CC BY
183
медицинскии
совет «3-2007
И.В.АНДРЕЕВА, к.м.н., НИИ антимикробной химиотерапии, кафедра клинической фармакологии ГОУ ВПО СГМА Росздрава, Смоленск
Доказательное обоснование применения пробиотиков
ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖКТ
В настоящее время во всем мире широко распространено профилактическое и терапевтическое применение пробиотиков, несмотря на то, что вопрос об их эффективности все еще остается дискуссионным.
Основоположником концепции пробиотиков является И.И.Мечников, который еще в начале прошлого века рекомендовал употреблять простоквашу, обогащенную культурой Lactobacillus bulgaricus, для профилактики различных заболеваний [1].
Пробиотики — живые микроорганизмы, которые при назначении в адекватных количествах оказывают благотворное влияние на здоровье макроорганизма путем изменения свойств нормальной микрофлоры [3, 4].
Термин «пробиотики» в настоящее время применяют преимущественно для обозначения фармакологических препаратов или биологически активных добавок (БАД), содержащих штаммы нормальной микрофлоры человека или микробные метаболиты, благотворно влияющие на организм. Список основных пробиотических микроорганизмов указан в таблице 1 [3].
Основные пробиотики — это микроорганизмы-продуценты молочной кислоты, которые являются наиболее типичными представителями нормальной микрофлоры человека. Лактобактерии являются факультативными анаэробами, т.е. могут переносить небольшое количество кислорода внешней среды, но лучше растут без него, а бифидобакте-рии — облигатными анаэробами, т.е. вообще не переносят кислород. Из других микроорганизмов нужно отметить дрожжевые грибы Saccharomyces boulardii. Антибактериальные препараты не обладают активностью в отношении грибов, что может использоваться как преимущество при создании биопрепаратов. Пробиотическая активность сапрофитных спорообразующих анаэробов точно не установлена [3].
Свойства, которыми должны обладать пробиотики [4]: 1) способность оставаться жизнеспособными при прохождении через ЖКТ (устойчивость к действию желчных кислот, соляной кислоты и панкреатических ферментов);
2) способность к адгезии с эпителием слизистой кишечника;
3) возможность колонизации кишечника или соответствующего органа-мишени;
4) синтез антимикробных веществ против патогенных микроорганизмов;
5) безопасность применения у человека;
6) стабильность при хранении в обычных условиях;
7) клинически доказанная польза для здоровья.
Н БЕЗОПАСНОСТЬ ПРОБИОТИКОВ
Большинство из известных в настоящий момент пробиотических штаммов микроорганизмов являются частью нормальной микрофлоры организма или присутствуют в пищевых продуктах, потребляемых уже несколькими поколениями людей по всему миру. Поэтому ВОЗ, Управление по контролю над пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) и Организация по продуктам питания и сельскому хозяйству ООН (FAO) заключают, что пробиотики в целом считаются безопасными и имеют GRAS статус (Generally Regarded As Safe). Это означает, что они могут использоваться без ограничения в пищевой и фармацевтической промышленности. Однако указанные выше организации отмечают, что пробио-тики теоретически могут вызывать 4 типа нежелательных лекарственных реакций:
1. Системные инфекции.
2. Негативное влияние на метаболизм.
3. Чрезмерную стимуляцию иммунной системы у чувствительных лиц.
4. Перенос генов резистентности.
Имеется несколько публикаций, описывающих случаи возникновения системных инфекций, вызванных применением пробиотиков (табл. 2).
Не было зарегистрировано случаев инфекционных осложнений, вызванных бифидобактериями. Энтерококки, несмотря на то, что некоторые штаммы обладают пробиотическими свойствами, не следует рассматривать в качестве пробиотиков в связи с
пгщ медицинский MC совет »3-2007
Таблица 1. Основные микроорганизмы-пробиотики
Штаммы Lactobacillus Штаммы Bifidobacterium Различные м/о
L. acidophilus B. bifidum Escherichia coli Nissle
L. casei B. breve Saccharomyces boulardii
L. crispatum B. infantis Saccharomyces cerevisiae
L. delbrueckii подтип bulgaricus B. Lactis Streptococcus thermophilus*
L. fermentum B. longum Pediococcus acidilacti
L. gasseri B. adolescentis Oxalobacter formigenes
L. johnsonii Bacillus subtilis*
L. paracasei BaciLLus cereus*
L. plantarum Enterococcus faecium**
L. lactis
L. reuteri
L. rhamnosus
L. salivarius
* Пробиотическая активность точно не установлена. ** Остается открытым вопрос о безопасности из-за потенциальной патогенности E. faecium и резистентности энтерококков к ванкомицину [5].
Таблица 2. Зарегистрированные системные инфекции при применении пробиотиков
Пробиотик Тип системных инфекционных осложнений
Lactobacillus spp. Эндокардит, сепсис, менингит, бактериемия, пневмония
S.boulardii Фунгемия, чаще из-за контаминации сосудистых катетеров
S.cerevisiae Описано 57 случаев фунгемии, вызванной S.cerevisiae, причем в 31 из них пациенты получали пробиотики или находились в контакте с лицами, получавшими их
B. subtilis Бактериемия, септицемия, холангит
Enterococcus spp. Нозокомиальные инфекции
тем, что они являются возбудителями нозокомиаль-ных инфекций, а также в связи с ростом резистентности энтерококков к ванкомицину [5].
Предрасполагающими факторами возникновения нежелательных лекарственных реакций при применении пробиотиков являлись выраженная иммуносу-прессия, предшествующая длительная госпитализация, хирургическое вмешательство, а главным предиктором летальности были тяжелые основные заболевания.
С 1995 по 2000 г. в Финляндии проводилась национальная программа мониторинга безопасности про-биотиков с целью оценить возможное влияние увеличения применения пробиотиков (в частности, Lrham-nosus GG) на частоту возникновения бактериемии, вызванной лактобактериями. Данный штамм лакто-бактерий широко используется в Финляндии как про-биотик с 1990 г. Как оказалось, лактобактерии были выделены в 0,02% случаев всех бактериологических исследований крови и в 0,2% случаев всех исследова-
ний крови с положительным результатом, но не было отмечено тенденции к росту частоты возникновения бактериемии, вызванной лактобактериями. Результаты исследования свидетельствуют о том, что увеличение применения пробиотика Lrhamnosus GG не привело к росту частоты возникновения бактериемии, вызванной Lactobacillus.
АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ Я ПРОБИОТИЧЕСКИХ МИКРООРГАНИЗМОВ
Результаты микробиологического исследования, в ходе которого проводилось изучение чувствительности пробиотиков, входящих в состав ряда молочных продуктов и лекарственных препаратов (34 штамма Bifidobacterium spp. и Lactobacillus spp., и 21 штамм бактерий, использующихся для ферментирования молочных продуктов (закваски), показали, что про-биотические микроорганизмы чувствительны к большинству групп антимикробных препаратов. Вследст-
медицинскии
совет «3-2007
вие этого целесообразность одновременного применения пробиотиков с большинством используемых в клинической практике антибиотиков сомнительна.
В СТАТУС ПРОБИОТИКОВ
В настоящее время пищевые добавки и продукты питания, содержащие пробиотики, находятся в свободной продаже, причем в Великобритании, США, некоторых странах Европы их относят к продуктам питания и БАД, а не к ЛС. В связи с этим в отношении качества доступных коммерческих препаратов на основе пробиотиков не существует установленных ре-гуляторных требований.
Ниже приведены примеры пробиотиков, находящихся в продаже в странах Европы и США: L casei DN_114001 — в составе молочнокислых продуктов «Актимель» (Danon), применение показано при диарее; L acidophilus NCFM содержится в небольших количествах во многих йогуртах, при назначении в адекватных количествах может снижать непереносимость лактозы; L leuteri SD2112 продается в США в виде капсул, применяется в терапии диареи ротави-русной этиологии; L. plantarum 299V применяется в восстановительном периоде после хирургических вмешательств.
В России, помимо множества БАД, содержащих пробиотики, существуют официально зарегистрированные биопрепараты (см. рубрику Cito!).
ПРИМЕНЕНИЕ ПРОБИОТИКОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ Я И ПРОФИЛАКТИКИ ПАТОЛОГИИ ЖКТ
Острая диарея. В связи с увеличением резистентности кишечных патогенов к антибиотикам, в последнее время появилась необходимость поиска новых методов лечения диареи. Непатогенные микроорганизмы колонизируют стенку кишечника и ограничивают избыточный рост патогенных бактерий, а конкуренция за рецепторы слизистой уменьшает адгезию и рост энтеротоксичных грамотрицатель-ных анаэробов и энтеропатогенных вирусов. Лакто-бактерии и бифидобактерии секретируют вещества, обладающие антибактериальными свойствами, снижают кислотность кишечного содержимого, позволяя «полезным» бактериям размножаться на поверхности слизистой. Некоторые пробиотики, например Lactobacillus GG, обладают иммуномодулирующим эффектом и могут уменьшать выраженность воспаления в кишечной стенке.
В 2002 г. опубликован мета-анализ исследований применения стандартной регидратационной терапии в сочетании с пробиотиками в лечении острой диареи у детей. Бактериальная этиология диареи отмечалась у небольшого количества пациентов, а в 10—100% случаев имела место ротавирусная инфекция. В исследованиях применялись следующие про-биотики: L.rhamnosus GG — 9 исследований, другие
пробиотики (B.infantis, B.subtilis, Lacidophilus, Lbul-garicus, L.delbruckii, Lreuteri, S.bouldari и S.ther-mophilus) — 9 исследований. В большинстве случаев выявлено уменьшение продолжительности заболевания на 0,6—1,0 день, в то время как в 3 исследованиях наблюдалось сокращение продолжительности диареи на 1,5—3,0 дня. Следует отметить, что при применении лактобактерий наблюдалось максимальное сокращение продолжительности диареи — на 1,1 дня и уменьшалось количество дефекаций на 1,6 в сутки ко второму дню лечения по сравнению с контролем. Имеет место умеренное клиническое преимущество и от применения S.boulardii при остром гастроэнтерите у детей, также в основном за счет сокращения длительности заболевания.
Таким образом, можно утверждать, что пробиоти-ки (в частности, L.rhamnosus GG и S. Boulardii) — целесообразное дополнение к регидратационной терапии при острой инфекционной диарее у детей.
Диарея путешественников. Диарея путешественников является весьма распространенным заболеванием, частота возникновения которого варьирует в пределах от 5 до 50% в зависимости от места путешествия. Основными в профилактике диареи являются диетические рекомендации, а в лечении используются хинолоны и макролиды. Роль же пробиотиков остается неясной. В 2007 г. опубликован мета-анализ 12 рандомизированных контролируемых клинических исследований, целью которого было сравнить эффективность пробиотиков в профилактике диареи путешественников. Как оказалось, S.boulardii и комбинация L.acidophilus и B.bifidum достоверно предотвращают возникновение диареи и могут быть предложены в качестве эффективного и безопасного метода профилактики.
Антибиотик-ассоциированная диарея. По
данным различных авторов, частота развития анти-биотик-ассоциированной диареи (ААД) у госпитализированных пациентов в зависимости от профиля, класса используемых препаратов и действия предрасполагающих факторов может варьировать в диапазоне от 3 до 29%, причем ААД могут протекать в различных формах — от нетяжелой самокупирующейся диареи до псевдомембранозного и фульми-нантного колита.
Применение пробиотиков для лечения и профилактики Gdiffidl-ассоциированной диареи является вполне логичным ходом с точки зрения патогенеза данного состояния. Механизм лечебного действия пробиотиков различен: дрожжевой грибок S.boulardii продуцирует протеолитический фермент, препятствующий связыванию токсинов C.difficile рецепторами; для Lactobacillus spp. — это стимуляция местного иммунитета слизистой кишечника (синтез IgA и IgG, вы-
медицинский
совет »3-2007
свобождение интерферона), выработка соединений, обладающих антимикробной активностью, и препятствие адгезии энтеропатогенов к эпителиоцитам.
Результаты мета-анализов показали, что пробио-тики, в частности дрожжевые грибки (обычно S.boulardii) и лактобактерии (Laddophilus, Lbulgari-cus, L.rhamnosus), помогают предотвратить ААД. Так, прием дрожжевых грибков снизил частоту возникновения диареи на 61%, лактобактерий — на 66%, а общее количество случаев ААД было ниже на 63% по сравнению с контрольной группой. Однако при лечении C.difficil-ассоциированной диареи доказана эффективность лишь S.boulardii.
Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют об эффективности использования пробио-тиков для лечения и профилактики антибиотик-ассо-циированной диареи.
Эрадикация Helicobacter pylori. В настоящий момент существуют эффективные схемы эрадикации H.pylori с использованием ингибиторов протонной помпы в комбинации с двумя антибиотиками (клари-тромицин + амоксициллин или метронидазол), однако в процессе лечения могут возникать нежелательные лекарственные реакции, и имеется опасение, что эффективность данной терапии вскоре значительно уменьшится, что связано, в первую очередь, с развитием резистентности H.pylori к антибиотикам.
Большинство исследований свидетельствуют об эффективности пробиотиков в лечении инфекции, вызванной H.pylori. Однако следует отметить видимую разнородность исследований: небольшое число пациентов, отсутствие единого подхода к оценке эффективности эрадикации, различия в схемах терапии с использованием одного или комбинированного пробиотика.
В 2007 г. опубликован мета-анализ (общее число пациентов 1671) эффективности добавления про-биотиков к стандартным схемам эрадикации H.pylori. Объединенный показатель эффективности эрадикации составил 83,6% среди пациентов, получавших дополнительно пробиотики, и 74,8% среди пациентов, которым назначались стандартные режимы эрадика-ции. Следует отметить, что частота нежелательных явлений (особенно диареи) была достоверно ниже в группе использования пробиотиков (24,7% vs 38,5%).
Данный мета-анализ свидетельствует о том, что добавление пробиотиков к стандартной эрадикацион-ной терапии может не только повысить эффективность лечения, но и уменьшить частоту возникновения побочных эффектов на фоне антихеликобакте-риальной терапии.
В ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Несмотря на имеющиеся в настоящий момент подтверждения эффективности пробиотиков при различных патологических состояниях ЖКТ, все еще остается ряд нерешенных вопросов, касающихся их применения:
1. В настоящий момент пробиотики отсутствуют в клинических рекомендациях по терапии даже тех нозологий, при которых их эффективность доказана в рандомизированных контролируемых исследованиях или мета-анализах.
2. Остается неясным, какой пробиотик выбрать при конкретной нозологической форме. Результаты исследований in vitro и ряда клинических исследований свидетельствуют, что разные штаммы имеют различные характеристики, и необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на уточнение органоспецифичных особенностей различных пробиотиков и определение функционально ориентированного подхода к их назначению.
3. Следует использовать монотерапию или комбинацию разных пробиотиков?
4. Какое количество микроорганизмов должен содержать пробиотический препарат? Какова оптимальная доза и режим дозирования препарата у детей и взрослых? В настоящий момент отсутствуют исследования по определению «минимальной эффективной дозы» пробиотика и рекомендуется суточный прием 106—109 пробиотических микроорганизмов, однако в ряде исследований предлагалась более высокая доза.
5. Какова рекомендуемая длительность терапии и наиболее оптимальный путь введения препарата?
Возможно, когда будут проведены крупномасштабные исследования и найдены ответы на поставленные вопросы, в арсенале гастроэнтерологов появится новый класс эффективных и безопасных лекарственных средств.
ЛИТЕРАТУРА
1. Metchnikoff E. Lactic acid as inhibiting intestinal putrefaction. In: Chalmers Mitchell P, ed. The prolongation of life: optimistic studies. London: Heinemann, 1907; 161—83.
2. Lilly D. M., Stilwell R. H. Probiotics: growth promoting factors produced by microorganisms. Science. 1965; 147: 747—8.
3. Reid G. Regulatory and clinical aspects of dairy probiotics. FAO/WHO Expert Consultation on Evaluation of Health and Nutritional Properties of Powder Milk with Live Lactic Acid
Bacteria. Cordoba, Argentina, 2001, 1-34. Available from: http://www.who.int/foodsafety/publications/fs_manage-ment/en/probiotics.pdf.
4. Hoesl C.E., Altwein J.E. The probiotic approach: an alternative treatment option in urology. Eur Urol. 2005; 47: 288—96.
5. Eaton T.J., Gasson M.J. Molecular screening of Enterococcus virulence determinants and potential for genetic exchange between food and medical isolates. Appl Environ Microbiol. 2001; 67(4): 1628—35.
6. ent Pharmacol Ther. 2007; 25(2): 155—68.
