остеоартрит кол!нного суглоба
Оргашзацм РекомендацГГ Посилання
EULAR Докази пiдтверджують ефективнють. Обмеження: логiстика та питання, що стосуються витрат [29]
ACR Немае рекомендацiй при початковому управлшнк Умовно рекомендуеться, у разi незадовiльноí вiдповiдi на попередне лкування [26]
OARSI Невизначений, але можливо ттьки при ОА колiнного суглоба. Не пщходить для генералiзованого ОА [42]
ESCEO Рекомендуеться для фармаколопчного управлiння (на етап «Крок 2») у пацiентiв 3Í збереженням симптомiв, якщо симптоми не коригуються при-значенням довгих ци^в пероральних НПЗП [10, 11]
мшностей щодо ефективност не було зареестровано для перорального застосування НПЗП i внутршньо-суглобового введення препаратiв палуроново!' кисло-ти [6]. Припускаеться, що палуронова кислота може бути хорошою альтернативою тривалому застосування пероральних НПЗП, особливо у коморбщних пащен-тiв похилого вшу, зважаючи на високий ризик розви-тку НПЗП-обумовлених побiчних реакцiй. У клшчшй практицi також iснуе клшчна установка на поеднане застосування глюкокортикощв та палуроново!' кис-лоти, заснована на рiзних механiзмах ди та траектори спiльного ефекту: швидкий протизапальний ефект глюкокортикощв i довгострокова дiя палуроново!' кислоти. Натомiсть жодних клшчних дослiджень, якi б пiдтримували даний шдхщ, немае. Останнi до-слщження та мета-аналiзи вказують на високу ефек-тивнiсть внутрiшньосуглобових уведень палуроново! кислоти при неоперабельних стадiях ОА колшних су-глобiв, утримання ефекпв впродовж 26 тижнiв, добрий профть безпеки та рекомендацiю використання у па-цiентiв iз раннiм ОА колшних суглобiв [12]. Водночас внутрiшньосуглобовi iн'енкцií палуроново!' кислоти не генерують додатково!' вартостi лiкування, що важливо для нацiонального медичного страхування, навпаки, дозволяють зменшити потребу в НПЗП та пдвищити коефiцiент «користь/ризик» [53].
Отже, сучасш принципи лiкування ОА полягають у поступовому (покроковому) застосуванш нефармако-логiчних методiв (поведiнкових втручань), SYSADOAs, простих анальгетиков (таких як парацетамол), НПЗП (локальних i пероральних форм), внутршньосуглобо-вому введеннi палуроново!' кислота i глюкокортикощв i, нарешта, ортопедичному лiкування — тотальному ен-допротезуваннi. Протибольовi засоби включають використання слабких ошощв i препаратав центрально!' дй' (дулоксетин), що мають побiчнi ефекти. Оскiльки у наш час юнуе велика незадоволена медична потреба в дiевому лiкуваннi ОА, виникае нагальне питання про створення й упровадження складних методiв лшування ОА, здатних довести свою ефективнють у клiнiчних ви-пробуваннях [23, 40].
Незважаючи на визначну роль прозапальних ци-токшв, таких як штерлейкш-1 (1Л-1), у патогенезi ОА, що встановлено в численних експерименталь-них роботах, блокування якого було досить усшш-ним у доклШчних дослiдженнях на моделях тварин, у клШчних випробуваннях не виявилися достатньо ефективними [13, 20]. Доклшчш дослщження вказують на те, що матриксш металопроте'нази (ММП-13) е критичною мшенню для блокування ерозií хряща при ОА [59] i що низка шших молекулярних мiшеней може бути придатною для терапевтичного впливу. Проте методи лшування, що безпосередньо шпбують катаболiчнi ферменти або сигнальнi шляхи, мають недостатню ефектившсть або неприйнятш побiчнi ефекти в клМчних спостереженнях, навiть за умов високо!' специфiчностi. Отже, численнi клШч-ш випробування таргетних препаратiв при ОА були припинеш через вiдсутнiсть дiевостi чи неприйнятнi
no6i4Hi ефекти. Водночас це сприяло спрямуванню зусиль для пошуку новггшх стратегiй [23].
I^iâimopu ММП. Вщкриття участ ММП у деградаций суглобового хряща, посилення експреси' певних ММП, у тому чист i ММП-13, вже давно сформува-ло сподiвання, що модифшащя перебiгу ОА може бути досягнута шляхом ïx селективного блокування. В одшй i3 робiт повiдомили про однорiчне дослiдження (доза/ реакцiя) ефективносп та безпеки перорального пан-специфiчного iнгiбiтора ММП PG-116800 при ОА колшних суглобiв легкого та помiрного ступеня. Однак випробування найвищо! дози були припиненi через виражеш побiчнi реакци', водночас жодних змш бо-льового синдрому (за шдексом WOMAC) i мшмально! JSW не було зафшсовано [37]. Iншi дослщження селек-тивних iнгiбiторiв ММП-13 (BAY129566, CP-544439, AZD-8955, WAY-170523) також не були устшними. На сьогоднi вивчаеться можливiсть внутршньосу-глобового введення iнгiбiторiв ММП, i цей напрямок видаеться перспективним. Насамперед це пов'язано з мiнiмiзацiею системних побiчниx ефектiв у разi використання iнгiбiторiв ММП.
Б^фосфонати. Бюфосфонати е потужними анти-резорбтивними препаратами i можуть бути потенцш-но корисними у певно! субпопуляци' пацiентiв з ОА, де рушшною силою прогресування захворювання е ураження ыстки (так званi ыстка-опосередковаш фе-нотипи ОА) (рис. 1) [31]. Ефекти бюфосфонапв були ретельно протестовав в доклiнiчниx моделях ОА, продемонстроваш !'х можливостi щодо сповтьнення структурно!' прогреси' захворювання [52]. Так, пер-оральний бiсфосфонат ризендронат виявив позитив-ний ефект у II фаз^ але не в III фазi випробувань. Галь-мування резорбци' кiстки i деградаци' хряща можливо оцiнити за бiоxiмiчними маркерами, хоча ризендрона-ту не вдалося продемонструвати перевагу в ослаблен-нi зниження ширини суглобово! щiлини (JSN). При ощнщ перехресно-зв'язаного С-телопептиду колагену II типу (CTX II) встановлено його найвищi рiвнi при високiй деградаци' хряща, тобто CTX II може вказува-ти на високий ризик прогресування ОА. Ризендронат здшснюе вплив на цей маркер, вщтак його можна роз-глядати як потенцшний бiомаркер для ОА [41]. У наш час залишаеться нез'ясованим, чи здатш бiсфосфонати уповiльнювати прогресiю ОА, особливо у пащентав iз ыстка-опосередкованим фенотипом, i чи можуть вони бути найкращим терапевтичним вибором у ще! когор-ти пацiентiв.
Стронцю ранелат. Препарат схвалений для ль кування тяжкого остеопорозу у жшок постменопау-зального вiку з високим ризиком переломiв. Суба-налiз даних пащентав з остеопорозом встановив, що шд впливом стронцiю ранелату вщбуваеться зниження маркерiв ремоделювання хряща — перехресно-зв'язаного С-телопептиду колагену II типу (CTX II) у пащентав з ОА та без нього [2]. Результати велико-масштабного рандомiзованого клМчного дослщжен-ня пацiентiв iз ОА колшних суглобiв з якiсним рент-генологiчним контролем показали сприятливий вплив
стронцш ранелату на рентгенолопчне прогресування захворювання за основi оцiнки JSN пiсля 3 роыв без-перервного лiкування порiвняно з плацебо [49]. Вплив на бть оцшювали за допомогою iндексу WOMAC, вщ-так статистично значущi результати були досягнути лише при дозi 2 г/добу. Щ данi дозволили говорити про стронцш ранелат як про препарат iз хворобомоди-фкуючим потенцiалом. Серйознi побiчнi реакци, на-самперед з боку серцево-судинно! системи, обмежили широке використання та подальшi дослiдження цього препарату. Проте отримаш результати e цiкавими з по-зицiй можливого ефективного застосування у пацieн-тiв iз високим ыстковим оборотом, ураженням субхон-дрально! ыстки та провiдним истковим механiзмом прогресування ОА.
Iнгiбiтори тдукованог iзоформи синтази оксиду азоту $N08). Серед численних ефекпв N0 описано збтьшення активносп ММП, пригшчення синтезу матриксу, шдукщя апоптозу суглобових хондроцитiв. Нещодавно шпбггор шдуцибельно! N0-синтетази — циндунiстат пдрохлориду малеат (C20H39ClN608S2) був випробуваний у дворiчному багатонацюнальному подвiйному слiпому плацебо-контрольованому досль дженнi у пацieнтiв iз симптоматичним ОА колiнного суглоба [24]. Однак з^днання не впливало на бть у суглобах, функцюнальну активнють i не полшшувало показник JSN. Тому подальшi спроби розробки даного клану препарапв були припиненi. Залишаeться тiльки дискутувати, чи могли б шпбггори iN0S бути корисни-ми при запальному фенотип ОА.
Доксициклт. Доксициклш e вiдомим антибюти-ком широкого спектра ди тетрациклшово! групи, що використовуeться в лiкуваннi низки шфекцшних за-хворювань. Водночас вш e неспецифiчним iнгiбiтором ММП. Доклшчш випробування продемонстрували позитивний вплив на суглобову структуру в експери-ментальних моделях ОА [48]. Кшшчне дослiдження доксициклiну у жшок з ожирiнням та ОА повщомило про вiрогiдне сповiльнення зниження JSN на 33 % тс-ля 30 мiсяцiв лiкування [9]. Вщсутшсть впливу на JSN у контралатеральному колiнi засвiдчила, що патогене-тичнi механiзми в цьому суглобi вiдрiзняються вiд таких у щльовому суглобi. Калька обмежень, зокрема вщнос-но невеликий розмiр вибiрки i недосконалий вiдбiр па-цieнтiв, зробили малоймовiрним той факт, що доксициклш вщповщатиме вимогам FDA для затвердження його як хондропротекторного препарату. Останшм часом автори Кокранiвського систематичного огляду щодо доксициклшу висновували, що симптоматична перевага доксициклшу коливаeться вщ мшмально! до неюнуючо'!, в той час як незначш вигоди з точки зору впливу на JSN мають сумнiвну клiнiчну значущiсть iз переважанням проблем безпеки [18].
Iнгiбiтори агреканази (ЛЗЛМТБ-4, ЛЗЛМТБ-5 ш-гiбimори). Спроби загальмувати активнють агреканаз в ураженш хрящовiй тканинi беруть сво! витоки з моменту вщкриття ADAMTS наприкiнцi 90-х роив [55]. З того часу шпбування агреканаз розглядаeться як дieвий терапевтичний пщхщ. Були синтезованi й апробованi
при ОА pÍ3HÍ малi молекули. Одна молекула, AGG-523, була випробувана в I фазi дослщження (clinicaltrials.gov NCT00454298). yTiM жодного результату не було повь домлено та жодна мала молекула ÍHri6rropÍB агреканаз не отримала подальшого впровадження в лiкування ОА. Останшм часом антитта проти ADAMTS-5 були oтриманi й успiшнo апробоваш в фармакoлoгiчних моделях [34] та вперше дoслiдженi (CRB0017) у пащентав з ОА кoлiннoгo суглоба з використанням внутрш-ньосуглобових уведень (http://www.rottapharmbiotech. com/crb0017/). На сьoгoднi AD AMTS та ix iнгiбiтoри дуже активно вивчаються як бioмаркери раннього руй-нування хряща й активнoстi ОА, а також як потенцшно ефективний зашб лiкування.
KicmKoei морфогенетичт быки (BMPs). Першi дoклiнiчнi дoслiдження вказали на пoтенцiйнi тера-певтичнi переваги групи кюткових морфогенетичних бiлкiв при ОА, а саме BMP-2 i ВМР-7 [21]. Обидва щ фактори розглядаються як пoтенцiйнi терапевтичнi за-соби на oснoвi аналiзу переб^у ОА та подальших до-слщжень на моделях in vitro та in vivo. Однак BMP-2 жодного разу не використовувався в рандoмiзoваниx клшчних випробуваннях при ОА, улм вiн схвалений для використання щодо покращення кiсткoвoi репа-рацй' [38]. Щодо BMP-7, то подаш результати I фази дослщжень засвiдчили модулюючий вплив на симпто-матичну i структурну прoгресiю при ОА [28]. Пoдальшi дoслiдження II фази були проведеш (clinicaltrials.gov NCT01111045), але результати не опублшоваш.
Сприфермт (rhFGF18). Сприфермш являе шова-цiйний xoндрoцит-oрiентoваний внутршньосуглобо-вий пiдxiд до лiкування ОА. Це рекомбшантний i ушче-ний варiант людського фактора росту фiбрoбластiв-18 (FGF-18), що iндукуе прoлiферацiю хондроципв i збiльшуе вироблення хрящового матриксу. FGF-18, як повщомляеться, мае потужний терапевтичний потен-цiал у рiзниx тваринних моделях ОА i при пошкоджен-нi хряща [45]. Результати Ib фази дослщження вну-тршньосуглобового введення сприфермiну у пацiентiв iз симптоматичним ОА кoлiннoгo суглоба не виявили статистично значущoi рiзницi в досягненш первиннoi кiнцевoi точки: змши товщини хряща в центральнiй частиш медiальнoгo фемoрoтибiальнoгo вiддiлу через 6 i 12 мюящв з використанням ктькюно'г' магнггно-резонансно'г' терапи (МРТ, qMRI) пoрiвнянo з плацебо. Натомють виявлено значнi ефекти в досягненш вторинних кшцевих точок, наприклад встановлено статистично значущу залежнiсть дози сприфермшу та зменшення втрати загально'г' товщини фемороти-бiальнoгo хряща [39]. У наш час ефективнють сприфермшу вивчаеться в клшчному дослщженш II фази (clinicaltrials.gov NCT01919164).
Паратиреогдний гормон (ПТТ) та його аналоги. ПТГ, що у сво'гй рекомбшантнш фoрмi бiльш вiдoмий як терипаратид 1-34, схвалений до застосування FDA в США та ЕМА в бврош ттьки як препарат кютково'г' анабoлiчнoi дц. ПТГ мае стимулюючий вплив на ос-теобласти щодо ix бioсинтетичнoi активнoстi. Цiкавo, що остеобласти та хондроцити походять з одше'г' лiнii
мезенхiмальних кпiтин, а це передбачае, що ПТГ може мати анаболiчний вплив i на хондроцити. Найбтьш переконливi докази потенцшного анаболiчного ефек-ту ПТГ i його аналога — ПТГ-спор1дненого пептиду (PTHrP) — продемонстрованi ще в 1996 рощ: PTHrP блокуе утворення гшертрофованих хондроцитiв, що е важливим для нормального стану суглобового хряща [35]. Численш дослiдження in vitro та in vivo засвщчили вплив ПТГ на хрящовий гомеостаз. Так, E.R. Sampson i3 спiвавт. (2011) [51] показали, що ПТГ1-34 захищае хрящ в1д деградаци в експериментальних моделях на мишах. Водночас продемонстровано, що ПТГ1-34 пригнiчуе кiнцеве диференщювання хондроцитiв лю-дини и прогресування ОА у щурiв. Клiнiчна ощнка по-тенцiйних вигод застосування ПТГ у лшуванш ОА до цього часу не проводилася, утiм таю дослщження мо-жуть бути щкавими у пацiентiв iз хрящ- та юстка-опо-середкованими фенотипами ОА.
Протизапальт агенти (штерлейкт-1, -6 (1Л-1, -6), фактор некрозу пухлини а (ФНП-а)). Запалення може спостериатися на макроскотчному рiвнi у ви-глядi синовiту та синовiального випоту, а також вiзу-алiзуватися за допомогою МРТ або пiд час оператив-них процедур, таких як артроскотя, й асоцiюватися з бтьш швидким прогресуванням ОА [19]. Недавш дослiдження пiдкреслили роль хронiчного «низько-рiвневого» запалення, названого microinflammation («мкрозапалення»), що часто асоцiюеться зi старш-ням, метаболiчним синдромом, ендокринними роз-ладами та може порушувати гомеостаз у суглобових
тканинах. Вважаеться, що прозапальним цитокшам, таким як iнтерлейкiн-1a i -Р (1Ь-1а та 1Л-1Р), 1Л-6 i ФНП-а належить провiдна роль у розвитку симптомiв запалення, а також у руйнуванш суглобового хряща при ОА. Це положення автоматично надтяе лшарсьы препарати, що блокують щ цитокiни, хворобомоди-фiкуючим ефектом (DMOAD). AMG-108 (антитiла до IL-1R1) зумовлюе зниження рiвня С-реактивного бт-ка у 12-тижневому дослiдженнi. При застосуванш шп-бiтора ФНП-а aдaлiмумaбу у пащенпв iз ОА суглобiв кистей не було виявлено будь-яких статистичних в1д-мiнностей порiвняно з плацебо при ощнщ болю, прогресування, ерозивного процесу, числа болючих i при-пухлих суглобiв [15]. Упм, незважаючи на неоднорiднi результати, багато терапевтичних агентав з цiеí' групи знаходяться на стади розробки. Саме ця група препа-рaтiв могла би бути корисною у пащентав iз запальним фенотипом ОА.
Загалом новiтнi дослщження та розробка нових ль карських препaрaтiв iз хворобомодифiкуючим ефектом для нехiрургiчного лiкувaння ОА узaгaльненi на рис. 2.
Незважаючи на вщновлення штересу до пошуку нових сполук для л^вання ОА, результати на сьогодш е обмеженими. Список невдач, уроки минулих досль джень, обмежений устх клiнiчного розвитку нових агенпв для дiевого лiкувaння ОА може бути частково згладжений оптимютичними дослщними гiпотезaми, що активно розвиваються, однак результат !'х застосування залежатиме вiд правильного вiдбору пащентав для випробувань та цiлеспрямовaного використання у
DMOADs цшь — хрящ
DMOADs цшь — метка
DMOADs
ЦШЬ — CMHOBÍT
у-
Внутршньосуглобове введения рекомбшантного фактора росту ф1бробласт1в (сприфермш), мезенх1мальних стовбурових кттин ЗУБАООАз (глюкозамшу сульфат,
хондроУтину сульфат, неомильш сполуки авокадо та соУ, палуронова кислота)
Перорально: бюфосфонати, стронщю ранелат, у подапьшому — терипаратид
Перорально: пдроксихпорохш i аторвастатин, метотрексат; селективш ¡нпбп-ори ¡NOS, моноклональш антитша до 1Л-1
-Ч
Рисунок 2. Погенц1йн1 мшен та потенц1йн1 нов! BapiaHти нех'рурпчного л/кування ОА
вдповдно до фенотип/в переб/гу
пащентав i3 вщповщними фенотипами ОА. Нинi активно розвиваються HOBi системнi та BHyrpmHbocynno6oBi агенти. Уведення лiкарського засобу внутршньосугло-бово е особливо привабливим подходом, оскiльки може зменшити деяи серйозш побiчнi ефекти, пов'язанi з системним застосуванням. Дшсно, однiею з найбтьш перспективних галузей для фармакологiчного ново-введення при ОА е ш'екцшна терапiя з використан-ням rhFGF-18, мезенммальних стовбурових клiтин або TGF-ß1 трансдукованих алогенних хондроцитiв. Вважаеться, що саме цi засоби можуть пошсти мiсце хворобомодифiкyючих агентiв у лшуванш ОА. Змiни парадигми в лщуванш ОА полягають, насамперед, у визнанш ОА як складного гетерогенного захворюван-ня з декiлькома фенотипами, кожен з яких вимагати-ме рiзних пiдходiв до оптимiзацil лiкyвання [31]. Отже, зусилля з розробки нових лтв повиннi супроводжува-тися штересом до встановлення чiтко визначених фе-нотипiв, i тiльки пiсля цього слщ практикувати бiльш адаптовану тератю ОА.
Конфлiкт штереав. Автор заявляе про вщсутшсть конфлiктy iнтересiв при тдготовщ дано! статтi.
Список л1тератури
1. Головач И.Ю. Остеоартрит: современные фундаментальные и прикладные аспекты патогенеза заболевания. Боль. Суставы. Позвоночник. 2014; 3(15): 54-58.
2. Alexandersen P., Karsdal M.A., Qvist P., Reginster J.Y., Christiansen C. Strontium ranelate reduces the urinary level of cartilage degradation biomarker CTX-II in postmenopausal women. Bone, 2007; 40(1): 218-222. doi: 10.1016/j. bone.2006.07.028.
3. Altman R..D. Glucosamine therapy for knee osteoarthritis: pharmacokinetic considerations. Expert Rev. Clin. Pharmacol., 2009; 2: 359-371. doi: 10.1586/ecp.09.17.
4. Bannuru R.R., Natov N.S., Dasi U.R., Schmid C.H., McAlindon T.E. Therapeutic trajectory followingintra-articular hyaluronic acid injection in knee osteoarthritis — meta-analy-sis. Osteoarthritis Cartilage, 2011; 19: 611-619. doi: 10.1016/j. joca.2010.09.014.
5. Bannuru R.R., Natov N.S., Obadan I.E., Price L.L., Schmid C.H., McAlindon T.E. Therapeutic trajectory of hyaluronic acid versus corticosteroids in the treatment of knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheum., 2009; 61:1704-1711. doi: 10.1002/art.24925.
6. Bannuru R.R., Vaysbrot E.E., Sullivan M.C., McAlindon T.E. Relative efficacy of hyaluronic acid in comparison with NSAIDs for knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum., 2014; 43:593-599. doi: 10.1016/j.semarthrit.2013.10.002.
7. Bijlsma J.W., Berenbaum F., Lafeber F.P. Osteoarthritis: an update with relevance for clinical practice. Lancet, 2011; 377: 2115-2126. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60243-2.
8. Bjordal J.M., Klovning A, Ljunggren A.E., Slordal L. Short-term efficacy of pharmacotherapeutic interventions in os-teoarthritic knee pain: A metaanalysis of randomised placebo-controlled trials. Eur J Pain, 2007; 11:125-138. doi: 10.1016/j. ejpain.2006.02.013.
9. Brandt K.D., Mazzuca S.A., Katz B.P., et al. Effects of doxycycline on progression of osteoarthritis: results of a randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Arthritis Rheum 2005; 52(7): 2015-25. doi: 10.1002/art.21122.
10. Bruyere O., Cooper C., Pelletier J.P. et al. An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe and internationally: A report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Semin Arthritis Rheum. 2014; 44:253-263. doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.05.014.
11. Bruyere O., Cooper C., Pelletier J-P., et al. A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis — From evidence-based medicine to the real-life setting. Semin Arthritis Rheum., 2016; 45(4): S3-S11. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.11.010.
12. Cambell K.A., Erickson B.J., Saltzman B.M. et al. Is Local Viscosupplementation Injection Clinically Superior to Other Therapies in the Treatment of Osteoarthritis of the Knee: A Systematic Review of Overlapping Meta-analyses. Arthroscopy, 2015; 31(10): 2036-2045. doi: 10.1016/j.arthro.2015.03.030.
13. Chevalier X., Eymard F., Richette P. Biologic agents in osteoarthritis: hopes and disappointments. Nat Rev Rheumatol., 2013; 9:400-410. doi: 10.1038/nrrheum.2013.44.
14. Clegg D.O., Reda D.J., Harris C.L., et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N. Engl. J. Med., 2006; 354: 795-808. doi: 10.1056/NEJMoa052771.
15. Cohen S.B., Proudman S., Kivitz A.J., et al. A randomized, double-blind study of AMG 108 (a fully human monoclonal antibody to IL-1R1) in patients with osteoarthritis of the knee. Arthritis Res Ther, 2011; 3(4): R125. doi: 10.1186/ar3430.
16. Conaghan P.G. Osteoarthritis in 2012: parallel evolution of OAphenotypes and therapies. Nat Rev Rheumatol 2013; 9(2): 68-70. http://dx.doi.org/10.1038/nrrheum.2012.225.
17. Cutolo M., Berenbaum F., Hochberg M. et al. Commentary on recent therapeutic guidelines for osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum., 2015; 44(6): 611-617. doi: 10.1016/j.semar-thrit.2014.12.003.
18. da Costa B.R., Nuesch E., Reichenbach S., Juni P., Rutjes A.W. Doxycycline for osteoarthritis of the knee or hip. Cochrane Database Syst Rev., 2012; 11: CD007323. doi: 10.1002/14651858.CD007323.pub3.
19. de Lange-BrokaarB.J., Ioan-FacsinayA., van Osch G.J. et al. Synovial inflammation, immune cells and their cytokines in osteoarthritis: a review. Osteoarthritis Cartilage. 2012; 20:14841499. doi: 10.1016/j.joca.2012.08.027.
20. Dinarello C.A., Simon A., van der Meer J.W. Treating inflammation by blocking interleukin-1 in a broad spectrum of diseases. Nat. Rev. Drug Discov., 2012; 11: 633-652. doi: 10.1038/nrd3800.
21. Elder B.D., Athanasiou K.A. Systematic assessment of growth factor treatment on biochemical and biomechani-cal properties of engineered articular cartilage constructs. Osteoarthritis Cartilage, 2009; 17(1): 114-23. doi: 10.1016/j. joca.2008.05.006.
22. Felson D.T., Neogi T. Osteoarthritis: is it a disease of cartilage or of bone? Arthritis Rheum, 2004; 50(2): 341-344. doi: 10.1002/art.20051.
23. Goldring M.B., Berenbaum F. Emerging Targets in Osteoarthritis Therapy. Curr Opin Pharmacol. 2015; 22: 51-63. doi:10.1016/j.coph.2015.03.004.
24. Hellio le Graverand M.P., Clemmer R.S., Redifer P. et al. A 2-year randomised, doubleblind, placebo-controlled, multicentre study of oral selective iNOS inhibitor, cindunistat (SD-6010), in patients with symptomatic osteoarthritis of the knee. Ann Rheum Dis, 2013; 72(2): 187-95. doi: 10.1136/an-nrheumdis-2012-202239.
25. Henrotin Y., Marty M., Mobasheri A. What is the current status of chondroitin sulfate and glucosamine for the treatment of knee osteoarthritis?Maturitas, 2014; 78:184-187. doi: 10.1016/j.maturitas.2014.04.015.
26. Hochberg M.C., Altman R.D., April K.T. et al. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res. (Hoboken), 2012; 64: 465-474.
27. Hochberg M.C., Zhan M., Langenberg P. The rate of decline ofjoint space width in patients with osteoarthritis ofthe knee: a systematic review and metaanalysis of randomized placebo-controlled trials of chondroitin sulfate. Curr. Med. Res. Opin., 2008; 24: 3029-3035. doi: 10.1185/03007990802434932.
28. Hunter D.J., Pike M.C., Jonas B.L., Kissin E., Krop J., McAlindon T. Phase 1 safety and tolerability study of BMP-7in symptomatic knee osteoarthritis. BMC Musculoskelet Disord., 2010; 11:232-236. doi: 10.1186/1471-2474-11-232.
29. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M, et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force ofthe Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis, 2003; 62: 1145-1155.
30. Kahan A., Uebelhart D., De Vathaire F., Delmas P.D., Reginster J.Y. Long-term effects of chondroitins 4 and 6 sulfate on knee osteoarthritis: the study on osteoarthritis progression prevention, a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum., 2009; 60: 524-533. doi: 10.1002/art.24255.
31. Karsdal M.A., Michaelis M., Ladel C. et al. Disease-modifying treatments for osteoarthritis (DMOADs) of the knee and hip: lessons learned from failures and opportunities for the future. Osteoarthritis Cartilage, 2016; 24: 2013-2021. doi: 10.1016/j.joca.2016.07.017.
32. Kotevoglu N., Iyibozkurt P.C., Hiz O., Toktas H., Kuran B. A prospective randomised controlled clinical trial comparing the efficacy of different molecular weight hyaluro-nan solutions in the treatment of knee osteoarthritis. Rheumatol. Int., 2006; 26: 325-330. DOI: 10.1007/s00296-005-0611-0.
33. Kraus V. et al. Call for Standardized Definitions of Os-teoarthritis and Risk Stratification for Clinical Trials and Clinical Use. Osteoarthritis Cartilage. 2015; 23(8): 1238-1241. doi: 10.1016/j.joca.2015.03.036.
34. Larkin J., LohrT.A., Elefante L. et al. Translational development of an ADAMTS-5 antibody for osteoarthritis disease modification. Osteoarthritis Cartilage, 2015; 23(8): 1254-66. doi: 10.1016/j.joca.2015.02.778.
35. Lee K., Lanske B., Karaplis A.C. et al. Parathyroid hormone-related peptide delays terminal differentia-
tion of chondrocytes during endochondral bone development. Endocrinology 1996; 137(11): 5109-5118. doi: 10.1210/ endo.137.11.8895385.
36. Lee Y.H., Woo J.H., Choi S.J, Ji J.D, Song G.G. Effect of glucosamine or chondroitin sulfate on the osteoarthritis progression: a meta-analysis. Rheumatol. Int., 2010; 30: 357-363. doi: 10.1007/s00296-009-0969-5.
37. Leff R.L., Elias I., Ionescu M., Reiner A., Poole A.R. Molecular changes in human osteoarthritic cartilage after 3 weeks of oral administration of BAY 12-9566, a matrix metallo-proteinase inhibitor. J Rheumatol 2003; 30(3): 544-549. PMID: 12610815.
38. Lo K.W., Ulery B.D., Ashe K.M., Laurencin C.T. Studies of bone morphogenetic protein-based surgical repair. Adv Drug Deliv Rev., 2012; 64(12): 1277-91. doi: 10.1016/j. addr.2012.03.014.
39. Lohmander L.S., Hellot S, Dreher D. et al. Intraarticular sprifermin (recombinant human fibroblast growth factor 18) in knee osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheumatol, 2014; 66(7): 1820-31. doi: 10.1002/art.38614.
40. Matthews G.L., Hunter D.J. Emerging drugs for osteoarthritis. Expert Opin. Emerg. Drugs., 2011; 16: 479-491. doi: 10.1517/14728214.2011.576670.
41. Mazzuca S.A., Brandt K.D.,Eyre D.R. et al. Urinary levels of type II collagen C-telopeptide crosslink are unrelated to joint space narrowing in patients with knee osteoarthritis / An. Rheum Dis., 2006; 65(8): 1055-1059. doi: 10.1136/ ard.2005.041582.
42. McAlindon T.E., Bannuru R.R., Sullivan M.C. et al. OARSIguidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage, 2014; 22: 363-388. doi: 10.1016/j.joca.2014.01.003.
43. Michel B.A., Stucki G., Frey D. et al. Chondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum, 2005; 52: 779-786. doi: 10.1002/ art.20867.
44. Mobasheri A., Bay-Jensen A.-C., van Spil W.E., Larkin J., Levesque M.C. Osteoarthritis Year in Review 2016: bio-markers (biochemical markers). Osteoarthritis Cartilage, 2017; 25:199-208. doi: 10.1016/j.joca.2016.12.016.
45. Moore E.E., Bendele A.M., Thompson D.L. et al. Fibroblast growth factor-18 stimulates chondrogenesis and cartilage repair in a rat model of injuryinduced osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage, 2005; 13(7): 623-631. doi: 10.1016/j. joca.2005.03.003.
46. Nuesch E., Dieppe P., Reichenbach S. et al. All cause and disease specific mortality in patients with knee or hip os-teoarthritis: population based cohort study. BMJ, 2011; 342: d1165. doi: 10.1136/bmj.d1165.
47. Petrella R.J., DiSilvestro M.D., Hildebrand C. Effects of hyaluronate sodium on pain and physical functioning in osteoarthritis ofthe knee: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Arch. Intern. Med., 2002; 162: 292-298.
48. Pinney J.R., Taylor C., Doan R. et al. Imaging longitudinal changes in articular cartilage and bone following doxycy-cline treatment in a rabbit anterior cruciate ligament transection model of osteoarthritis. Magn. Reson. Imaging, 2012; 30(2): 271-82. doi: 10.1016/j.mri.2011.09.025.
j OrA9A / Review
49. Reginster J.Y., Badurski J., Bellamy N. et al. Efficacy and safety of strontium ranelate in the treatment of knee osteoarthritis: results of a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis, 2013; 72(2): 179-86. doi: 10.1136/an-nrheumdis-2012-202231.
50. Rutjes A.W., Juni P., da Costa B.R. et al. Viscosupple-mentation for osteoarthritis of the knee: a systematic review and metaanalysis. Ann Intern Med., 2012; 157: 180-191. doi: 10.7326/0003-4819-157-3-201208070-00473.
51. Sampson E.R., Hilton M.J., Tian Y. et al. Teriparatide as a chondroregenerative therapy for injury-induced osteoarthritis. Sci Transl Med 2011; 3(101): 101ra93. doi: 10.1126/scitrans-lmed.3002214.
52. Strassle B.W., Mark L, Leventhal L. et al. Inhibition of osteoclasts prevents cartilage loss and pain in a rat model of degenerative joint disease. Osteoarthritis Cartilage 2010; 18(10): 1319-1328. doi: 10.1016/j.joca.2010.06.007.
53. Thomas T., Amouroux F., Vincent P. Intra articular hyaluronic acid in the management of knee osteoarthritis: Pharmaco-economic study from the perspective of the national health insurance system. PLoS One, 2017; 12(3): e0173683. doi: 10.1371/journal.pone.0173683.
54. Tonge D.P., Pearson M.J., Jones S.W. The hallmarks of osteoarthritis and the potential to develop personalised dis-easemodifying pharmacological therapeutics. Osteoarthritis Cartilage, 2014; 22(5): 609-621. http://dx.doi.org/10.1016//. joca.2014.03.004.
55. Tortorella M.D., Burn T.C., Pratta M.A. et al. Purification and cloning of aggrecanase-1: a member of the ADAMTS family of proteins. Science, 1999; 284 (5420): 1664-1666.
56. Towheed T., Maxwell L., Anastassiades T., Shea B., Houpt J., Robinson V. Glucosamine therapy for treating osteo-
arthritis. Cochrane Database Syst Rev., 2009 (CD002646). doi: 10.1002/14651858.CD002946.pub2.
57. Waddell D.D., Bricker D.C. Total knee replacement delayed with Hylan G-F 20 use in patients with grade IV osteoarthritis. J Manag Care Pharm., 2007; 13: 113-121. doi: 10.18553/jmcp.2007.13.2.113.
58. Wandel S., Juni P., Tendal B. et al. Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis. Br Med J., 2010; 341: c4675.
59. Wang M., Sampson E.R., Jin H. et al. MMP13 is a critical target gene during the progression of osteoarthritis. Arthritis Res Ther. 2013; 15: R5. doi: 10.1186/ar4133.
60. Zhang W., Moskowitz R. W, Nuki G. et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, part I: critical appraisal of existing treatment guidelines and systematic review of current research evidence. Osteoarthritis Cartilage, 2007; 15: 981-1000. D0I:10.1016/j. joca.2007.06.014
61. Zhang W., Moskowitz R.W., Nuki G. et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage, 2008; 16: 137-162. doi: 10.1016/j. joca.2007.12.013.
62. Zhang W., Nuki G, Moskowitz R.W. et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: part III: Changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009. Osteoarthritis Cartilage, 2010; 18: 476-499. doi: 10.1016/j. joca.2010.01.013.
OmpuMaHO 27.04.2017 ■
Головач И.Ю.
Клиническая больница «Феофания» Государственного управления делами, г. Киев, Украина
Болезньмодифицирующая терапия остеоартрита в действующих рекомендациях: уроки прошлого и возможности для будущего
Резюме. В статье обозначены современные взгляды на лечение остеоартрита с позиций структурно-модифицирующей терапии. Представлены последние рекомендации по нехирургическому лечению остеоартрита, указано на их неоднородность и проанализированы причины противоречивой позиции, особенно в вопросах использования симптом-модифицирующих препаратов замедленного действия (глюкозамина сульфата, хондроитина сульфата и гиалуроновой кислоты). Гармонизация и согласования последних рекомендаций EULAR, 0ARSI, ACR, Е8СЕ0 и создание единого пошагового алгоритма позволят улучшить последствия и эффективность лечения остеоартрита, что станет ключом к улучшению управления этим заболеванием. В обновленном в 2016 году алгоритме ESCE0 по лечению остеоартрита коленных суставов изложено согласованное мнение экспертов, что использование симптом-модифицирующих препаратов замедленного действия (SYSAD0As) следует считать безопасным и более комплексным подходом к лечению остеоартрита, чем непрерывный прием парацетамола как первый шаг менеджмента остеоартрита коленного сустава. Современные изменения парадигмы в лечении остеоартрита заключаются прежде всего в признании остеоартрита как сложного гетерогенного заболевания с несколькими фенотипами, каждый из которых требует различ-
ных подходов к оптимизации лечения. Так, согласно последним исследованиям, выделяют воспалительный, травматический, кость-опосредованный и хрящ-опосредованный фенотипы остеоартрита. Главной целью попыток выделить фенотипиче-ские варианты течения заболевания является прежде всего индивидуализация лечения, поскольку патогенетически различные клинические фенотипы болезни требуют различных терапевтических стратегий. Потенциально каждый фенотип может лечиться средствами таргетного (целенаправленного) действия, что требует ранней стратификации пациентов с фенотипами и соответствующей стратификации лекарственных средств для лечения остеоартрита. Список неудач, уроки прошлых исследований, ограниченный успех клинического развития новых агентов для эффективного лечения остеоартрита может быть частично сглажен оптимистическими исследовательскими гипотезами, однако результат их применения будет зависеть от правильного отбора пациентов для испытаний и целенаправленного использования у больных с соответствующими фенотипами болезни. Ключевые слова: остеоартрит; лечение; болезнь-модифи-цирующая терапия; симптом-модифицирующие препараты замедленного действия; фенотип остеоартрита; глюкозамина сульфат; хондроитина сульфат; рекомендации
20
Травма, p-ISSN 1ó0B-170ó, e-ISSN 2307-1397
Том 1B, № 3, 2017
I.Yu. Golovach
Clinical hospital"Feofaniya" of Agency of State Affairs, Kyiv, Ukraine
Disease-modifying treatment of osteoarthritis in current recommendations: lessons of the past and opportunities for the future
Abstract. The modern views on the treatment of osteoarthritis from the perspective of structural-modifying therapy are defined in the article. The latest recommendations on the non-surgical treatment of osteoarthritis are presented; their heterogeneity is indicated, and the causes of the conflicting position, especially in the use of symptom-modifying slow-acting drugs (SYSADOAs) (glucosamine sulfate, chondroitin sulfate and hyaluronic acid), are analyzed. Harmonization and coordination of the latest EULAR, OARSI, ACR, ESCEO recommendations and creation of a single step-by-step algorithm will improve the effects and effectiveness of the osteoarthritis treatment and will be the key to the improvement of the disease management. The ESCEO algorithm for the treatment of osteoarthritis of the knee joints, updated in 2016, outlines the shared opinion of experts according to which the use of SYSADOAs should be considered a safer and more comprehensive approach to the treatment of osteoarthritis than the continuous use of paracetamol as the first step in the management of knee osteoarthritis. Modern paradigm changes in the treatment of osteoarthritis mostly involve the recognition of osteoarthritis as a complex heterogeneous disease with several
phenotypes, each of which requires different approaches to the optimization of treatment. So, according to the latest studies, the inflammatory, traumatic, bone-mediated and cartilage-mediated phenotypes of osteoarthritis are distinguished. The main goal of attempts to distinguish phenotypic variants of the course of the disease is, first of all, the individualization of treatment, because pathogenetically different clinical phenotypes of the disease require different therapeutic strategies. Potentially, each phenotype needs and can be treated with target (well-targeted) action, which requires early stratification of patients by phenotypes and appropriate stratification of drugs for osteoarthritis. The list of failures, the lessons of past researches, the limited success of the clinical development of new agents for the effective treatment of osteoarthritis can be partially mitigated by optimistic research hypotheses, but the result of their application will depend on the correct selection of patients for testing and well-targeted use in patients with the corresponding phenotypes of the disease. Keywords: osteoarthritis; treatment; disease-modifying therapy; symptom-modifying slow-acting drugs; phenotype of osteoarthritis; glucosamine sulfate; chondroitin sulfate; recommendations
