CC BY
21Комбинированная терапия артериальной гипертензии: новые возможности
О.А. Кисляк
Введение
В последние годы произошли значительные изменения в определении подходов к диагностике и лечению артериальной гипертензии (АГ). Показано, что взаимосвязь между уровнем артериального давления (АД) и риском сердечно-сосудистой заболеваемости (ССЗ) и сердечно-сосудистой смертности (ССС) является величиной постоянной и не зависит от других факторов риска. В связи с этим вопросы уточнения характеристик АГ и разработки новых принципов ее лечения продолжают оставаться предметом многочисленных исследований, на основе которых создаются выверенные клинические рекомендации. Современные принципы лечения АГ основаны на представлениях о необходимости эффективного снижения АД до целевого уровня для профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и снижения сердечнососудистой смертности.
В комплекс лечебных мероприятий для контроля АД входят как немедикаментозные методы лечения (изменение образа жизни, увеличение физических нагрузок, отказ от курения, нормализация избыточной массы тела, ограничение употребления соли и др.), так и медикаментозные антиги-пертензивные препараты, роль которых особенно значима.
Основные положения, касающиеся медикаментозной терапии пациентов с АГ, представлены в Российских рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению 2004 г (второго пересмотра) [1], а также в международных рекомендациях [2], последними из ко-
торых являются Рекомендации Европейского общества артериальной гипертензии (ЕОАГ) и Европейского общества кардиологов (ЕОК) 2007 г. [3].
Основные принципы антигипертензивной терапии
При назначении антигипертензивной терапии необходимо учитывать, что основная ее польза связана с непосредственным снижением АД. Одно из важнейших условий обеспечения адекватного контроля АД - оптимальный выбор антигипертензивного средства. В связи с этим ко всем антиги-пертензивным препаратам предъявля-
ются довольно жесткие требования, прежде всего, в отношении продолжительности действия. В настоящее время рекомендуется использовать только препараты с продолжительностью гипотензивного эффекта не менее 24 ч, причем предпочтение следует отдать препаратам, эффективно действующим более суток. Антигипертен-зивные препараты должны обладать минимумом побочных эффектов, что может реально влиять на повышение приверженности пациентов лечению.
Выбор антигипертензивного препарата, помимо всего прочего, должен быть основан на особенностях действия препарата и его принадлеж-
Оксана Андреевна Кисляк -
докт. мед. наук, профессор кафедры госпитальной терапии Московского факультета РГМУ.
Таблица 1. Препараты, рекомендуемые для лечения АГ у определенных категорий пациентов с АГ (Рекомендации ЕОАГ и ЕОК, 2007) [3]
Категории пациентов Классы антигипертензивных препаратов
Субклинические поражения органов-мишеней
Гипертрофия левого желудочка ИАПФ, АК, БРА
Бессимптомный атеросклероз АК, ИАПФ
Микроальбуминурия ИАПФ, БРА
Нарушение функции почек ИАПФ, БРА
Сердечно-сосудистые заболевания
Перенесенный инсульт Любой антигипертензивный
препарат
Перенесенный инфаркт миокарда ББ, ИАПФ, БРА
Стенокардия ББ, АК
Сердечная недостаточность Диуретики, ББ, ИАПФ, БРА,
антагонисты альдостерона
Фибрилляция предсердий БРА, ИАПФ
(пароксизмальная форма)
Фибрилляция предсердий (постоянная форма) ББ,недигидропиридиновые АК
Конечная стадия заболевания почек/протеинурия ИАПФ, БРА, петлевые диуретики
Атеросклероз периферических артерий АК
(с клиническими проявлениями)
Особые ситуации
Изолированная систолическая АГ Диуретики, АК
(пожилые больные)
Метаболический синдром ИАПФ, БРА, АК
Сахарный диабет ИАПФ, БРА
Беременность АК, метилдопа, ББ
Представители черной расы Диуретики, АК
Обозначения: АК - антагонисты кальция, ББ - Р-блокаторы, БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II, ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
ности к определенному классу. В настоящее время на основании результатов клинических исследований, проведенных по правилам доказательной медицины, установлены ситуации преимущественного выбора препаратов определенного класса (табл. 1).
Так, при изолированной систолической артериальной гипертензии (ИСАГ) существуют показания для назначения диуретиков и антагонистов кальция (АК), при стенокардии - р-бло-каторов (ББ) и АК. В то же время следует признать, что, возможно, самыми полезными с патогенетической точки зрения препаратами для лечения АГ являются средства, блокирующие ре-нин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), так как ангиотензин II (АТ II) оказывает неблагоприятное влияние на всех этапах сердечно-сосудистого континуума (рис. 1). К блокаторам РААС относятся ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА). Их назначение предпочтительно и после перенесенного инфаркта миокарда, и при гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), и при микроальбуминурии, протеинурии и поражении почек, и при сахарном диабете (СД) и других состояниях.
Еще одним принципом ведения больных с АГ является использование двух стратегий лечения: монотерапии и комбинированной терапии (рис. 2). В настоящее время считается, что монотерапия на начальном этапе лечения показана при мягкой АГ у пациентов с низким или умеренным сердечно-сосудистым риском, а комбинация из двух препаратов в низких дозах предпочтительна в качестве первого шага при АГ II и III степени у пациентов с высоким и очень высоким сердечнососудистым риском. Впервые равные возможности для монотерапии и комбинированной терапии на начальном этапе лечения были декларированы в Рекомендациях ЕОАГ и ЕОК 2003 г. [2]. Следует, однако, отметить, что в последнее время акцент сделан в пользу рациональной комбинированной терапии, так как показано, что при монотерапии достижение целевого АД воз-
Рис. 1. Ангиотензин II и сердечно-сосудистый континуум.
Стартовая терапия для достижения целевого АД
Рис. 2. Выбор стратегии терапии для достижения целевого уровня АД [3].
можно лишь у 50% больных с АГ I степени без сердечно-сосудистых осложнений. По данным большинства проведенных исследований использование комбинированной терапии приводит к достижению большей частоты и выраженности снижения АД по сравнению с монотерапией. Так, в исследовании Hypertension Optimal Treatment (HOT) [4] снижение АД <140/90 мм рт. ст. было достигнуто у 92% больных, причем большинству пациентов потребовалась комбинированная терапия. В последующем эти данные были подтверждены во многих других исследованиях. Так, в исследовании Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) [5] показано, что достижение целевого АД у 9 из 10 пациентов высокого риска возможно только с использованием комбинированной терапии. Важно и то, что в связи с усилением эффекта двух препаратов с различным механизмом действия при использовании комби-
нированной терапии необходимое снижение АД может быть достигнуто при использовании более низких доз, что может уменьшить спектр побочных эффектов и улучшить приверженность лечению. Более того, появилось понимание, что необходимо достаточно быстрое достижение целевого АД, так как именно темп снижения АД до целевых значений и его поддержание в дальнейшем наиболее важно с точки зрения профилактики ССЗ и ССС. Это убедительно было показано в исследовании Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation (VALUE) [6]: более быстрое и значительное снижение АД в группе амлодипина по сравнению с группой валсартана существенно снизило сердечно-сосудистый риск. Именно поэтому для пациентов высокого риска особенно важен быстрый темп снижения АД, что возможно лишь при использовании комбинированной терапии. В связи с этим в Рекомендациях ЕОАГ и ЕОК 2007 г. [3]
Таблица 2. Влияние блокаторов РААС на конечные точки (результаты многоцентровых рандомизированных клинических исследований) [6]
Исследование Вид терапии Результат: снижение риска
CAPPP Каптоприл и ББ Смертности - на 23% Впервые выявленного СД - на 14%
HOPE Рамиприл и плацебо Достижения первичной точки - на 25% Впервые выявленного СД - на 34% Нефропатии - на 24%
LIFE Лозартан и атенолол Впервые выявленного СД - на 25%
SCOPE Кандесартан и плацебо Впервые выявленного СД - на 20%
указано, что комбинированное лечение антигипертензивными препаратами на начальном этапе показано подавляющему числу пациентов с АГ: больным, у которых имеется значительное повышение АД (САД более чем на 20 мм рт. ст., а ДАД более чем на 10 мм рт. ст. превышающие нормальные показатели), а также пациентам с менее выраженным повышением АД при наличии нескольких факторов риска ССЗ, поражения органов-мишеней, сахарного диабета, ассоциированных сердечно-сосудистых и почечных заболеваний.
В качестве обоснования как можно более широкого использования комбинированной терапии приводятся данные о том, что при назначении нескольких препаратов происходит нейтрализация контррегуляторных механизмов и подавление рефлекторного ответа, вызываемого другой системой регуляции АД. При применении комбинаций антигипертензивных средств возникает синергичное действие двух препаратов на органы-мишени с обеспечением их большей защиты, а также уменьшается количество нежелательных эффектов, которые вызывает каждый препарат в отдельности. Всё это, несомненно, увеличивает доверие пациентов к препарату и позволяет повысить их приверженность лечению.
Требования к комбинированной терапии
К комбинированной терапии предъявляется ряд требований. Каждый из компонентов должен быть безопасным и эффективным, у препаратов должен быть различный и взаимодополняющий механизм действия,
комбинация препаратов должна приводить к лучшему результату, чем каждый из компонентов в отдельности, препараты должны быть сходными по характеристикам биодоступности и продолжительности действия, комбинация должна демонстрировать усиление органопротективных свойств, уменьшение количества нежелательных явлений и улучшение переносимости по сравнению с монотерапией компонентами.
В соответствии с этими требованиями и основываясь на результатах многочисленных исследований, в 2007 г. были предложены наиболее эффективные комбинации антигипер-тензивных препаратов [3]:
• тиазидный диуретик и ИАПФ;
• тиазидный диуретик и БРА;
• антагонист кальция и ИАПФ;
• антагонист кальция и БРА;
• антагонист кальция и тиазидный диуретик;
• ББ и антагонист кальция (дигидро-пиридиновый).
Эти комбинации несколько отличаются от тех, что предлагались ранее [2]. Так, комбинация ББ и тиазидного диуретика в настоящее время не рекомендуется, прежде всего из-за дисме-таболических эффектов, что нежелательно у пациентов с метаболическим синдромом и высоким риском развития сахарного диабета.
Преимущества комбинированной терапии АГ ингибиторами АПФ и антагонистами кальция
В состав подавляющего большинства рекомендуемых комбинаций ан-тигипертензивных препаратов входят
блокаторы РААС (ИАПФ или БРА). В настоящее время медикаментозное воздействие на РААС можно считать устоявшейся терапевтической методикой, применяемой для лечения АГ и профилактики ССЗ и ССС. И ИАПФ, и БРА уменьшают эффекты АТ II и доказали свою действенность в отношении контроля АГ. ИАПФ уменьшают эффекты АТ II путем блокирования последнего этапа превращения ангиотензина I в АТ II, а БРА (также известные как сар-таны) не препятствуют образованию и циркуляции АТ II, но специфически ингибируют связывание пептида с АТ1-рецепторами. Помимо отчетливого гипотензивного эффекта оба класса препаратов обладают органопро-тективным действием и предотвращают возникновение новых случаев сахарного диабета (табл. 2).
В практической кардиологии чаще всего применяются комбинации ИАПФ с тиазидными диуретиками. Такая комбинация является высокоэффективной, так как обеспечивает воздействие на два наиболее важных патофизиологических механизма АГ (натрий-объемза-висимый и ренин-ангиотензиновый).
В то же время возможности комбинации ИАПФ с антагонистами кальция используются недостаточно, несмотря на ее важные преимущества. Аддитивные свойства комбинации определяются тем, что препараты, так же как в случае комбинации ИАПФ и диуретиков, действуют на различные патофизиологические механизмы АГ. ИАПФ, а также БРА, блокируя РААС, вызывают дилатацию артериального и венозного русла с одновременным снижением симпатической активности, а АК действуют непосредственно на гладкую мускулатуру сосудистой стенки.
Показано, что оба компонента данной комбинации приводят к предотвращению поражения органов-мишеней, вызванного АГ. ИАПФ и АК вызывают регресс гипертрофии ЛЖ, замедляют развитие патологических изменений сосудистой стенки (нарушение функции эндотелия, ремодели-рование, атеросклероз), уменьшают степень протеинурии и скорость про-
грессирования поражения почек у пациентов с АГ, особенно в сочетании с сахарным диабетом. Метаболическая нейтральность ИАПФ и АК позволяет применять их и при метаболическом синдроме, и при сахарном диабете (рис. 3). Комбинация этих препаратов повышает эффективность терапии, что особенно важно у пациентов с АГ II и III степени, больных с сахарным диабетом, поражением почек и ассоциированными клиническими состояниями, т.е. у пациентов высокого риска.
Отек лодыжек и голеней является наиболее частым дозозависимым побочным эффектом антагонистов кальция дигидропиридиновой группы. Несмотря на то что высокие дозы этих препаратов способны нормализовать АД у большого числа пациентов, не все больные переносят лечение из-за развивающихся в этом случае отеков нижних конечностей. Комбинация ИАПФ и дигидропиридиновых антагонистов кальция позволяет уменьшить дозу последних. Под действием диги-дропиридиновых АК развивается ди-латация прекапиллярных артериол и повышается гидростатическое давление в капиллярах. ИАПФ вызывают ва-зодилатацию посткапиллярных венул и нейтрализуют эффекты АК.
Другой известный побочный эффект лечения дигидропиридиновыми антагонистами кальция - тахикардия -также уменьшается, а в большинстве случаев не возникает при комбинации АК и ИАПФ.
Роль фиксированных комбинаций
антигипертензивных препаратов
Говоря о любой комбинированной терапии, в частности о комбинации ИАПФ и АК, следует отметить, что приверженность пациентов лечению во многом зависит от простоты и удобства применения препаратов. Эту задачу решает применение фиксированных комбинаций. Комбинированные фиксированные препараты имеют много преимуществ. Кроме того, что они обеспечивают простой и удобный режим приема для пациентов, фикси-
Клинические исследования
Рис. 3. Благоприятные эффекты ИАПФ и АК на органы-мишени.
рованные комбинации содержат тщательно подобранные медикаментозные средства с различным механизмом действия в выверенных дозах, которые, как правило, более низкие, чем стандартные стартовые, что важно для исключения возможности развития гипотонии. Необходимо отметить и тот факт, что применение фиксированных комбинаций повышает экономическую эффективность гипотензивной терапии, так как стоимость фиксированной комбинации всегда меньше, чем суммарная стоимость тех же доз антигипертензивных препаратов, назначаемых по отдельности.
Новым высокоэффективным фиксированным комбинированным анти-гипертензивным препаратом (комбинация ингибитора АПФ лизиноприла 10 мг и антагониста кальция амлоди-пина 5 мг) является препарат Экватор (Гедеон Рихтер).
Эффективность обоих антигипер-тензивных компонентов, входящих в препарат Экватор, подтверждена во многих исследованиях, в том числе в таком крупном, как исследование Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) [8].
Известно, что при лечении лизино-прилом уменьшается общее периферическое сопротивление, а минутный объем и частота пульса не меняются. Доказано положительное влияние лизиноприла на гипертрофию ЛЖ, гло-мерулярный кровоток и податливость артерий. В исследовании Eurodiab Controlled trial of Lisinopril in IDDM study (EUCLID) [9] было установлено положительное влияние препарата на экскрецию альбумина с мочой и диабетическую ретинопатию. Еще одним важным свойством лизиноприла является то, что он не изменяет нормальный циркадный профиль АД. Наконец, ли-зиноприл в отличие от большинства ИАПФ характеризуется низкой липо-фильностью, что особенно важно при лечении больных с ожирением. В исследовании Treatment in Obese Patients with Hypertension (TROPHY) [10] изучалась эффективность лечения больных с ожирением и АГ, было показано, что отличный эффект (нормализация АД) при лечении лизино-прилом достигался в 60% случаев.
Амлодипин, являясь эталонным антагонистом кальция третьего поколения, обладает многочисленными положительными эффектами. Данный
Экватор*
амлодипин 5 мг, лизиноприл 1 Омг ■
Амлодипин - отличная эффективность + Лизиноприл - защита ИАПФ
В два раза больше
аргументов!
Гедеон Рихтер
препарат имеет исключительно благоприятный спектр безопасности. Хорошая долгосрочная переносимость и безопасность амлодипина были установлены в исследовании Prospective Randomised Amlodipine Survival Study (PRAISE) [11]. Амлодипин понижает периферическое сосудистое сопротивление, так же как лизиноприл, не влияя при этом на минутный объем сердца и циркадный ритм АД. Тахи-
кардия редко развивается даже после длительной терапии амлодипином в отличие от многих других дигидропи-ридиновых антагонистов кальция. Препарат повышает коронарный кровоток, понижает риск развития атеросклероза, препятствует пролиферации клеток мезангия. Доказаны орга-нопротективный эффект амлодипина и его влияние на конечные точки (особо следует подчеркнуть положитель-
ный эффект амлодипина в отношении влияния на толщину комплекса интима-медиа общей сонной артерии). Важно и то, что показано антиагрегантное действие амлодипина, его положительное влияние на первичный гемостаз.
Входящие в состав препарата Экватор амлодипин и лизиноприл обладают сходными фарма-кокинетическими характеристиками, что является важным условием лечения фиксированными комбинациями. Максимальный антигипертензивный эффект ли-зиноприла развивается через 4-10 ч после его применения, длительность действия превышает 24 ч и составляет 28-36 ч. Максимальный антигипертензивный эффект амлодипина начинается приблизительно через 8 ч после приема, а длительность его эффекта также превышает 24 ч и составляет 36-42 ч.
Преимущества фиксированной комбинации лизиноприла и - амлодипина были подтверждены в исследовании HAMLET [12], проведенном в Венгрии в 2004 г. Исследование было многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым (в начальной фазе плацебо - простым слепым) IV фазы в параллельных группах. Целью исследования было сравнение эффективности и переносимости монотерапии лизиноприлом 10 мг в сутки или амлодипином 5 мг в сутки с их фиксированной комбинацией в тех же дозах. В исследование продолжительностью 70 дней было включено 195 пациентов с нелечен-ной или плохо контролируемой АГ (АД 140-179/90-99 мм рт. ст.).
В исследовании HAMLET продемонстрировано значимое влияние комбинированной терапии и монотерапии на систолическое АД. Как известно, систолическое АД более тесно связано с поражением органов-мишеней и развитием осложнений АГ. В то
Комбинация Лизиноприл Амлодипин
. -10 ?
г-15
-20
-25
-20,1
-16,8
-14,7
Рис. 4. Снижение САД в исследовании HAMLET.
Амлодипин 5 мг
Лизиноприл 10 мг
Амлодипин + + лизиноприл ■ Процент больных, плохо реагирующих на лечение
Рис. 5. Исследование HAMLET. Пациенты, хорошо реагирующие на лечение.
же время во многих клинических исследованиях было показано, что достижение целевого систолического АД - более сложная задача, чем достижение целевого диастолического АД. В связи с этим влияние антигипер-тензивных препаратов на систолическое АД является важной характеристикой антигипертензивного средства. В исследовании HAMLET наблюдалось более выраженное снижение систолического АД (САД) в группе комбинированной терапии по сравнению с группами монотерапии амлодипином и ли-зиноприлом (рис. 4). В период максимального эффекта степень снижения
САД также была более выраженной в группе комбинированной терапии. В период ожидаемого максимального эффекта комбинированная терапия была более эффективной (90,1%) по сравнению с группами, получавшими амлодипин или лизиноприл (рис. 5). В результате было показано, что фиксированная комбинация амлодипина с лизиноприлом более эффективна в отношении снижения САД по сравнению с монотерапией. Было также продемонстрировано, что фиксированная комбинация амлодипина и лизинопри-ла лучше переносилась пациентами, чем монотерапия этими препаратами,
что положительно влияло на приверженность пациентов лечению. Процентное отношение действительно принятых таблеток фиксированной комбинации к прописанным составляло 80,8%, что было достоверно выше, чем при монотерапии (73,8%).
Таким образом, современный подход к лечению АГ должен включать тщательный анализ эффективности, безопасности и переносимости анти-гипертензивных препаратов, что требует особого внимания к фиксированным комбинациям различных антиги-пертензивных средств, в том числе высокоэффективных комбинаций ИАПФ и антагонистов кальция.
Список литературы
1. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. Прил. С. 1.
2. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee // J. Hypertens. 2003. V. 21. P. 1011.
3. Mancia G. et al. // J. Hypertens. 2007. V. 25. P. 1105.
4. Hanson L. et al. // Lancet. 1998. V. 351. P. 1755.
5. Dahlof B. et al. // Lancet. 2005. V. 366. P. 895.
6. Julius S. et al. // Lancet. 2004. V. 363. P. 2022.
7. Cardiovascular Trials Review / Ed. by Kloner R.A., Birnbaum Y. Darien (CT), 2004.
8. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group // JAMA. 2002. V. 288. P. 2981.
9. The EUCLID Study Group // Lancet. 1997. P. 349. P. 1787.
10. Reisin E. et al. // Hypertension. 1997. V. 30. P. 140.
11. O'Connor C.M. et al. // Amer. J. Cardiol. 1998. V. 82. P. 881.
12. Farsang C. // Hypertonia es Nephrologia. 2004. V. 8. № 2. P. 72. j
Продолжается подписка на журнал "Лечебное дело" — периодическое учебное издание РГМУ
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 60 руб., на один номер - 30 руб. Подписной индекс 20832.
Лечебное дело
гж
|1№Ш