CC BY
63
Когда следует назначать пробиотики?*
И.В. Андреева
НИИ антимикробной химиотерапии, Смоленск, Россия
What is the Appropriate Time for Administering Probiotics?
I.V. Andreeva
Institute of Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk, Russia
Действительно, очень интересный вопрос. В настоящее время достаточно широко распространено мнение о том, что использование пробиоти-ков одновременно с антибиотиками нецелесообразно, поскольку антибиотики, помимо воздействия на патогенные микроорганизмы, также влияют и на полезные пробиотические микроорганизмы. Чтобы разобраться в данной проблеме, необходимо остановиться на двух ключевых моментах: во-первых, необходимо учитывать данные о чувствительности основных пробиотиков (т.е. лакто- и бифидобак-терий) к антимикробным препаратам, во-вторых, опираться на клинические данные об эффективности применения пробиотиков на фоне антибактериальной терапии.
В ходе микробиологического исследования, выполненного в Италии, изучалась чувствительность к антибактериальным препаратам пробиоти-ков, входящих в состав ряда коммерческих молочных продуктов и лекарственных препаратов [1]. Исследование чувствительности изолятов выполнялось путём определения минимальной подавляющей концентрации (МПК) 24 широко используемых антибактериальных препаратов методом микроразведений в жидкой питательной среде. Всего было выделено 34 штамма, расцененных как пробиотики (представители Bifidobacterium spp. и Lactobacillus spp.), и 21 штамм микроорганизмов, используемых для ферментирования (закваски) молочных продуктов. Все выделенные бифидобактерии относились к В. animalis subsp. lactis, за исключени-
* В редакцию журнала от читателей поступил вопрос: когда следует начать прием пробиотика при назначении антибактериального препарата - с первого дня лечения или по завершении курса антибактериальной терапии?
ем одного штамма Bifidobacterium longum. Среди полученных штаммов лактобацилл выявлялись Lactobacillus acidophilus, L. casei и Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus. Для ферментирования чаще всего использовался Streptococcus thermophilus.
Все протестированные в ходе исследования штаммы оказались чувствительными к ампициллину, бацитрацину, клиндамицину, эритромицину, пенициллину, рифампицину (МПК90 - 0,014 мкг/мл) и резистентными к азтреонаму, кана-мицину, налидиксовой кислоте, полимиксину B и спектиномицину (МПК90 - 64->1000 мкг/мл). Чувствительность изолятов к цефалотину, хлорам-фениколу, гентамицину, линкомицину, метрони-дазолу, неомицину, мономицину, стрептомицину, тетрациклину и ванкомицину варьировала в зависимости от вида [1].
Еще в одном микробиологическом исследовании изучалась чувствительность лактобактерий к 16 антимикробным препаратам - представителям основных классов антибиотиков. В целом, оказалось, что лактобактерии чувствительны к пенициллину, ампициллину, ампициллину/сульбактаму, хинупристину/далфопристину, хлорамфениколу и линезолиду. Хотя эритромицин, клиндамицин и окситетрациклин демонстрировали высокую антимикробную активность, 17 штаммов лактобактерий были устойчивы к одному или нескольким из этих трех антибиотиков. Все лактобактерии были устойчивы к аминогликозидам [2].
В настоящее время существуют данные рандомизированных контролируемых исследований и метаанализов, которые подтверждают эффективность профилактического применения пробиоти-ков на фоне антибактериальной терапии.
Антибиотик-ассоциированная диарея
В литературе приводятся данные выполненных метаанализов, касающихся оценки эффективности пробиотиков в профилактике антибиотик-ассоциированной диареи (ААД).
В первый метаанализ включались рандомизированные контролируемые исследования эффективности пробиотиков в сравнении с плацебо для профилактики ААД. 22 исследования применения пробиотиков (Lactobacillus spp. и Saccharomyces spp.) соответствовали критериям включения в метаана-лиз. По результатам этого метаанализа, отмечается выраженная польза от назначения пробиотиков, а именно снижение риска развития ААД на >60% (обобщенный относительный риск - 0,396) [3].
Результаты второго метаанализа показали, что пробиотики, в частности дрожжевые грибы и лак-тобактерии, помогают предотвратить ААД. Во всех 9 исследованиях пробиотики назначались вместе с антибиотиками, в то время как контрольная группа получала антибиотики и плацебо. При анализе данных оказалось, что количество случаев диареи, вызванной антибиотиками, было ниже на 63% по сравнению с контрольной группой, причем прием дрожжевых грибов снизил частоту возникновения диареи на 61% (95% доверительный интервал - ДИ, 025-0,62, р<0,001), а лактобактерий - на 66% (95% ДИ, 019-0,61, р<0,01). Однако в лечении ААД роль пробиотиков остается недоказанной [4].
Еще один метаанализ включал результаты 31 исследования с общим числом пациентов более 3000. В 25 исследованиях пробиотики достоверно уменьшали относительный риск возникновения ААД (относительный риск 0,43, 95% ДИ, 0,31-0,58, p<0,001). Результаты данного метаанализа свидетельствуют о том, что три вида пробиотиков (Saccharomyces boulardii, Lactobacillus rhamnosus GG и смесь пробиотиков) достоверно уменьшают развитие ААД [5].
Эрадикация Helicobacter pylori и уменьшение частоты нежелательных лекарственных реакций на фоне антихеликобактериальной терапии
В 2007 г. были опубликованы данные метаанализа (общее число пациентов 1671), в котором оценивалась эффективность добавления пробиоти-ков к стандартным схемам эрадикации H. pylori. Объединенный показатель эффективности эради-кации составил 83,6% среди пациентов, получавших дополнительно пробиотики, и 74,8% среди пациентов, которым назначались стандартные режимы эрадикации: схемы, включающие два антибактери-
альных препарата (как правило, амоксициллин и кларитромицин) и ингибитор протонной помпы. Следует отметить, что частота нежелательных явлений (особенно диареи) была достоверно ниже в группе использования пробиотиков (24,7% vs 39%), а вероятность возникновения нежелательных лекарственных реакций (НЛР) вследствие эрадикаци-онной терапии на фоне дополнительного назначения пробиотиков снизилась на 56% (относительный риск возникновения НЛР - 0,44). Данный метаа-нализ свидетельствует о том, что добавление про-биотиков к стандартной эрадикационной терапии может не только повысить эффективность лечения, но и уменьшить частоту нежелательных явлений на фоне антихеликобактериальной терапии [6].
Еще один метаанализ, посвященный оценке влияния добавления лактобактерий в стандартные режимы эрадикации H. pylori на частоту достижения эрадикации и частоту нежелательных явлений на фоне антихеликобактериального лечения, был опубликован в 2010 г. [7].
Было найдено 8 рандомизированных исследований с общим числом пациентов 1372. При проведении анализа у всех пациентов, подлежащих лечению, объединенный показатель частоты эрадикации
H. pylori составил 82,26% (95% ДИ 78,01-86,51%) и 76,97% (95% ДИ 73,11-80,83%) в группе применения лактобактерий и плацебо соответственно, а отношение шансов составило 1,78 (95% ДИ
I,21-2,62). Общая частота нежелательных явлений в сравниваемых группах составила 30,84% (95% ДИ 24,82-36,86%) на фоне добавления пробиотиков к эрадикационной терапии и 42,24% (95% ДИ 35,89%-48,59%) при использовании плацебо, при этом отношение шансов было равно 0,49 (95% ДИ 0,24-1,02). Как оказалось, на фоне применения лактобактерий отмечалась меньшая частота возникновения диареи, вздутия живота и нарушений вкуса.
В проведенном на базе НИИ педиатрии и детской хирургии (г. Москва) клиническом исследовании у детей, получавших антихеликобактери-альную терапию по поводу гастрита или язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, также были продемонстрированы преимущества сопутствующего назначения пробиотиков [8]. В ходе исследования пациенты, которым назначалась стандартная эрадикационная терапия, включавшая антибактериальные препараты, были разделены на две группы. Первая группа (178 детей) получала только антихеликобактерную терапию, пациентам второй группы (156 человек) совместно с эрадикационной терапией назначался поликомпонентный пробио-тический препарат, содержащий микроорганизмы Bifidobacterium infantis, L. acidophilus и Enterococcus
faecium на протяжении 14 дней. Частота НЛР составила 14% в первой группе и 6% в группе, которой назначались пробиотики. У пациентов первой группы в структуре НЛР преобладала диарея (61% от всех НЛР), в 31% от всех НЛР - метеоризм и 9% - запоры. Во второй группе на фоне терапии пробиотиками диарейный синдром был выражен незначительно и не потребовал отмены антибактериальных препаратов, а запоры не выявлялись ни у одного пациента [8].
Таким образом, результаты выполненных исследований и метаанализов продемонстрировали, что добавление пробиотиков к стандартной схеме эра-дикации H. pylori может (1) способствовать повышению частоты эрадикации и (2) уменьшать частоту НЛР со стороны ЖКТ, возникающих на фоне эрадикационной терапии.
Влияние использования пробиотиков на частоту НЛР со стороны ЖКТ, возникающих на фоне антибактериальной терапии
Целью исследования, проведённого в Гётеборг-ском университете (Гётеборг, г. Лунд, Швеция), была проверка гипотезы, может ли употребление пробиотика Lactobacillus plantarum вместе с антибиотиком предотвращать нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, нередко возникающие на фоне антибактериальной терапии.
Пациенты, получавшие лечение по поводу инфекции в клинике инфекционных болезней университетского госпиталя, были рандомизированы на ежедневное получение либо фруктового напитка, обогащённого L. plantarum 299v (1010 КОЕ/сутки), либо плацебо на протяжении всего курса антибиотиков и в течение одной недели после завершения курса антибактериальной терапии. В ходе исследования пациенты регистрировали количество актов дефекации в сутки и консистенцию стула, а также симптомы со стороны ЖКТ на протяжении курса лечения и в течение 3 недель после окончания приема исследуемого напитка (пробиотика или плацебо).
Клинические характеристики пациентов двух групп на момент включения в исследование были сопоставимыми. Общий риск развития учащенного или жидкого стула был достоверно ниже в группе пациентов, получавших L. plantarum (отношение шансов 0,69, 95% ДИ 0,52-0,92, р=0,012);то же самое касалось и тошноты (ОШ 0,51, 95% ДИ 0,300,85, р=0,0097). Однако применение пробиотика не повлияло на риск развития диареи (ОШ 1,4, 95% ДИ 0,33-6,0, р=0,86) [9].
Таким образом, результаты проведённого исследования продемонстрировали, что употребление
пробиотика L. plantarum может предотвратить симптомы со стороны ЖКТ, возникающие на фоне антибактериальной терапии.
В контролируемом сравнительном исследовании, проведенном на базе Научного центра здоровья детей РАМН (г. Москва), изучалось влияние B. longum и E. faecium на частоту развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ на фоне антибактериальной терапии. Оказалось, что назначение пробиотиков с профилактической целью на фоне антибактериальной терапии позволяет избежать развития НЛР со стороны ЖКТ: так, частота возникновения болей в животе составила 4% в группе дополнительного назначения пробиотиков vs 50% в группе только антибактерильной терапии, метеоризма - 2% vs 40%, тошноты - 2% vs 15% и диареи 0% vs 35%, соответственно (р<0,01) [10].
Еще в одном российском исследовании, проведенном на базе детской инфекционной больнице № 5 г. Москвы, была изучена эффективность поликомпонентного пробиотического препарата, содержащего штаммы L. acidophillus, B. infantis и E. faecium, в профилактике развития диареи на фоне антибактериальной терапии у детей [11]. В исследование были включены 48 детей в возрасте от 1 года до 14 лет, находившихся на стационарном лечении и получавших антибиотики по поводу тяжелых и осложненных форм различных инфекций дыхательных путей. Пациенты были рандоми-зированы на две группы: первая группа (n=24) с первого дня антибактериальной терапии получала указанные выше пробиотики; второй группе (n=24) назначалась только антибактериальная терапия. Развитие диареи (не менее трех эпизодов жидкого стула в течение дня либо более трех эпизодов нормального стула в сутки) на фоне приема антибиотиков достоверно реже наблюдалось в группе детей, получавших сопутствующие пробиотические микроорганизмы (16,7%), чем в группе сравнения (37,5%) (х2=0,035). Таким образом, включение про-биотиков в комплексную терапию тяжелых форм респираторных инфекций у детей, получающих антибактериальные препараты, является эффективным способом профилактики диареи на фоне антибактериальной терапии [11].
Таким образом, несмотря на данные in vitro о чувствительности пробиотических микроорганизмов ко многим антимикробным препаратам, результаты целого ряда клинических исследований демонстрируют эффективность применения проби-отиков совместно с антибиотиками для профилактики возникновения нежелательных лекарственных реакций (в первую очередь, со стороны ЖКТ).
Литература
1. D'Aimmo M.R., Modesto M., Biavati B. Antibiotic resistance of lactic acid bacteria and Bifidobacterium spp. isolated from dairy and pharmaceutical products. Int J Food Microbiol 2007; 115(1):35-42.
2. Klare I., Konstabel C., Werner G., et al. Antimicrobial susceptibilities of Lactobacillus, Pediococcus and Lactococcus human isolates and cultures intended for probiotic or nutritional use. J Antimicrob Chemother 2007; 59(5):900-12.
3. Cremonini F., Di Caro S., Nista E.C., et al. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16(8):1461-7.
4. D'Souza A.L., Rajkumar C., Cooke J., Bulpitt C.J. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis. BMJ 2002; 324(7350):1361.
5. McFarland L.V. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2006; 101(4):812-22.
6. Tong J.L., Ran Z.H., Shen J., et al. Meta-analysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2007; 25 (2):155-68.
7. Zou J, Dong J, Yu X. Meta-analysis: Lactobacillus containing quadruple therapy versus standard triple first-line therapy for Helicobacter pylori eradication. Helicobacter 2009; 14(5):97-107.
8. Хавкин А.И., Жихарева Н.С. Терапия антибиотик-ассоциированного дисбактериоза. Русский медицинский журнал, 2006;14 (19). Available from: http:// www.rmj.ru/articles_3526.htm.
9. Lonnermark E., Friman V., Lappas G., et al. Intake of Lactobacillus plantarum reduces certain gastrointestinal symptoms during treatment with antibiotics. J Clin Gastroenterol. 2010; 44(2): 106-12.
10. Валиева С.И., Алексеева Е.И., Бзарова Т.М. и др. Оценка эффективности препарата «Бифиформ» у больных ювенильным артритом, в условиях антибактериальной терапии. Вопросы современной педиатрии 2008: 7(4): 109-14.
11. Горелов А.В., Усенко Д.В., Трефилова И.Ш. Профилактика антибиотико-ассоциированной диареи у детей, больных острыми респираторными заболеваниями. Инфекционные болезни 2008; 6 (1): 69-72.
