CC BY
13Клинико-патоморфологические параллели
хронической обструктивной болезни легких и сенильного легкого
А. Г. Малявин, С. Л. Бабак, М. В. Горбунова, О. В. Зайратьянц, О. К. Кошелева
Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова
Clinical and Pathological Similarities of Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Senile Lung
A. G. Malyavin, S. L. Babak, M. V. Gorbunova, O. V. Zairatiants, O. K. Kosheleva
A. I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
К числу наиболее частых заболеваний и причин смерти в мире принадлежит ХОБЛ [3, 6, 14, 22]. В 2011 г. GOLD (Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease — Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ) предложено новое определение ХОБЛ: это заболевание легких, характеризующееся ограничением воздушного потока, которое обратимо не полностью. Ограничение скорости воздушного потока является прогрессирующим и связано с патологическим воспалительным ответом легких на действие ингалируемых патогенных частиц или газов. При этом подчеркнуто, что ни хронический бронхит, ни эмфизема легких не отражают всего объема структурных изменений, поэтому не используются в формулировке болезни. Из понятия исключена бронхиальная астма, которая отличается обратимым ограничением воздушного потока [19].
В настоящее время, по данным Минздрава России, число больных ХОБЛ в нашей стране составляет около 2,4 млн человек, в то время как согласно эпидемиологическим исследованиям их должно быть более 11 млн [4, 12, 13]. Распространенность ХОБЛ в общей популяции в разных регионах России составляет 1,77-3,10% [7, 13]. Как и во всем мире, в России ХОБЛ остается единственным заболеванием, при котором отмечается устойчивый рост заболеваемости и смертности. Так, по данным статистических отчетов Минздрава России, в течение 2011 г. прирост первичной заболеваемости превысил 86%. Скорее всего, эта цифра не отражает истинных темпов распространения болезни и в значительной мере связана с повышением образовательного уровня врачей и с ростом доступности инструментальной диагностики.
Тем не менее сохраняется диссонанс между гиподиагно-стикой в клинической практике и гипердиагностикой при патологоанатомических вскрытиях. По сравнению с прижизненной диагностикой по данным патологоанатомических вскрытий распространенность ХОБЛ выше в 17,7 раза [12, 14].
Цель обзора — способствовать повышению качества постнатальной диагностики ХОБЛ, в частности дифференциации этого заболевания и сенильного легкого.
Наиболее высокие показатели заболеваемости, инвалиди-зации и смертности от ХОБЛ выявляются у больных старших возрастных групп [4, 5, 18, 20]. Это связано с длительным воздействием на респираторную систему факторов риска, таких, например, как табачный дым и другие воздушные поллютанты, на фоне постепенно развивающихся возрастных морфофункциональных изменений органов дыхания. ХОБЛ
называют «болезнью второй половины жизни», заболеваемость у лиц старше 60 лет в 5-6 раз выше, чем в молодом возрасте. В России клинические симптомы ХОБЛ в той или иной мере наблюдаются у 40% мужчин и у 20% женщин пожилого и старческого возраста [4, 5].
В связи с инволютивными возрастными структурными изменениями легких страдают функции бронхиального дерева, в частности увеличивается вязкость трахеобронхиального секрета и нарушается процесс отделения мокроты. В совокупности со снижением кашлевого рефлекса у пожилых это приводит к накоплению секрета в бронхах и способствует развитию в них рецидивирующих воспалительных процессов [1, 2, 27].
Общепризнанными и ведущими среди факторов риска развития ХОБЛ являются курение и вдыхание некоторых летучих химических соединений. Около 90% больных ХОБЛ — курильщики [6, 8, 11, 17, 21, 26].
Многие компоненты табачного дыма оказывают непосредственное повреждающее действие на бронхолегочную ткань, инициируют воспалительный процесс с характерной активацией нейтрофилов и макрофагов, нарушают баланс протео-литических ферментов и антипротеаз, приводят к развитию оксидативного стресса, регионарного иммунодефицитного состояния. Такой патологический воспалительный процесс может вызвать разрушение паренхимы легких, приводящее к эмфиземе, и нарушение работы нормальных защитных и восстановительных механизмов, ведущее к фиброзу мелких бронхов. Следствием этих патологических изменений становится прогрессирующее ограничение скорости воздушного потока с образованием «воздушных ловушек».
В качестве основных клеток хронического воспаления выступают нейтрофилы, макрофаги и Т-лимфоциты CD8+, повышенное количество которых находят в мокроте, в брон-хоальвеолярной лаважной жидкости и при гистологическом исследовании ткани легких у больных ХОБЛ [8, 20, 26].
Исследования последних лет показали, что свободнора-дикальное окисление играет ключевую роль при развитии ХОБЛ. Оксиданты инактивируют ингибиторы протеаз, повышают активность эластазы, что ведет к повышенному разрушению эластина, белков экстрацеллюлярных мембран и сур-фактанта. Таким образом, оксиданты формируют дисбаланс в системе «протеолиз — антипротеолиз» [14, 16, 18, 24].
Как в крупных, так и в мелких бронхах, в паренхиме легких, а также в бронхоальвеолярной лаважной жидкости и в мокроте у больных ХОБЛ при гистологическом исследовании обнаруживают повышенное количество макрофагов. У пациентов с эмфиземой легких они располагаются в местах
№ В (86) — 2013 год
31
деструкции стенок альвеолярных перегородок. Вероятно, макрофаги играют регулирующую роль в воспалении при ХОБЛ, продуцируя такие медиаторы, как ФНО-а, ИЛ-8 и лейкотриен В4 [18, 19, 24, 26].
Макрофаги, как и нейтрофильные лейкоциты, могут вырабатывать матриксные металлопротеиназы (ММП-1, 2, 3, 7, 9, 12), которые играют существенную роль в патогенезе эмфиземы легких. Как и другие протеазы, они участвуют в расщеплении белков экстрацеллюлярного матрикса. Ремоделирование альвеолярных стенок при эмфиземе происходит не только за счет деструкции эластина, но и из-за деградации коллагена и ламинина, являющихся важными компонентами экстрацеллюлярного матрикса [11, 16, 18].
При патологоанатомическом исследовании первые трудности в диагностике возникают на этапе оценки макроскопической картины ХОБЛ. Следует признать, что установить диагноз ХОБЛ без учета данных прижизненных клинико-функцио-нальных исследований крайне сложно, а в некоторых случаях невозможно. С морфологических позиций классическими критериями для постановки диагноза являются наличие продольной исчерченности слизистой оболочки крупных бронхов и выстояние перерезанных бронхов над поверхностью разреза в виде «пеньков» или «гусиных перьев» при одновременном утолщении стенок сегментарных или субсегментарных бронхов с некоторым сужением их просвета. Последний признак не всегда хорошо заметен. Кроме того, при ХОБЛ крупные бронхи вовлечены в патологический процесс мозаично, основные изменения развиваются именно в бронхиолах. Некоторую помощь при макроскопическом исследовании легких может оказать обнаружение подплевральных бронхиолоэктазов, которые, однако, присутствуют далеко не всегда [11-16].
Другим макроскопическим признаком считают наличие гнойной мокроты во всех генерациях бронхов, видимых глазом, что в определенной мере отражает их обструкцию. Однако этот признак проявляется только в период обострения ХОБЛ [11-16].
Важным признаком является усиление сетчатости рисунка легких на разрезе как отражение пневмосклероза. Но некоторые авторы считают его недостоверным и степень его выраженности не совпадает со степенью тяжести ХОБЛ [11-16].
Еще одним признаком следует считать эмфизему легких (хроническую обструктивную — по общепринятой классификации), чаще обнаруживаемую в верхних долях легких. Однако трактовка этого признака претерпела за последние годы изменения. Повышенная воздушность верхних долей и характерный хруст во время разрезания легких ножом при патологоанатомическом исследовании характерны в большей степени для острого вздутия легких. Для эмфиземы важными признаками являются мелкая ячеистость ткани легких на разрезе, черновато-красный цвет легочной ткани, «тряпичный» вид и консистенция легкого, что, тем не менее, наблюдается не всегда. Наличие подплевральных булл косвенно указывает на обструкцию на уровне бронхиол, но такая буллезная эмфизема наблюдается не во всех случаях и может носить локальный, а не системный характер [15].
Исходя из вышесказанного, следует признать, что основанная на классических морфологических макроскопических признаках гипердиагностика ХОБЛ на аутопсийном материале широко распространена, а это искажает результаты эпидемиологических исследований.
У большинства больных ХОБЛ наиболее распространенной является центроацинарная эмфизема. Для нее характерно расширение центральных отделов ацинуса — респираторных бронхиол и межальвеолярных ходов. Как правило, изменения сильнее выражены в верхних долях, по мере приближения к базальным отделам наблюдается уменьшение степени выраженности изменений [4, 14, 16, 18].
Микроскопические морфологические признаки ХОБЛ включают в себя изменения респираторных бронхиол, альвеол и сосудов, которые в разной степени присутствуют у всех больных. В терминальных бронхиолах в период ремиссии наблюдаются лимфогистиоцитарная инфильтрация и склероз стенок, как гипертрофия, так и атрофия мышечной оболочки. Это ведет к сужению просветов (обструкции) бронхиол, дистальнее которых развиваются расширение всех структурных элементов ацинуса (респираторных бронхиол, альвеолярных ходов и мешочков) и обмеление альвеол, что является основой возникновения обструктивной эмфиземы [11, 14, 16]. Респираторные бронхиолы не только расширяются, но и теряют эластическую поддержку из-за отрыва эластических растяжек в местах их крепления к альвеолам. В результате при выдохе происходит коллапс респираторных бронхиол. Эластические и коллагеновые волокна в стенках альвеол из извитых становятся прямыми, что снижает их упругость [15, 16].
В зависимости от степени выраженности эмфиземы, склероза интерстиция и изменений стенок мелких бронхов и бронхиол профессор А. Л. Черняев выделяет различные морфологические типы ХОБЛ:
• бронхоинтерстициальный (обструкция, связанная с патологией хрящевых бронхов в сочетании с поражением бронхиол и легочной ткани, приводящая к обструктивной эмфиземе);
• эмфизематозный (превалирование эмфиземы над изменениями бронхиального дерева с развитием обструкции вследствие коллапса бронхиол);
• истинно обструктивный (преобладание констриктивного или облитерирующего бронхиолита с обструктивной эмфиземой без выраженного фиброза интерстиция) [15].
Обособление морфологических типов имеет существенный смысл не только с точки зрения выделения патоморфологи-ческих особенностей, но и с позиций возможной связи с фе-нотипическими вариантами течения болезни. Существующая классификация ХОБЛ, исходящая исключительно из выраженности снижения скоростных показателей воздушного потока, не удовлетворяет клиницистов, поскольку не позволяет прогнозировать темпы прогрессирования заболевания и не всегда сообразуется с выраженностью симптомов в периоды обострения и ремиссии. Поэтому сейчас принято выделять фенотипические варианты с оценкой не только функциональных нарушений, но и частоты обострений и субъективной выраженности одышки по валидированным шкалам. Нетрудно предположить, что уже в ближайшее время будут сделаны попытки связать фенотипические варианты течения ХОБЛ с морфологическими особенностями поражения легких.
Сосудистые изменения при ХОБЛ характеризуются утолщением сосудистой стенки, возникающим уже на ранних этапах заболевания. Утолщение интимы является первым структурным изменением с дальнейшим увеличением содержания гладкомышечных элементов и воспалительной ин-
фильтрацией сосудистой стенки. По мере прогрессирования ХОБЛ накопление большого числа гладкомышечных клеток, протеогликанов и коллагена способствует дальнейшему утолщению сосудистой стенки. Мелкие артерии и артериолы приобретают усиленный эластический каркас, гипертрофируется мышечный слой, появляются так называемые артерии замыкающего типа, свидетельствующие о легочной гипертензии [8-10]. Предполагают, что никотин у курильщиков при ХОБЛ, как и медиаторы воспаления, непосредственно действует на эндотелий сосудов [5, 8-10, 15, 20].
Хроническая обструктивная эмфизема легких является морфологическим субстратом ХОБЛ и связана с хроническим воспалением. Следует дифференцировать это заболевание и невоспалительную сенильную эмфизему легких.
В основе патогенеза сенильной эмфиземы лежат возрастная инволюция эластического каркаса легких, другие физиологические сенильные процессы и системные нарушения микроциркуляции. Сенильная (старческая, инво-лютивная) эмфизема легких выделена как самостоятельная форма эмфиземы, и, по мнению ряда авторов, в определенной мере ее можно считать первичной [1, 2, 18]. В связи с тем что возрастные инволютивные процессы в ткани легких затрагивают все их структурно-функциональные элементы, многие исследователи предлагают вместо термина «сенильная эмфизема» применять понятие «сенильное легкое» [1, 2, 14, 16, 18].
В старческом возрасте в развитии эмфиземы легких играет роль изменение эластичности легочной ткани и подвижности грудной клетки: грудная клетка деформируется, реберные хрящи обызвествляются, снижается подвижность позвоночно-реберных сочленений. Легкие уменьшаются в размерах, становятся малоподвижными; характерны атрофия волокнистых структур и уменьшение числа капилляров малого круга кровообращения. Снижение эластичности ткани связано с изменением общей архитектоники легкого, его воздухоносных путей, респираторного отдела кровеносных сосудов, в частности находящихся в их составе эластических волокон [2, 16].
Тем не менее изменения, наблюдаемые в ткани легких при ХОБЛ и в результате инволютивных процессов, во многом сходны. Основное их различие состоит в том, что при старении отсутствуют изменения на уровне терминальных бронхиол и не развивается легочная гипертензия [1, 2, 14, 16]. Так, при старении в респираторных отделах легких разрушаются межальвеолярные перегородки, уплощаются альвеолы. Расширенные альвеолярные ходы сливаются с группами альвеол, образуя комплекс в виде большой альвеолы, что приводит к уменьшению площади газообмена. В межальвеолярных перегородках разрастаются коллагеновые волокна; развивающийся пневмосклероз ограничивает растяжение паренхимы легкого, влияя на функциональную активность.
Следовательно, морфологическим субстратом сенильной эмфиземы легких является расширение альвеол и респираторных ходов без редукции сосудистой системы легких, что считается результатом атрофии. Сенильная эмфизема является панацинарной, диффузной. В отличие от эмфиземы при ХОБЛ не происходит деструкции респираторных отделов [14, 16].
При сенильной эмфиземе легких физиологические показатели меняются незначительно, степень их изменений зависит от физической активности пациента. Наблюдаются умеренное снижение жизненной емкости легких и незначительное увеличение остаточного объема легких, практически не меняются бронхиальная проводимость и насыщение крови кислородом, не наблюдается гиперкапнии. Как правило, сенильная эмфизема не ведет к развитию легочной гипертензии и легочного сердца [1, 2, 18, 23].
Таким образом, инволюционные изменения легких приводят лишь к небольшим ограничениям физической активности и являются проявлением физиологического процесса старения. Они не требуют специального лечения. Поэтому сенильное легкое многие авторы не относят к категории заболеваний легких.
Как морфологическая, так и дифференциальная диагностика ХОБЛ и сенильного легкого на материале аутопсий достаточно сложна, а по макроскопической картине и при отсутствии клинических данных нередко невозможна. Для диагностики ХОБЛ требуются данные прижизненных функциональных исследований и гистологическое исследование ткани легких с обязательной окраской препаратов пикрофуксином и фук-селином для оценки состояния коллагеновых и эластических волокон. Однако в рутинной патологоанатомической практике необходимые клинические данные нередко отсутствуют, а при гистологическом исследовании применяется стандартная окраска препаратов (гематоксилином и эозином), что приводит к гипердиагностике ХОБЛ на аутопсийном материале.
Более четкое понимание сущности патофизиологических процессов и связанных с ними морфологических субстратов при ХОБЛ, с одной стороны, и понимание сущности физиологической возрастной инволюции легочной ткани — с другой, могут существенно улучшить качество постна-тальной диагностики и, что еще важнее, помогут в будущем связать характер морфологических изменений с фенотипи-ческими вариантами ХОБЛ, а в дальнейшем и дифференцировать лечебные подходы.
Заключение
Учитывая современное определение и сущность ХОБЛ, представляется целесообразным пересмотреть сложившиеся стереотипы в патологоанатомической диагностике этого заболевания, сосредоточив усилия на изучении его морфологического субстрата, пато- и морфогенеза.
Резюме
Цель обзора: способствовать повышению качества постнатальной диагностики ХОБЛ, в частности дифференциации этого заболевания и сенильного легкого.
Основные положения. Патологоанатомическая макроскопическая диагностика ХОБЛ и ее дифференциальная диагностика с сенильным легким на материале аутопсий при отсутствии клинико-рентгено-функциональных данных значительно затруднены. Диагностика ХОБЛ в настоящее время возможна только при учете данных анамнеза, клиники, показателей ФВД, тяжести течения заболевания в сопоставлении с макро- и микроскопической картиной при аутопсии с обязательной оценкой состояния коллагеновых и эластических волокон. Заключение. Учитывая современное определение и сущность ХОБЛ, представляется целесообразным пересмотреть сложившиеся стереотипы в патологоанатомической диагностике этого заболевания, сосредоточив усилия на изучении его морфологического субстрата, пато- и морфогенеза. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), сенильное легкое, патоморфология, дифференциальный диагноз.
№ 8 (86) — 2013 год
33
Summary
Objective of the Review: To help improve the postnatal diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), particularly to differentiate it from senile lung.
Key Points: In the absence of clinical, X-ray and functional-assessment data, it's quite difficult to diagnose COPD, based only on gross pathology findings obtained during autopsy, and to differentiate it from senile lung. Currently, COPD can be diagnosed only if past medical history data, clinical findings, pulmonary-function test results, and the results of severity assessment are evaluated against gross pathology and microscopic findings seen in autopsy. In addition, an assessment of collagen and elastic fibers is absolutely necessary.
Conclusion: Given the currently accepted definition of COPD and the nature of this condition, it seems reasonable to revise the existing stereotypes about the pathology diagnostic techniques used to detect this condition. In addition, efforts should be focused on investigating the anatomic substrate of the disease, its pathogenesis and morphological changes.
Keywords: chronic obstructive pulmonary disease (COPD), senile lung, pathological morphology, differential diagnosis.
Литература
1. Абросимов В. H. Старческая эмфизема, клинико-функциональ-ные особенности / В. H. Абросимов, Н. В. Орловцева, C. B. Бессонова //XI национальный конгресс по болезням органов дыхания. Москва, 9-13 ноября 2001. Сборник резюме. LV. 2. С. 335.
2. Абросимов В. Н. Старческая эмфизема легких/ В. Н. Абросимов, С. В. Бессонова, Н. В. Орловцева // Клин. геронтология. 2005. № 5. С. 43-45.
3. Бабанов С. А. ХОБЛ. История болезни / С. А. Бабанов, О. М. Аверина// Consiíium Medicum. 2012. № 3. С. 70-73.
4. Воробьев П. А. Хроническая обструктивная болезнь легких: гериатрические аспекты / П. А. Воробьев, М. С. Смирнова // Клин. геронтология. 2005. № 5. С. 32-42.
5. Дворецкий Л. И. Ведение пожилого больного ХОБЛ. М.: Литтер-ра, 2005. 216 с.
6. Зарембо И. А. Хроническая обструктивная болезнь легких: распространенность и смертность // Аллергология: науч-практ. журн. 2006. № 1. С. 39-43.
7. Краснова Ю. Н. Распространенность хронической обструк-тивной болезни легких в Иркутской области / Ю. Н. Краснова, Е. В. Гримайлова, А. А. Дзизинский, Б. А. Черняк// Пульмонология. 2006. № 1. С. 98-102.
8. Кулакова Н. В. Биохимические маркеры воспаления и обструкции бронхов // Клин. медицина. 2000. № 1. С. 36-39.
9. Ландышева И. В., Ландышев С.Ю. Хроническое легочное сердце/ И. В. Ландышева, С. Ю. Ландышев. Благовещенск, 2001. 140 с.
10. Легочная гипертензия при ХОБЛ: состояние сосудов системы легочной артерии / А. В. Черняк, Л. М. Михалева, А. Л. Черняев, М. В. Самсонова [и др.] // Респираторная медицина. 2007. № 1. С. 37-40.
11. Овсянников Н. В. Распространенность хронических заболеваний органов дыхания, сопровождающихся бронхиальной обструкцией, по данным патолого-анатомических исследований, на юге Западной Сибири / Н. В. Овсянников, Н. В. Багишева, А. М. Кочетов // Пульмонология. 2009. № 6. С. 58-62.
12. Особенности развития эмфиземы легких у больных ХОБЛ /
A. Г. Чучалин, А. В.Аверьянов, Г. Э. Поливанов, А.Э. Поливанова // Пробл. клин. медицины. 2008. № 2. С. 66-72.
13. Распространенность хронической обструктивной болезни в Чувашской Республике / П. И. Павлов, A. B. Головин,
B. А. Кичигин [и др.] // Материалы XVII нац. конгресса по болезням органов дыхания. Казань, 2007. С. 232.
14. Хроническая обструктивная болезнь легких / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2008. 568 с.
15. Черняев А. Л. Патологоанатомические варианты ХОБЛ // Пробл. клин. медицины. 2007. № 3. С. 80-84.
16. Эмфизема легких / Под ред. А. В. Аверьянова. М.: Атмосфера, 2009. 136 с.
17. Del Puerto-Nevado L. Role of inflammation in the etiopathogenesis of COPD / L. del Puerto-Nevado, S. Perez-Rial, A. Giron-Martinez, G. Peces-Barba // Arch. Bronconeumol. 2010. Vol. 46. Suppl. 11. P. S2-7.
18. Demkow U. Role of elastases in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: implications for treatment / U. Demkow, F. J. van Overveld // Eur. J. Med. Res. 2010. Vol. 15. Suppl. 2. P. S27-35.
19. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. The Lung Health Study / N. R. Anthonisen, J. E. Connett, J. P. Kiley, M. D. Atlose [et al.] // JAMA. 1994. Vol. 272. N 19. P. 1497-1505.
20. Fukuchi Y. The aging lung and chronic obstructive pulmonary disease: similarity and difference // Proc. Am. Thorac. Soc. 2009. Vol. 6. N 7. P. 570-572.
21. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (update 2011). URL: www.goldcopd.org (дата обращения — 02.10.2013).
22. Ito K. COPD as a disease of accelerated lung aging / K. Ito, P. J. Barnes // Chest. 2009. Vol. 135. N 1. P. 173-180.
23. Jeffery P. K. Lymphocytes, chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease // Novartis Found Symp. 2001. N 234. P. 149-161.
24. Mannino D. M. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends/ D. M. Mannino, A. S. Buist// Lancet. 2007. Vol. 370. N 9589. P. 765-773.
25. Oyarzun G. M. Pulmonary function in aging // Rev. Med. Chil. 2009. Vol. 137. N 3. P. 411-418.
26. Shapiro S. D. The pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: advances in the past 100 years / S. D. Shapiro, E. P. Ingenito // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2005. Vol. 32. N 5. P. 367-372.
27. Sharma G. Effect of aging on respiratory system physiology and immunology/ G. Sharma, J. Goodwin // Clin. Interv. Aging. 2006. Vol. 1. N 3. P. 253-260. ■
