CC BY
18Комбинированная гипотензивная терапия. Новая тактика лечения старой болезни
С.А. Бойцов, Р.М. Линчак
Отсутствие эффективных гипотензивных препаратов вплоть до середины прошлого века обрекало практических врачей на роль наблюдателей практически естественного течения гипертонической болезни (ГБ) без реальных возможностей повлиять на судьбу больного. Однако уже в 1950-х годах активное развитие фармакологической промышленности способствовало появлению целого арсенала антигипертензивных средств, что в корне изменило эпидемиологическую ситуацию по артериальной гипертонии (АГ) в мире.
Принятие нейрогенной концепции этиопатогенеза ГБ в 1930-е годы предопределило внедрение в клинику препаратов, подавляющих активность нервной системы, но, как оказалось, не обладающих непосредственно гипотензивным эффектом. Пациентам с АГ активно стали назначаться препараты брома, барбитураты, витамины, длительные сеансы электросна.
С 1940-х годов появились папаверин, дибазол и сернокислая магнезия. По существующим классификациям все они входили в группу нейрот-ропных средств, а непосредственный механизм их влияния на снижение АД
Сергей Анатольевич Бойцов -
докт. мед. наук, профессор, директор Центрального клинико-диагностического комплекса ФГУ "Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова Росздрава", Москва.
Руслан Михайлович Линчак -
канд. мед. наук, заведующий кардиологическим отделением для больных с нарушением сердечного ритма.
связывался с угнетением активности прессорных вазомоторных центров. Чуть позже была открыта их способность расслаблять гладкую мускулатуру сосудов (что является причиной расширения последних и снижения АД). На рубеже 1940-1950-х годов была открыта новая группа препаратов центрального действия - алкалоиды индийского растения Rauwolfiae ser-pentinae. С этого времени алкалоиды раувольфии стали широко внедряться в клиническую практику и быстро завоевали место наиболее эффективных гипотензивных средств. В конце 1950-х годов появилась еще одна новая группа антигипертензивных средств - са-луретики, способные путем усиления диуреза снижать АД. В 1957 г. был синтезирован хлортиазид, а с 1960-х годов началось триумфальное шествие диуретиков, положившее начало эры "доказательной гипертензиологии".
Однако уже в 1960-е годы были предприняты первые попытки усилить гипотензивный эффект одного препарата с помощью присоединения второго. Резерпин всё чаще стали применять в виде фиксированных комбинаций с диуретиками и периферическими вазодилататорами. В нашей стране приоритет использования подобных сочетаний принадлежит А.Л. Мяснико-ву. Хорошо известные практикующим врачам такие препараты, как адель-фан, трирезид, синепрес и др., обладают доказанной высокой гипотензивной эффективностью, что наряду с низкой стоимостью обеспечило им высокую популярность вплоть до 90-х годов прошлого столетия.
Однако чем шире использовались алкалоиды раувольфии в терапии, тем
больше появлялось данных об их отрицательных влияниях на организм: ваготропность, явившаяся причиной выраженных брадикардий и нарушений атриовентрикулярной проводимости, обострений язвенной болезни и бронхообструктивных заболеваний, способность вызывать депрессию и нарушение половой функции. Наряду с этим появившиеся в 1980-1990-е годы новые классы гипотензивных средств, лишенные таких побочных действий, стали оттеснять резерпин и его производные на второстепенные позиции.
Синтезированные в начале 1960-х годов Р-адреноблокаторы изначально использовались для лечения стенокардии и аритмий, а их вхождение в группу антигипертензивных препаратов произошло только спустя 10-15 лет. С этого времени они стали использоваться как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами, но чаще всего - с диуретиками (наиболее распространенные комбинации - тенормин, теноре-тик, лопрессор).
Интерес к комбинированной гипотензивной терапии несколько снизился в 1980-е годы, когда появились новые классы антигипертензивных средств: ингибиторы АПФ и антагонисты кальция. Однако, как оказалось, монотерапия каким-либо препаратом в высоких и средних дозах не только не имеет преимуществ по сравнению с комбинированным лечением, но и сопровождается развитием целого ряда неблагоприятных эффектов. Так, длительная терапия диуретиками или Р-блокаторами приводит к нарушениям углеводного, липидного и пурино-
10 Агм > (ардиология
«млм.а^озрИеге- ph.ru
4*2005
Нежелательные явления антигипертензивных средств и способы их коррекции
Препарат
Дигидропиридиновый АК Тиазидный диуретик
ß-адреноблокатор
а-адреноблокатор
Ингибитор АПФ
Возможные неблагоприятные эффекты
Активация СНС Активация СНС и/или РАС Гипокалиемия
Нарушения липид-ного, углеводного и пуринового обменов
Задержка натрия и жидкости Периферический вазоспазм Вазодилатация, гипотония первой дозы, постуральная гипотония Вазодилатация, гипотония первой дозы, постуральная гипотония Активация альтернативных путей РАС
Способ коррекции (корригирующий препарат)
Подавление активности СНС (БАБ) Подавление активности СНС (БАБ) и/или РАС (ИАПФ, БАР) Задержка калия в организме (ИАПФ, калийсберегающий Д) Уменьшение дозы диуретика, присоединение "метаболически нейтрального" препарата (ИАПФ, БАР, АК, ААБ)
Усиление натрийуреза и диуреза(Д)
Расширение периферических артерий (АК, ААБ) Сужение периферических артерий (БАБ)
Сужение периферических артерий (БАБ)
Дополнительная блокада РАС (БАР)
Обозначения: АК - антагонист кальция, Д - диуретик, БАБ - р-адреноблокатор, ААБ - а-адреноблокатор, БАР - блокатор ангиотензиновых рецепторов, ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента.
вого обменов. Длительное использование мочегонных средств сопровождается компенсаторной активацией ренин-ангиотензиновой (РАС) и/или симпатической нервной (СНС) системы. Активность последней значительно повышается и при лечении АГ дигидропиридиновыми антагонистами кальция. При монотерапии р-бло-каторами развивается задержка натрия и воды.
Безусловно, эти факторы требуют поиска возможных путей их коррекции. И одним из них является присоединение второго препарата, обладающего способностью не только снижать уровень АД, но и компенсировать неблагоприятное влияние первого (таблица).
В середине 1990-х годов стартовало более 30 рандомизированных многоцентровых исследований по изучению краткосрочных (гипотензивная эффективность, переносимость) и долгосрочных (способность уменьшать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность) эффектов анти-гипертензивных средств. Их результаты свидетельствуют о том, что целевые уровни АД при лечении АГ 1-2 степени с помощью одного препарата удается достичь лишь у 30-60% пациентов. В случае более тяжелого течения АГ, особенно при наличии признаков поражения органов-мишеней, а также ассоциированных состояний, этот процент еще ниже. На рис. 1 показана частота использования комбинированной антигипертензивной терапии для достижения целевого АД в наиболее крупных завершившихся к настоящему времени исследованиях.
Результаты этих исследований нашли свое отражение в вышедших в 2003 г. международных документах по лечению АГ: VII докладе Объединенного национального комитета США по предупреждению, распознаванию, оценке и лечению АГ ^N0^11) и Руководстве по лечению АГ Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов (рис. 2).
Современная тактика начальной медикаментозной терапии предусматривает возможность выбора между монотерапией и комбинированной
двухкомпонентной терапией и определяется такими факторами, как уровень АД до лечения, наличие факторов риска и поражения органов-мишеней. Таким образом, комбинация антигипертензивных средств может быть назначена уже на первом этапе лечения АГ даже при наличии невысоких значений уровня АД. Она становится необходимой при наличии признаков поражения органов-ми-
шеней, сопутствующей сердечнососудистой патологии. Учитывая тот факт, что большинство пациентов с АГ, попадающих в поле зрения практического врача, как правило, уже имеют эти признаки, следует констатировать, что гипотензивная терапия в большинстве случаев должна осуществляться комбинацией антигипертензивных препаратов. Последний вариант лечения имеет целый ряд преимуществ перед
%
100 80 60 40 20 0
HOT SHEP ALLHAT LIFE STOP COOPE
Рис. 1. Частота использования комбинированной гипотензивной терапии для достижения целевых уровней АД в рандомизированных многоцентровых исследованиях.
Атм/сферА. Кардиология 4*2005 www.atmosphere-ph.ru
Учесть уровень АД до лечения, наличие или отсутствие поражения органов-мишеней и факторов риска
Выбрать между применением
-*- одного лекарства в низкой дозе - *- комбинации двух лекарств в низкой дозе
Если целевое АД не достигнуто
Применить предшествующее лекарство в полной дозе
Продолжить применение предшествующей комбинации и использовать полные дозы
Добавить третье лекарство в низкой дозе
Если целевое АД не достигнуто
Применить комбинацию из двух-трех лекарств
Осуществлять монотерапию, используя полную дозу
Применить комбинацию трех лекарств в эффективных дозах
Рис. 2. Тактика медикаментозного лечения больного с АГ (ЕОГ-ЕОК, 2003). Выбор между монотерапией и комбинированием антигипертензивных средств.
монотерапией АГ, среди которых необходимо выделить следующие:
• усиление (потенцирование) гипотензивной эффективности за счет воздействия на разные пути патогенеза АГ;
• усиление эффективности в отношении обратного ремоделирования сердечно-сосудистой системы, в частности гипертрофии миокарда и микроальбуминурии;
улучшение фармакокинетических свойств, способствующих возможности однократного приема комбинации препаратов, которые в изолированном виде следует принимать 2-3 раза в сутки;
уменьшение вероятности развития побочных эффектов за счет использования более низких дозировок препаратов при их комбинации, а также нивелирования активности
Диуретики
р-блокаторы
а-блокаторы
Блокаторы АТ1-рецеп-торов к ангиотензину
Антагонисты кальция
Ингибиторы АПФ
Рис. 3. Возможные комбинации различных классов антигипертензивных препаратов (ЕОГ-ЕОК, 2003). Наиболее рациональные комбинации показаны красными линиями. Цветными прямоугольниками выделены классы, эффективность которых доказана в контролируемых исследованиях.
контррегуляторных систем (см. таблицу).
Различные классы медикаментозных средств, используемых в настоящее время для терапии АГ, могут проявлять различную эффективность при их комбинировании между собой. На рис. 3 представлены возможные варианты взаимодействия основных групп гипотензивных препаратов, рекомендованных экспертами ЕОГ-ЕОК для лечения АГ (2003). Как показано на рисунке, диуретики могут эффективно сочетаться практически со всеми другими классами гипотензивных препаратов. Этому факту есть вполне оправданное патофизиологическое обоснование. Поскольку одним из важнейших механизмов повышения АД является увеличение объема циркулирующей плазмы, диуретики -единственный из рекомендуемых класс препаратов, воздействующих именно на этот процесс. Чуть меньше потенциал у антагонистов кальция и ингибиторов АПФ.
Рассмотрим наиболее рациональные комбинации гипотензивных средств, имеющих фиксированные формы препаратов.
12 Атм > (ардиология
«млм.а^озрИеге- ph.ru
4*2005
Диуретик (Д) плюс ингибитор АПФ (ИАПФ). Данная комбинация гипотензивных средств в настоящее время назначается наиболее часто. И этому существует вполне логичное объяснение. Во-первых, как диуретики, так и ингибиторы АПФ обладают наибольшей доказательной базой антигипер-тензивной эффективности, подтвержденной во всех международных рекомендациях по лечению АГ (ВОЗ-МОАГ, 1999; ДАГ-1, 2000; ^С-УИ, 2003; ЕОГ-ЕОК, 2003; ВНОК, 2004). Во-вторых, данная комбинация имеет чрезвычайно высокую универсальность, позволяющую ее назначить практически каждому больному АГ, поскольку Д и ИАПФ "перекрывают" наиболее важные универсальные пути патогенеза АГ. В-третьих, она вполне безопасна, так как при совместном применении происходит взаимное нивелирование побочных эффектов. И в-четвертых -терапия препаратами в рассматриваемой комбинации имеет невысокую стоимость, что особенно важно в нашей стране.
Сочетание Д и ИАПФ позволяет достичь целевого уровня АД в 75-85% случаев. Их высокая гипотензивная эффективность обусловлена не только влиянием на различные пути патогенеза АГ (повышенный объем циркулирующей плазмы и гиперактивность РАС), но и подавлением контррегуля-торных механизмов, неизбежно включающихся при применении одного из препаратов. Так, в процессе лечения диуретиками закономерно повышается активность СНС и РАС, чему препятствуют ИАПФ. В то же время диуретики предупреждают задержку натрия и жидкости, возникающую при использовании ИАПФ. Хорошо известно неблагоприятное влияние диуретиков на метаболический статус, в первую очередь, их способность повышать уровень глюкозы и мочевой кислоты в крови. Однако уже давно доказано, что такие эффекты развиваются при применении высоких доз препаратов, в частности для гидрохлортиазида -превышающих 50 мг в сутки. Такие дозы практически никогда не используются в клинической практике с целью
контроля АД, поскольку гипотензивная активность значительно меньших доз (25 и даже 12,5 мг) практически такая же, как 50 и 100 мг препарата. Более того, совместное применение ИАПФ позволяет полностью нивелировать неблагоприятные метаболические эффекты диуретиков. Еще одним важным положительным фактором совместного применения Д и АПФ следует признать коррекцию электролитного баланса, а именно способность ИАПФ предупреждать развитие гипокалиемии, развивающейся на фоне приема тиазидных Д. В настоящее время доказано выраженное ор-ганопротективное свойство данного сочетания, в частности в отношении обратного развития гипертрофии миокарда, течение нефропатии и нормализации эндотелиальной функции.
Наиболее показано совместное применение Д и АПФ при хронической сердечной недостаточности, наличии гипертрофии миокарда, нефропатии, в том числе диабетической, а также у лиц пожилого возраста, при изолированной систолической АГ, с целью первичной и вторичной профилактики инсульта.
Диуретик плюс блокатор ангио-тензиновых рецепторов. Данная комбинация имеет очень много сходных черт с предыдущей (Д + ИАПФ), поскольку ИАПФ и блокаторы ангио-тензиновых рецепторов (БАР) по механизму антигипертензивного действия весьма близки - подавление активности РАС. Вместе с тем применение ИАПФ не позволяет достичь полной блокады РАС из-за наличия во многих тканях и системах альтернативного (химазного) пути синтеза ан-гиотензина II. Именно этим объясняется развитие эффекта "ускользания" от ИАПФ в ходе длительной терапии. Кроме того, БАР не влияют на активность других нейрогормональных систем, в частности брадикининовой, что обусловливает значительно меньшую частоту развития некоторых побочных эффектов (сухой кашель). Комбинация препаратов весьма эффективна и позволяет достичь целевого уровня АД приблизительно у 80% больных.
Следует признать, что в нашей стране фактором, ограничивающим широкое применение этих препаратов, является достаточно высокая стоимость.
Диуретик плюс р-адреноблока-тор. До недавнего времени эти препараты составляли "золотой стандарт" лечения АГ, поскольку уже давно доказали свою эффективность не только в отношении снижения АД, но и влияния на долгосрочный прогноз. Комбинация этих препаратов позволяет достигать целевого уровня АД в 70-75% случаев за счет влияния на различные механизмы повышения АД: повышение объема циркулирующей плазмы и гиперактивность СНС и РАС. Применение Д позволяет устранить задержку натрия и воды, развивающуюся в ходе лечения р-адреноблокатором (БАБ). С другой стороны, БАБ препятствуют развитию тахикардии и активации СНС, провоцируемой диуретиками. Вместе с тем следует признать, что эта комбинация наиболее неблагоприятна в плане влияния на метаболический статус (липидный, углеводный и пуриновый обмен), а также сексуальную функцию, что значительно ограничивает ее широкое и длительное применение.
Р-адреноблокатор плюс антагонист кальциевых каналов (дигидро-пиридиновый). Ввиду возможности резкого ухудшения атриовентрикуляр-ной проводимости комбинацию БАБ и недигидропиридиновых антагонистов кальциевых каналов (АКК) (верапамил, дилтиазем) нельзя считать рациональной. В то же время совместное применение БАБ и дигидропиридиновых АКК вполне оправдано. БАБ препятствуют развитию тахикардии и гиперактивации СНС, провоцируемой приемом дигидропиридиновых АКК. С другой стороны, АКК модулируют неблагоприятные метаболические сдвиги, развивающиеся на фоне приема БАБ. Эта комбинация весьма эффективна и позволяет достичь целевого уровня АД в 70-80% случаев. Преимущественным показанием для назначения данной комбинации является сочетание АГ и ИБС, поскольку кроме гипотензивного действия эти препараты
Атм/сферА. Кардиология 4*2005 www.atmosphere-ph.ru
обладают высокой антиишемической активностью.
Р-адреноблокатор плюс а-адре-ноблокатор. Высокая эффективность совместной р- и а-блокады СНС имеет аргументированное теоретическое обоснование, которое к тому же подтверждено клинической практикой. БАБ уменьшает вероятность тахикардии, развивающейся на фоне приема а-адреноблокаторов (ААБ). В то же время ААБ предупреждают увеличение периферического сосудистого сопротивления, развивающееся вследствие блокады р-адренорецепторов. Кроме того, ААБ существенно предупреждают развитие неблагоприятных метаболических расстройств, свойственных БАБ.
Ингибитор АПФ плюс антагонист кальциевых каналов. Гипотензивный эффект обоих классов препаратов опосредуется снижением периферического сопротивления за счет вазодилатации, а также умеренным натрийуретическим действием, однако непосредственные пути достижения этих эффектов у них существенно различаются. Именно воздействием на различные механизмы повышения АД (гиперактивность РАС и СНС, повышение периферического сопротивления) объясняется чрезвычайно высокая эффективность данной комбинации, позволяющая контролировать уровень АД в 80-90%.
Обе группы препаратов обладают способностью нивелировать активность контррегуляторных систем.
В частности, ИАПФ препятствуют развитию отеков и активности СНС, провоцируемой приемом антагонистов кальциевых каналов. Частота периферических отеков, развивающихся на фоне АКК, значительно уменьшается при добавлении к терапии ИАПФ. В то же время совместное применение АКК и ИАПФ снижает и вероятность развития сухого кашля, возникающего на фоне приема последних. В многочисленных исследованиях показана отличная переносимость как ИАПФ, так и АКК. В недавно завершившемся многоцентровом клиническом исследовании ASCOT комбинация АКК и ИАПФ продемонстрировала более высокую эффективность в плане развития сердечно-сосудистых осложнений АГ по сравнению с комбинацией БАБ и Д при сопоставимой степени снижения уровня АД. Данный факт позволяет полагать, что положительное влияние на прогноз первой комбинации связано не с гемодина-мическими факторами, а, возможно, с высоким органопротективным потенциалом. В частности, в настоящее время убедительно доказана нефро-протективная эффективность этих препаратов, в том числе при сахарном диабете. Комбинацией этих препаратов потенцируется их способность уменьшать внутриклубочковое давление в почках и, тем самым, снижать степень альбуминурии - маркера поражения почек при АГ и предиктора развития почечной недостаточности. В связи с этим применение данной
комбинации особенно показано при АГ в сочетании с нефропатиями различной этиологии.
Таким образом, в настоящее время возможности монотерапии больных АГ весьма ограничены, что подтверждено многочисленными многоцентровыми исследованиями и нашло отражение в современных международных рекомендациях. Назначение одного гипотензивного препарата возможно при невысоком уровне АД (I-II степень АГ) и отсутствии признаков поражения органов-мишеней. Во всех остальных случаях уже на первой ступени лечения целесообразно применение комбинации нескольких антигипертензив-ных средств, имеющей целый ряд преимуществ перед монотерапией.
Список литературы
1. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997.
2. Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. Комбинированная фармакотерапия артериальной гипертонии. М., 2003.
3. Рекомендации Европейского гипертонического и кардиологического обществ по ведению пациентов с артериальной гипертонией, 2003.
4. VII доклад Объединенного национального комитета по борьбе с артериальной гипертонией США, 2003.
5. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии: Российские рекомендации ВНОК. М., 2004.
6. Mancia G., Grassi G. // Eur. Heart J. 1999. № 1. Suppl. L. 14.
7. Kaplan N.M. // Presse Med. 1999. V. 28. P. 2165.
8. Ruzicka M., Leenen F.H. // Drugs. 2001. V. 61. P. 943. é
Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Пульмонология и аллергология"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 80 руб., на один номер - 40 руб. Подписной индекс 81166.
Журнал "АСТМА и АЛЛЕРГИЯ" - это журнал для тех, кто болеет, и не только для них. Всё о дыхании и аллергии
В журнале в популярной форме для больных, их родственников и близких рассказывается об особенностях течения бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний, современных методах лечения и лекарствах.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода - 40 руб., на один номер - 20 руб. Подписной индекс 45967 в каталоге "Роспечати" в разделе "Журналы России".
