CC BY
0
Клинико-лабораторная характеристика пубертатного развития у детей с синдромом Шерешевского - Тернера
Песковая Н.А.1'2, Солнцева А.В.23
Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения, Минск, Беларусь 2Белорусский государственный медицинский университет, Минск
3Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии, Минск, Беларусь
Peskavaya N.A.12, Solntsava A.V.23
'Republican Center for Medical Rehabilitation and Balneotherapy, Minsk, Belarus
2Belarusian State Medical University, Minsk 3Belarusian Research Center for Pediatric Oncology, Hematology and Immunology, Minsk
Clinical and laboratory characteristics of puberty in children with Turner syndrome
Резюме. Проведена оценка полового развития '62 девочек с синдромом Шерешевского - Тернера (СШТ) по результатам ретроспективного анализа медицинской документации и гормональное исследование крови 86 пациенток с СШТ с определением уровня ЛГ ФСГ, эстрадиола, АМГи ингибина В. Спонтанное половое развитие отмечено у 2',0% пациенток с СШТ, самостоятельный регулярный менструальный цикл - у 5,7% пациенток, чаще - у девочек с мозаичным кариотипом. Отмечено превышение нормальных значений уровней гонадотропинов в крови пациенток с СШТ, начиная с '0 лет. Установлена обратная связь уровня АМГ с возрастом пациенток допубертата с СШТ (p=0,022). Не зафиксировано повышения концентрации ингибина В у девочек пубертатного возраста при хромосомной патологии в сравнении с допубертатным, как это отмечено в контрольной группе. Ключевые слова: синдром Шерешевского - Тернера, дети, пубертат, половые гормоны.
Медицинские новости. — 2023. — №12. — С. 51—53. Summary. The pubertal development of '62 girls with Turner syndrome (TS) was assessed based on the retrospective analysis of medical documentation. Determination of LH, FSH, estradiol, AMH and inhibin B levels was carried out in 86 patients with TS. Spontaneous puberty was noted in 2'.0% of patients wtth TS, regular menstrual cycle in 5.7% of patients, more often in girls wtth a mosaic karyotype. High levels of gonadotropins was noted starting from '0 years of age in TS. Inverse correlation between the AMH level and the age of pre-pubertal patients with TS was established (p=0.022). There was no inhibin B increase concentration in puberty girls wtth chromosomal pathology in comparison with pre-puberty, as was noted in the control group. Keywords: Turner syndrome, children, puberty, sex hormones. Meditsinskie novosti. - 2023. - N12. - P. 51-53.
Синдром Шерешевского - Тернера (СШТ) является наиболее распространенной хромосомной аномалией, сопровождающейся отсутствием собственного пубертатного развития. Существуют определенные локусы Х-хромосомы, ответственные за нормальную дифференцировку и формирование яичников (р11.1-11.3 и р1.2-2.1). Структурные аномалии, повреждающие эти области, приводят к двусторонней гонадной дисгенезии [1]. По данным ряда авторов, от 9 до 88% девочек с СШТ могут иметь самостоятельный пубертат [2-5]. Однако спонтанное половое развитие в большинстве случаев не приводит к нормальному и длительному функционированию яичников. Регулярный менструальный цикл устанавливается только у 6% подростков [1]. Наличие первичной яичниковой недостаточности при СШТ нарушает взаимосвязь между гипоталамо-гипофизарной и гонадной системами. Большинство пациенток с СШТ нуждается в проведении заместительной терапии препаратами эстрогенов для индукции пубертата. Вопрос о сроках и режимах назначения гормональной
терапии половыми стероидами при СШТ остается дискутабельным [1]. После 8 лет базальные уровни гонадотропных гормонов повышаются, что обусловливает возможность использования уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фол-ликулостимулирующего гормона (ФСГ) для оценки вероятности наступления спонтанного пубертата [6-9]. Дополнительным критерием прогноза спонтанного начала и нормальной прогрессии полового развития может являться исследование уровней антимюллерова гормона (АМГ) и ингибина В [6, 10-15].
Цель исследования - изучить клинические и гормональные характеристики полового развития девочек с СШТ с разными вариантами кариотипа.
Материалы и методы
Оценка полового развития пациенток с СШТ наблюдавшихся в Республиканском центре эндокринологии в 2003-2021 годах и достигших верхнего возрастного предела нормального пубертата (13 лет), проведена по результатам ретроспективного анализа медицинской документации и по текущим наблюдениям. В ретроспективный
этап работы вошли 162 пациентки с СШТ разделенные в зависимости от варианта кариотипа на подгруппы: 1 - с кариотипом 45,Х (п=83), 2 -с мозаичным кариотипом (45,Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; 45,Х/46,ХХ/47,ХХХ) (п=22), 3 - со структурными аномалиями Х-хромосомы (п=37), 4 - с наличием изохромосомы Х по длинному плечу -iso-Xq (п=20).
Гормональное исследование крови выполнено 86 пациенткам с СШТ с определением уровня ЛГ ФСГ эстрадиола, АМГ и ингибина В. Среди обследуемых 43 пациентки были в допубертате (стадия полового развития по Таннеру I, средний возраст - 11,0 (8,5; 13,0) лет), 49 девочек имели 11—V стадию полового развития по Таннеру (средний возраст -15,7 (14,5; 17,2) года). Группа контроля (83 здоровые девочки) разделена на подгруппы в зависимости от стадии полового созревания: допубертатную (п=21, средний возраст - 8,0 (7,0; 9,3) лет) и пубертатную (п=62, средний возраст - 13,8 (11,8; 15,8) года).
Статистическая обработка данных выполнена с помощью программ
Microsoft Excel, IBM SPSS Statistics 23 в соответствии с требованиями концепции доказательной медицины. Статистически значимыми принимали результаты при вероятности безошибочного прогноза более 95% (р<0,05).
Результаты и обсуждение
У 21,0% (34/162) девочек с СШТ половое развитие было спонтанным, у 79,0% (128/162) - проведена инициация пубертата с использованием препаратов эстрогенов. Средний возраст спонтанного начала полового развития составил 12,5 (11,3; 13,9) лет, индукции пубератата половыми стероидами - 13,6 (12,7; 14,6) года. Самостоятельное начало полового развития отмечено у 50% (11/22) девочек подгруппы с мозаичным вариантом кариотипа, 37,8% (14/37) пациенток со структурными аномалиями Х-хромосомы и 25% (5/20) - с iso-Xq (х2 =30,78; p<0,001). Самостоятельный старт полового созревания также зафиксирован у 4,8% (4/83) девочек с кариотипом 45,Х, что позволило предположить наличие мозаицизма в яичниках при моносомии Х в лейкоцитах периферической крови. Девочки с мозаичными вариантами кариотипа составили 32,4% (11/34) всех пациенток со спонтанным началом пубертата, с моносомией Х - 11,8% (4/34).
Не установлено статистически значимых различий в возрасте начала спонтанного пубертата у обследованных в зависимости от варианта кариотипа. Минимальный возраст появления вторичных половых признаков при СШТ составил 9,0 лет у девочки с кариотипом 45,Х/46,ХХ, максимальный возраст - 15,4 года у пациентки с iso-Xq.
Верхнего возрастного предела наступления менархе (15 лет) достигли 140 девочек с СШТ из них у 17,9% (25/140) начало полового развития было спонтанным. Среди пациенток с самостоятельным стартом пубертата у 52,0% (13/25) зарегистрировано наличие самостоятельного менструального цикла, возраст менархе составил 14,3 (13,1; 15,3) года. У 38,5% (5/13) девочек с менархе отмечена вторичная аменорея, что потребовало назначения заместительной терапии половыми гормонами.
Девочки с мозаичными вариантами кариотипа составили 61,5% (8/13) от всех пациенток со спонтанным завершенным пубертататом. У пациенток этой подгруппы достоверно чаще по сравнению с девочками других подгрупп зарегистрирован спонтанный завершенный пубертат (х2=35,0;
p<0,001). Регулярный менструальный цикл установлен у 33,3% (6/18) девочек из подгруппы мозаичного кариотипа и у 2 девочек с кариотипами 45,Х/46,Х,г(Х) и 46,X,del(X)(p21.1),13ps+.
В опубликованном в 2019 году систематическом обзоре ранее проведенных исследований отмечено, что спонтанное телархе встречается у 32% девочек с СШТ (средний возраст - 12,32±0,65 года), но только у 13% пациенток с моносомией X. Самостоятельное менархе зарегистрировано у 20% всех пациенток с СШТ (средний возраст - 13,2±0,48 года), у девочек с кариотипом 45,Х - в 9,1% случаев [3].
По результатам проведенного нами лабораторного обследования, у пациенток с СШТ по сравнению с контролем выявлено статистически значимое увеличение показателей ЛГ и ФСГ в допубертате (30,03 (2,30; 58,01) МЕ/л vs 0,75 (0,57; 1,26) МЕ/л, p<0,001 и 88,32 (12,73; 141,66) МЕ/л vs 2,21 (0,90; 4,18) МЕ/л, p<0,001 соответственно) и пубертате (34,73 (13,85; 58,08) МЕ/л vs 19,37 (11,35; 25,79) МЕ/л, p=0,001 и 65,75 (20,81; 125,67) МЕ/л vs 7,89 (5,14; 10,61) МЕ/л, p<0,001 соответственно). Не установлено различий в уровнях ЛГ (p=0,091) и ФСГ (p=0,948) у обследованных с СШТ подгруппы пубертата в сравнении с допубертатом. По данным корреляционного анализа, у пациенток с СШТ допубертатной подгруппы отмечена взаимосвязь значений ЛГ (р=0,812, p=0,001) и ФСГ (р=0,687, p=0,001) с возрастом в отличие от пубертата, где указанная взаимосвязь не зарегистрирована. Возраст девочек подгруппы допубертата с СШТ был больше возраста аналогичной подгруппы контроля (p=0,001), что обусловлено рекомендуемым Международным Консенсусом возрастом старта эстрогенотерапии [1]. Выраженный рост и превышение нормальных значений уровней гонадотропных гормонов у пациенток с СШТ отмечен с 10 лет (p<0,05). Aso и соавт. (2010) установили появление спонтанных и циклических менструаций у девочек с СШТ при определении уровня ФСГ в сыворотке крови менее 10 мМЕ/мл в возрасте 12 лет [8]. Hankus и соавт. (2018) предложили показатель ФСГ менее 6,7 мМЕ/мл в возрасте от 6 до 10 лет у пациенток с СШТ в качестве критерия самостоятельного менструального цикла [9]. С другой стороны, в исследовании Hagen и соавт. (2010) показано, что значения гонадотропинов
не являются диагностическим маркером спонтанного пубертата у девочек с СШТ в возрасте 6-10 лет [6]. Результаты предыдущих исследований и полученные нами данные свидетельствуют о том, что уровень ФСГ определенный в возрасте после 10 лет, может быть предиктором спонтанного полового созревания.
Установлено отсутствие достоверных различий уровней эстрадиола у детей в допубертате при СШТ и в контроле (р=0,56). В подгруппе пубертата с СШТ выявлены достоверно более низкие уровни эстрадиола по сравнению с аналогичной подгруппой контроля (р=0,017). Нами зарегистрирована взаимосвязь между уровнем эстрадиола и длительностью заместительного гормонального лечения (р=0,379, р=0,032), обратная корреляция - между уровнем ФСГ и продолжительностью эстрогенотерапии (р=-0,463, р=0,008) у пациенток с индуцированным пубертатом исследуемой группы.
Статистически значимых различий между уровнями ЛГ ФСГ и эстрадиола в допубертате у девочек с СШТ с разными кариотипами не установлено. В исследовательской подгруппе пубертата у пациенток с мозаичным вариантом кариотипа выявлены более низкие значения ЛГ в сравнении с подгруппами с моносомией Х и структурными аномалиями Х-хромосомы (р<0,05).
Отмечены более низкие значения АМГ и ингибина В в исследуемой группе в допубертате (0,1 (0,05; 0,24) нг/мл vs 0,61 (0,40; 1,91) нг/мл, р<0,001 и 8,84 (1,68; 16,00) пг/мл vs 29,24 (14,8; 48,06), р<0,001 соответственно) и пубертате (0,08 (0,05; 0,35) нг/мл vs 0,92 (0,29; 1,74) нг/мл, р<0,001 и 9,68 (5,47; 19,50) пг/мл vs 98,66 (55,07; 131,18) пг/мл, р<0,001 соответственно) по сравнению с показателями в группе контроля. Не установлено различий по уровням АМГ у обследованных подгрупп допубертата, пубертата с СШТ (р=0,66) и контроля (р=0,95). У пациенток с СШТ в подгруппе допубертата выявлена обратная корреляционная связь показателей АМГ с возрастом (р=-0,348, р=0,022), что свидетельствует о потере овариального резерва еще до начала полового созревания. Значения сывороточного АМГ отрицательно коррелировали с уровнями ЛГ (р=-0,390, р=0,01) и ФСГ (р=-0,457, р=0,002) у девочек с СШТ что совпадает с результатами работ других авторов [12, 13]. Более высокие показатели АМГ в нашем исследовании определены
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№12 • 2023
52
в подгруппе пациенток пубертата с мозаичными вариантами кариотипа (p<0,05), так же, как и в работе Visser и соавт. (2013), где измеримый уровень АМГ был выявлен у 77% девочек с СШТ с кариотипом 45,X/46,XX, у 25% с другими кариотипами и только у 10% с моносомией X [13].
Не зафиксировано повышения концентрации ингибина В у девочек пубертатного возраста при хромосомной патологии в сравнении с допубертатным (p=0,14), как это отмечено в контрольной группе (p<0,001 ). В исследовании Hagen (2010) показано, что неопределяемые значения ингибина В могут являться предиктором отсутствия спонтанного полового созревания у девочек с СШТ [6]. В работе Messina и соавт. (2015) у пациенток с СШТ с первичной аменореей уровень ингибина В был значительно ниже, чем у девочек со спонтанным половым созреванием и детей контрольной группы [15].
В подгруппе пубертата пациенток с СШТ результаты корреляционного анализа свидетельствовали о наличии обратной связи значений ингибина В и ФСГ (р=-0,43, p=0,004). Это подтверждает роль ингибина В в угнетении образования ФСГ в гипофизе по принципу отрицательной обратной связи. Однако по результатам исследования Messina и соавт. (2015), ассоциация между уровнями ингибина В и ФСГ не установлена [15]. Значимых различий показателей ингибина В
в зависимости от варианта кариотипа в допубертате и пубертате не выявлено.
Выводы:
1. Спонтанное половое развитие отмечено у 21,0% пациенток с СШТ в возрасте 12,5 (11,3; 13,9) лет, самостоятельный регулярный менструальный цикл - у 5,7% пациенток в возрасте 14,3 (13,1; 15,3) года. Чаще спонтанный пубертат (х2=30,78; р<0,001) и регулярный менструальный цикл (х2=31,1; р<0,001) отмечены у девочек с мозаичным кариотипом.
2. У пациенток с СШТ отмечено статистически значимое увеличение показателей ЛГ и ФСГ, низкие уровни АМГ и ингибина В по сравнению с показателями в группе контроля вне зависимости от стадии пубертата (р<0,001).
3. В допубертате выявлена взаимосвязь значений ЛГ (р=0,001) и ФСГ (р=0,001) с возрастом пациенток, отмечено превышение нормальных значений уровней гонадотропинов в крови, начиная с 10 лет. Установлена обратная связь уровня АМГ с возрастом пациенток допубертата с СШТ (р=-0,348, р=0,022). Не зафиксировано повышения концентрации ингибина В у девочек пубертатного возраста при хромосомной патологии в сравнении с допубертатным (р=0,144), как это отмечено в контрольной группе (р<0,001). Подгруппа пубертата с СШТ отличалась от контроля по уровню эстрадиола в сторону его недостаточного повышения (р=0,017).
4. Указанные характеристики гормонального статуса детей с СШТ (уровень ФСГ измеряемый в возрасте старше 10 лет, показатели АМГ и ингибина В, определенные однократно и при динамическом наблюдении), наряду с вариантом кариотипа, можно рассматривать в качестве скрининговых тестов спонтанного пубертатного развития.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting / C.H. Gravholt [et al.] // Eur J. of Endocrinol. - 2017. - Vol.177, N3. - G1-G70.
2. Gravholt C. [et al.] // Endocr Rev - 2023. - Vol.44, N1. -P.33-69.
3. Dabrowski E. [et al.] // Horm. Res. in Paediatr - 2019. -Vol.92, N3. - P.143-149.
4. Tanaka T [et al.] // Clin. Pediatr. Endocrinol. - 2015. -Vol.24, N4. - P.167-173.
5. Da Silva Negreiros L., Bolina E.R., Guimaraes M.M. // J. of Pediatr. Endocrinol. & Metab. - 2014. - Vol.27, N9-10. -P.845-849.
6. Hagen C. [et al.] // Hum. Reprod. - 2010. - Vol.25, N12. -P.3134-3141.
7. Conte F, Grumbach M.M., Kaplan S.L. // The J. of Clin. Endocrinol. and Metab. - 1975. - Vol.40, N4. - P.670-674.
8. Aso K. [et al.] // Endocr J. - 2010. - Vol.57, N10. - P.909-913.
9. Hankus M. [et al.] // Horm. Res. in Paediatr - 2018. -Vol.89, N2. - P.90-97.
10. Wang J. [et al.] // Int. J. of Endocrinol. - 2023. - Vol.2023.
11. Lunding S. [et al.] // The J. of Clin. Endocrinol. and Metab. - 2015. - Vol.100, N7. - e1030-e1038.
12. Hamza R. [et al.] // Am. J. of Med. Genet. A. - 2018. -Vol.176, N9. - P.1929-1934.
13. Visser J. [et al.] // Hum. Reprod. - 2013. - Vol.28, N7. -P.1899-1907.
14. Hagen C. [et al.] // The J. of Clin. Endocrinol. and Metab. -2010. - Vol.95, N11. - P.5003-5010.
15. Messina M. [et al.] // J. of Pediatr. Endocrinol. & Metab. -2015. - Vol.28, N11-12. - P.1209-1214.
Поступила 17.07.2023 г.
Щ ВРАЧИ РАЗРАБОТАЛИ МЕТОД 3D-ПЕЧАТИ «Чернила представляют собой вязкую жидкость, поэтому их ВНУТРИ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ТЕЛА можно довольно легко впрыскивать в нужную область, и когда мы В США разработали метод 3D-печати внутри человеческого перемещаем ультразвуковой печатный датчик, материалы в черни-тела для лечения органов. Уже прошли успешные опыты на животных. лах соединяются вместе и затвердевают», - пояснили разработчики. Команда врачей из медицинской школы при 1арвардском Ожидается, что этот подход позволит как восстанав-университете и исследовательского Университета Дьюка в ливать кости, так и устранять неисправность сердечных США разработала уникальные чернила, позволяющие вы- клапанов, не прибегая к инвазивной открытой хирургии. полнять зD-печать внутри человеческого тела. Научная статья Уже прошли успешные опыты на животных. Например, о новой технологии под названием «Акустическая объемная лабораторной курице исправили дефект лапы, а подопытно-печать с глубоким проникновением» (Deep-penetration acoustic му козлу «починили» с помощью 3D-печати неисправность volumetric printing или DVAP) опубликована в журнале Science. в работе сердца. Ученые также продемонстрировали, что DAVP позволяет печатать через биологические ткани, специальный гидрогель может высвобождать химиотера-открывая путь к минимально инвазивной медицине, пояснили певтический препарат внутри печени. Теперь исследователи авторы. Технология является продолжением более ранней намерены изучить функционал своего изобретения в ходе работы, связанной с использованием светочувствительных клинических испытаний на добровольцах. чернил, которые затвердевают под воздействием света. Ранее группа ученых из США и Бразилии на 3D-принтере В отличие от традиционных методов, основанных на освеще- напечатала кожу человека с мельчайшим волосяным покровом. нии, DVAP использует ультразвуковые волны для активации чернил Крохотные волоски из биочернил ученые считают прорывом в специального состава, способных выполнять 3D-печать непо- регенерации кожи. Открытие было совершено в ходе опытов с средственно внутри человеческого тела, пишет портал Futurism. так называемыми сфероидами, трехмерными культурами клеток. DVAP позволяет не зависеть от ограниченных возможностей Ученые создали кусочек кожи с функционально активными воло-света (в некоторые ткани он может проникать лишь на несколько сяными фолликулами. Вначале они в течение семи дней растили миллиметров), ведь ультразвук способен проходить на глубину в сфероид дермального сосочка из биочернил в специальной 100 раз больше и достигать тканей, костей и органов с высокой про- питательной среде, затем перенесли его в напечатанную кожу. странственной точностью - в отличие от методов световой печати. Источник: сайт Врачи РФ
