CC BY
4
Детская андрология и эндокринология
Турчинец А.И.1, Уварова Е.В.1, 2, Кумыкова З.Х.1
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 127994, г. Москва, Российская Федерация
Прогнозирование репродуктивного потенциала у детей и подростков с синдромом Тернера
Резюме
Преждевременная недостаточность яичников является редким заболеванием у девочек-подростков, однако одной из наиболее частых наследственных причин ее развития в настоящее время считается синдром Тернера. При синдроме Тернера лишь у 20% девочек определяется спонтанное телархе, у 16% - менархе и только у 5-10% наблюдаются регулярные менструации. Учитывая противоречивые данные относительно характеристик овариального резерва у пациентов с синдромом Тернера в зависимости от возраста и кариотипа, особую значимость представляют продольные исследования, оценивающие показатели овариальной функции в данной когорте пациентов в течение основных периодов жизни.
По последним литературным данным, уровень антимюллерова гормона (АМГ) является самым значимым предиктором спонтанного пубертата, маркером количества фолликулов в ткани яичников и овариальной функции вне зависимости от возраста пациента. Кариотип не коррелирует со спонтанным пубертатом у девочек с синдромом Тернера и не может быть его предиктором, однако наличие клеточной линии 46,ХХ, выявленной с помощью дополнительной FISH-диагностики, имеет сильную и значимую положительную корреляцию с наличием фолликулов.
Таким образом, следует проводить наиболее раннюю оценку овариального резерва при синдроме Тернера с учетом динамического определения клинико-лабораторно-инструментальных маркеров и расширенной диагностики, направленной на выявление мозаицизма методом FISH в клетках различных тканей.
Ключевые слова: синдром Тернера; девочки; подростки; преждевременная недостаточность яичников; овариальный резерв; Х-моносомия; сохранение фертильности
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Уварова Е.В., Кумыкова З.Х.; сбор и обработка материала - Кумыкова З.Х., Турчинец А.И.; анализ данных - Турчинец А.И.; написание текста - Турчинец А.И., Уварова Е.В.; редактирование - Уварова Е.В., Кумыкова З.Х.
Для цитирования: Турчинец А.И., Уварова Е.В., Кумыкова З.Х. Прогнозирование репродуктивного потенциала у детей и подростков с синдромом Тернера // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2024. Т. 20, № 1. С. 83-90. DOI: https://www.doi.org/10.33029/1816-2134-2024-20-1-83-90 Статья получена 14.12.2023. Принята в печать 06.03.2024.
Для корреспонденции
Турчинец Анна Ильинична -
аспирант ФГБУ «НМИЦ АГП
им. В.И. Кулакова» Минздрава России
Адрес: 117997, г. Москва,
ул. Академика Опарина, д. 4
Телефон: (495) 531-44-44
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0002-4478-9133
Turchinets A.I.1, Uvarova E.V.1, 2, Kumykova Z.Kh.1
1 National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119048, Moscow, Russian Federation
Prediction of fertility potential in children and adolescents with Turner syndrome
Abstract
Premature ovarian failure is a rare disease among adolescent girls, but Turner syndrome is currently considered to be one of the most common hereditary causes of its development. Only 20% of girls with Turner syndrome have spontaneous thelarche, 16% - spontaneous menarche, and only 5-10% have regular menstrual cycle. In case of contradictory data about characteristics of ovarian reserve in patients with Turner syndrome depending on age and karyotype, longitudinal studies assessing indicators of ovarian function in this cohort of patients during key periods of life are seemed to be the most significant.
According to the latest studies, the AMH level is the best predictor of spontaneous puberty, a marker of the number of follicles in the ovarian tissue and ovarian function, regardless of the patient's age. No correlation was found between karyotype and spontaneous puberty in girls with Turner syndrome, however, the presence of the 46,XX cell line identified by FISH test has a strong and significant positive correlation with the presence of follicles.
Thus, the earliest assessment of ovarian reserve in Turner syndrome should be carried out, taking into account the dynamic determination of clinical, laboratory and instrumental markers and advanced diagnostics aimed at identifying mosaicism using the FISH-test in cells of different tissues. Keywords: Turner syndrome; girls; adolescents; premature ovarian failure; ovarian reserve; X-monosomy; fertility preservation
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The author declares no conflict of interests.
For citation: Turchinets A.I., Uvarova E.V., Kumykova Z.Kh. Prediction of fertility potential in children and adolescents with Turner syndrome. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2024; 20 (1): 83-90. DOI: https://www.doi. org/10.33029/1816-2134-2024-20-1-83-90 (in Russian) Received 14.12.2023. Accepted 06.03.2024.
Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) поражает 1% женщин в возрасте до 40 лет и 0,01% -до 20 лет [1]. Среди девочек-подростков ПНЯ является редким заболеванием, однако наиболее распространенной причиной ее развития в настоящее время считаются аномалии Х-хромосомы, в том числе и синдром Тернера (СТ), являющийся одной из наиболее частых аномалий половых хромосом у женщин [2].
Частота встречаемости СТ составляет около 1 случая на 2500 новорожденных женского пола [3]. Около 50% пациентов с СТ имеют моносомию по Х-хромосоме 45,X, среди 2-й половины 20-30% приходится на мозаицизм 45,Х/46,ХХ, а остальные - на 45,Х/46,Х,1^); 45,Х/47,ХХХ; 45,Х/46,Х,с1е1(Хр); или 46,ХУ и пр. [4].
Длительное время считалось, что функция яичников у больных с СТ с разными кариотипами напрямую зависит от типа аномалии Х-хромосомы, выявленной по данным цитогенетического исследования кариотипа. По данным изучения морфо-
логии ткани яичников длительное время существовала версия об ускоренном апоп-тозе зародышевых клеток, вызванном нарушением спаривания гомологичных хромосом в мейозе I на ранних этапах жизни плода, который в совокупности с последующей постнатальной потерей ооцитов приводит к истощению овари-ального резерва (ОР) у 90%, что проявляется отсутствием спонтанного полового созревания у более чем 80% пациентов [5]. Однако недавние исследования R.T. Hamza и соавт. (2018) и J.A. Visser и соавт. (2013) показали, что положительная корреляция лабораторных маркеров ОР и вероятность гистологического обнаружения фолликулов с качественными ооцитами и физиологической потенцией к созреванию наблюдается у пациенток с классическим СТ до 12-13 лет, после чего функция яичников снижается [6-8].
Как и следовало ожидать, плотность фолликулов в яичниках у пациенток с мозаичным СТ 45,Х/46,ХХ выше, чем при Х-моносомном СТ, примерно 50%
девочек с мозаицизмом имеют функционирующие яичники и соответственно спонтанное половое созревание. Несмотря на различия в плотности фолликулов, ПНЯ затрагивает большинство пациенток с СТ: у 20% девочек определяется спонтанное телархе, у 16% - менархе и только у 5-10% наблюдаются регулярные менструации [9,10]. Спонтанная беременность описана только у ±2% женщин с СТ, в основном в активном репродуктивном возрасте (23-24 года) и, как правило, у пациенток с мозаичным кариотипом 45,Х/46,ХХ [11]. Однако в литературе имеются сообщения о возникновении спонтанной беременности и родов у женщин с Х-моносомией, в том числе описано 2 случая повторных спонтанных беременностей, что указывает на возможное различие овариального и периферического кариотипов, а также на то, что ОР может снижаться независимо от периферического кариотипа при СТ [11, 12].
Учитывая противоречивые данные относительно характеристик ОР у пациентов с СТ в зависимости от возраста и кари-отипа, особую значимость представляют продольные исследования, оценивающие показатели овариальной функции в данной когорте пациентов в течение основных периодов жизни.
Сложность оценки состояния ОР у пациенток со СТ детского возраста заключается в том, что штрек-гонады не поддерживают постоянную отрицательную обратную связь фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов, за исключением преходящего периода мини-пубертата в неонатальном периоде; следовательно, гипергонадотропный гипого-надизм не проявляется до ожидаемого начала полового созревания [13, 14]. Более того, даже после спонтанного пубертата оценка функции яичников остается сложной задачей ввиду частого преобладания ановуляторных циклов в течение 2-3 лет после менархе и у здоровых девочек-подростков [15].
В свою очередь, циркулирующий уровень антимюллерова гормона (АМГ) отражает количество малых и средних антраль-ных фолликулов у здоровых девочек перипубертатного возраста [16], являясь уникальным маркером активности яичников в период покоя гипоталамо-гипофи-зарно-яичниковой оси в середине детства, в отличие от продуктов метаболизма более крупных фолликулов яичников, таких как ингибин В, эстрадиол, тестостерон и анд-ростендион [17].
Недавние исследования C.P. Hagen и соавт., показали, что уровни циркулирующего АМГ стабильны в детстве, пре-пубертатном и подростковом возрасте, однако индивидуально отличаются у здоровых девочек до 15 раз [17-19]. Показано, что низкая концентрация циркулирующего АМГ в среднем детстве является высокочувствительным и специфичным предиктором низкого уровня АМГ в подростковом возрасте.
В одной из работ 2010 г. C.P. Hagen и соавт. описали уровни АМГ у 926 здоровых женщин и девочек в возрасте 0-3, 3-12 мес, 4-8, 8-25, 25-69 лет, а также у 172 пациенток с СТ в возрасте 0-25 и 25-69 лет в целях определения его значимости в оценке овариальной функции [19].
В момент рождения уровень АМГ в пуповинной крови был ниже пороговых значений (менее 2 пмоль/л) у 20 (54%) из 37 девочек и у 17 младенцев женского пола колебался от 2 до 15 пмоль/л. В период от рождения до 3 мес жизни у всех обследованных здоровых детей показатель АМГ в плазме крови был значимо выше (15; 4,5-29,5 пмоль/л) с заметным уменьшением уровня гормона к возрасту 12 мес (8; 3,0-18,9 пмоль/л), р<0,001. Отмечено линейное увеличение уровня АМГ от 4 (10,9; 1,9-39,2 пмоль/л) до 8 лет (20,4; 5,5-57,1 пмоль/л), далее уровень АМГ оставался относительно стабильным до 25 лет (19,9; 4,7-60,1 пмоль/л); не выявлялись значимые колебания гормона в разных пери-
одах полового созревания, а после 25 лет определялось его постепенное снижение, достигающее неопределяемых значений (<2 пмоль/л) в среднем к возрасту 46,7 лет.
Пациентки с СТ были поделены на группы в зависимости от кариотипа и функции яичников. По кариотипу: группа А - моносомия 45,Х; группа В - другие кариотипы; группа С - мозаики 45,Х/46,ХХ. По функции яичников: 1 - отсутствие спонтанного пубертата; 2 - ПНЯ; 3 - сохранная функция яичников.
Авторы описали корреляцию уровня АМГ с группами кариотипов пациенток с СТ (медиана А/В - 2/3 пмоль/л, р=0,044; В/С - 3/16 пмоль/л, р=0,001), а также с функцией яичников (отсутствие спонтанного пубертата/ПНЯ - 2/6 пмоль/л, р=0,004; ПНЯ/сохранная функция яичников - 6/14 пмоль/л, р=0,001). Стоит отметить, что определяемый уровень АМГ был зафиксирован у 7 из 10 пациенток младше 12 лет в группе с Х-моносомией, у 3 из которых при динамическом наблюдении отмечалось падение показателя до неопределимого в течение 6 мес. У пациенток с СТ и другими кариотипами АМГ определялся у 3 из 4 младше 12 лет. У всех 10 пациенток с мозаичным кариотипом уровень АМГ находился в пределах медианных значений здоровых женщин и девочек того же возраста. В качестве скринингового теста ПНЯ при СТ чувствительность и специфичность АМГ менее 8 пмоль/л составили 96 и 86% соответственно [19].
Позднее Б.А. 1_ипС1пд и соавт. в 2015 г. провели оценку связи между циркулирующим АМГ и функциональным статусом яичников у 120 пациентов с СТ в возрасте от 0 до 48 лет [20]. Авторы доложили, что состояние яичников было тесно связано с кариотипом СТ: спонтанный пубертат был выявлен у 3 из 44 пациенток с моно-сомией 45,Х, у 15 из 17 пациенток с моза-ицизмом 45,Х/46,ХХ и у 17 из 42 с другим кариотипом.
ПНЯ после спонтанного пубертата определялся у 3 из 3 девочек с моносомией
45,X, у 1 из 15 пациенток с мозаицизмом 45,X/46,XX и у 8 из 17 - с другим кариотипом. По результатам исследования уровень АМГ <-2 SD расценивался у пациенток как маркер отсутствия спонтанного полового созревания и неизбежной ПНЯ у подростков и взрослых с СТ. При этом АМГ <3 пмоль/л обозначен авторами предиктором потери овариальной функции с чувствительностью и специфичностью, равными 95% [20].
В 2023 г. J. Wang и соавт. исследовали пороговое значение уровней АМГ у 95 девочек с СТ в возрасте 8-17 лет со спонтанным половым созреванием [21]. Вопреки предыдущим результатам авторы не выявили корреляции кариотипов со спонтанным половым развитием девочек с СТ. Обращает на себя внимание, что у пациентов в возрасте 4-7 лет уровни АМГ показали значительную разницу между 5 группами кариотипов: медианное значение уровня АМГ в группе мозаицизма составило 1,13 нг/мл, что было достоверно выше, чем в остальных группах, в то время как у пациентов в возрасте 8-17 лет существенных различий не было выявлено. Примечательно, что уровень АМГ у больных СТ со спонтанным половым созреванием в возрасте 8-12 лет составил 1,10 (0,74-1,52), а у пациенток 13-17 лет - 1,27 (0,02-6,07); это указывает на то, что уровень АМГ у больных с СТ и спонтанным пубертатом не изменяется в зависимости от возраста, в отличие от колебания уровня АМГ у здоровых девочек.
Напротив, при оценке значений ФСГ и ЛГ не было зафиксировано достоверных различий в 2 возрастных группах. Таким образом, последним описанным пороговым значением АМГ как маркера спонтанного полового созревания у пациентов с СТ в настоящее время является значение 0,07 нг/мл с чувствительностью и специфичностью, равными 88% [21]. Эти данные согласуются с результатами крупного европейского исследования, в кото-
ром у девочек с СТ, имеющих измеримый АМГ, вероятность спонтанного достижения половой зрелости была в 19 раз выше, чем у пациенток с неопределяемым АМГ [7].
С развитием молекулярно-цитогене-тических методов диагностики усовершенствовался алгоритм обследования пациенток с СТ при оценке возможности сохранения собственного репродуктивного потенциала. В продолжающемся исследовании по сохранению фертильности у девочек с СТ S. Nadesapillai и соавт. (2023) у 13 (14%) из 92 пациенток с моносомным кариотипом 45,Х с помощью FISH-анализа в лимфоцитах в буккальных клетках была обнаружена дополнительная клеточная линия 46,ХХ, причем у 3 (23%) из них были обнаружены фолликулы в овариаль-ной ткани по данным биопсии. Наличие клеточной линии 46,ХХ имело сильную и значимую положительную корреляцию с наличием фолликулов: среди 33 (35%) из 93 девочек с клеточной линией 46,ХХ в лимфоцитах и/или буккальных клетках у 22 (67%) были выявлены фолликулы, однако спонтанное менархе зарегистрировано лишь у 8 (24%) из них. Уровни АМГ (>0,1 мкг/л) и ингибина В (>10 нг/л) показали сильную и значимую корреляцию с наличием фолликулов, особенно у девочек младше 12 лет: фолликулы были обнаружены у 89% девочек с уровнем АМГ (>0,1 мкг/л) [22].
К.А. Rodriguez-Wallberg и соавт. (2023) описывают обнаружение фолликулов в количестве от 0,7 до 1200/мм3 в 15 из 57 биоптатов яичников у пациенток с СТ. Авторы отмечают, что частота выявления фолликулов была выше у подростков (30%), чем у девочек до пубертата (16%) или взрослых женщин (17%) [23].
Особого внимания заслуживает работа R. Peek и соавт. (2023), в которой 31 самке мыши с комбинированным иммунодефицитом выполнили ксенотранс-плантацию коркового вещества яичника от пациенток с мозаичным кариотипом
СТ. В исходном цикле обследования до включения в исследование у пациенток с СТ и здоровых девочек было выявлено, что начало полового созревания индуцировало потерю более 50% популяции фолликулов как у пациентов с СТ, так и у девочек контрольной группы (с 1312121 до 50-872 фолликулов/мм3 и с 29467401 до 1553-2045 фолликулов/мм3 соответственно) [24]. Через 5 мес после ксенотрансплантации в иммунодефицит-ную мышь в ткани яичников 3 из 11 пациенток в возрасте 16-19 лет фолликулы не были обнаружены [24]. Однако у остальных пациенток с СТ долгосрочная ксенотрансплантация выявила значительное снижение доли аномальных фолликулов: с 31,2 до 8,4% у девочек препубертатного возраста и с 29,6 до 6,2% у пациенток перипубертатного/ постпубертатного возраста, что было сопоставимо с морфологией фолликулов контрольной группы, а также отмечалось значительное увеличение доли растущих фолликулов (с 2,1 до 53,5% у пациенток с СТ и с 3,5 до 27,9% в контрольной группе). Вероятно, именно аберрантные фолликулы преимущественно теряются из ткани за период наблюдения. Из 104 изученных методом FISH фолликулов 101 имел нормальное содержание Х-хро-мосомы и лишь 3 были анеуплоидны, в то время как все или большинство клеток гранулезы имели анеуплоидию по Х-хромосоме. Эти данные согласуются с результатом исследования R. Peek и соавт. (2019), описавшими преобладание моносомного кариотипа 45,Х в гранулезных клетках пациенток с мозаичным СТ, отсутствие корреляции между уровнем мозаицизма в периферическом и овариальном кариотипах, а также разные уровни мозаицизма Х-хромосомы между пациентами, вошедшими в исследование, и между фолликулами одной и той же пациентки [25].
Анализ после ксенотрансплантации выявил, что процент анеуплоидных клеток
гранулезы из вторичных фолликулов через 5 мес после трансплантации был значительно ниже, чем в фолликулах в ткани, не прошедшей процедуру ксенотрансплан-тации [24]. Авторы высказали предположение о том, что преимущественный рост претерпевают мелкие фолликулы с относительно высокой долей 46,XX клеток гранулезы или во время фолликулогенеза происходит преимущественное развитие клеток с кариотипом 46,XX в мозаичном слое гранулезы.
Таким образом, эти результаты подтверждают, что криоконсервация коркового вещества яичников у девочек с мозаичным СТ является возможным вариантом сохранения репродуктивного потенциала, однако проведение процедуры до пубертатного возраста повышает шансы на восстановление их фертильности в будущем.
Однако, несмотря на значимые достижения в изучении маркеров ОР и предикторов ПНЯ у пациенток с СТ, описанные за последние годы, не все клинические случаи могут быть оценены в рамках опубликованной информации. Так, в публикациях Б. ИаСеварПЫ и соавт.
(2021) и M. Schleedoorn и соавт. (2022) представлены случаи обнаружения ооци-тов с нормальным содержанием Х-хро-мосомы в яичниках у девочек 13 и 14 лет с кариотипом 45,Х: у одной с отсутствием мозаицизма по Х-хромосоме в клетках мочи и буккального мазка и уровнем АМГ 0,37 мкг/л, у второй - с мозаицизмом в буккальных клетках 47, XXX [78]/45, X [33]/46, XX [7], но уровнем АМГ менее 0,1 мкг/л [26-27].
Исходя из вышеизложенного следует проводить оценку ОР у девочек с СТ уже при первичном обращении и установке диагноза, учитывая как динамическое определение клинико-лабораторно-инструментальных маркеров, так и расширенную диагностику, направленную на выявление мозаицизма методом FISH в клетках различных тканей. Персонифицированный подход к прогнозированию репродуктивного потенциала, не основывающийся только на рутинном цито-генетическом обследовании, позволит определить дальнейшую маршрутизацию пациента и предложить индивидуально возможные варианты по сохранению фер-тильности [28].
Сведения об авторах
Турчинец Анна Ильинична (Anna I. Turchinets) - аспирант ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-4478-9133
Уварова Елена Витальевна (Elena V. Uvarovа) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), президент МОО «Ассоциация детских и подростковых гинекологов», главный внештатный гинеколог детского и юношеского возраста Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-3105-5640
Кумыкова Заира Хасановна (Zaira Kh. Kumykova) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-7511-1432
Литература
1. Yuan K., Wang C. Premature ovarian insufficiency in children: Etiology, clinical management and treatment // J. Adv. Pediatr. Child Health. 2020. Vol. 3. P. 47-55. DOI: https://doi.org/10.29328/ journal.japch.1001017
2. Dowlut-McElroy T., Shankar R.K. The Care of Adolescents and Young Adults with Turner Syndrome: A Pediatric and Adolescent Gynecology Perspective // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2022. Vol. 35, N 4. P. 429-434. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jpag.2022.02.002
3. Ye M., Yeh J., Kosteria I., Li L. Progress in Fertility Preservation Strategies in Turner Syndrome // Front. Med. (Lausanne). 2020. Vol. 7, N 3. DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00003
4. Hall J.G., Gilchrist D.M. Turner syndrome and its variants // Pediatr. Clin. North Am. 1990. Vol. 37, N 6. P. 1421-1440. DOI: https://doi.org/10.1016/s0031-3955(16)37018-3
5. Reynaud K., Cortvrindt R., Verlinde F., De Schepper J., Bourgain C., Smitz J. Number of ovarian follicles in human fetuses with the 45,X karyotype // Fertil. Steril. 2004. Vol. 81. P. 1112-1119. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.fertnstert.2003.12.011
6. Hamza R.T., Mira M.F., Hamed A.I, Ezzat T, Sallam MT. Anti-Müllerian hormone levels in patients with turner syndrome: Relation to karyotype, spontaneous puberty, and replacement therapy // Am. J. Med. Genet. A. 2018. Vol. 176, N 9. P. 1929-1934. DOI: https:// doi.org/10.1002/ajmg.a.40473
7. Visser J.A., Hokken-Koelega A.C., Zandwijken G.R., Limacher A., Ranke M.B., Flück C.E. Anti-Müllerian hormone levels in girls and adolescents with Turner syndrome are related to karyotype, pubertal development and growth hormone treatment // Hum. Reprod. 2013. Vol. 28, N 7. P. 1899-1907. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/ det089
8. Hreinsson J.G., Otala M., Fridstrom M., Borgstrom B., Rasmussen C., Lundqvist M. et al. Follicles are found in the ovaries of adolescent girls with Turner's syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87, N 8. P. 3618-3623. DOI: https://doi.org/10.1210/ jcem.87.8.8753
9. Pasquino A.M., Passeri F., Pucarelli I., Segni M., Municchi G. Spontaneous pubertal development in turner's syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. Vol. 82, N 6. P. 1810-1813. DOI: https:// doi.org/10.1210/jcem.82.6.3970
10. Borgstrom B., Hreinsson J., Rasmussen C., Sheikhi M., Fried G., Keros V. et al. Fertility preservation in girls with turner syndrome: prognostic signs of the presence of ovarian follicles // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94, N 1. P. 74-80. DOI: https://doi. org/10.1210/jc.2008-0708
11. Bernard V., Donadille B., Zenaty D., Courtillot C., Salenave S., Brac de la Perrière A. et al. CMERC Center for Rare Disease. Spontaneous fertility and pregnancy outcomes amongst 480 women with Turner syndrome // Hum. Reprod. 2016. Vol. 31, N 4. P. 782-788. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dew012
12. Mortensen K.H., Rohde M.D., Uldbjerg N., Gravholt C.H. Repeated spontaneous pregnancies in 45,X Turner syndrome // Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 115, N 2 Pt 2. P. 446-449. DOI: https:// doi.org/10.1097/AOG.0b013e3181cb5b2a
13. Chellakooty M., Schmidt I.M., Haavisto A.M., Boisen K.A., Damgaard I.N., Mau C. et al. Inhibin b, follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, estradiol, and sex hormone-binding globulin levels in 473 healthy infant girls // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88, N 8. P. 3515-3520. DOI: https://doi. org/10.1210/jc.2002-021468
14. Frederiksen H., Johannsen T.H., Andersen S.E., Albrethsen J., Landersoe S.K., Petersen J.H. et al. Sex-specific estrogen levels and reference intervals from infancy to late adulthood determined by LC-MS/MS // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020. Vol. 105, N 3. P. 754-768. DOI: https://doi.org/10.1210/clinem/dgz196
15. Metcalf M.G., Skidmore D.S., Lowry G.F., Mackenzie J.A. Incidence of ovulation in the years after the menarche // J. Endo-crinol. 1983. Vol. 97, N 2. P. 213-219. DOI: https://doi.org/10.1677/ joe.0.0970213
16. Hagen C.P., Mouritsen A., Mieritz M.G., Tinggaard J., Wohlfart-Veje C., Fallentin E. et al. Circulating AMH reflects ovarian morphology by magnetic resonance imaging and 3D ultrasound in 121 healthy girls // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100, N 3. P. 880-890. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2014-3336
17. Hagen C.P., Fischer M.B., Mola G., Mikkelsen T.B., Cleemann L.H., Gravholt C.H., Viuff M.H., Juul A., Pedersen A.T., Main K.M. AMH and other markers of ovarian function in patients with Turner syndrome — a single center experience of transition from pediatric to gynecological follow up // Front.Endocrinol. (Lausanne). 2023. Vol. 14. P. 1173600. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1173600
18. Hagen C.P., Fischer M.B., Wohlfahrt-Veje C., Assens M., Busch A.S., Pedersen A.T. et al. AMH concentrations in infancy and mid-childhood predict ovarian activity in adolescence: a long-term longitudinal study of healthy girls // EClinicalMedicine. 2023. Vol. 55. P. 101742. DOI: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2022.101742
19. Hagen C.P., Aksglaede L., Sorensen K., Main K.M., Boas M., Cleemann L. et al. Serum levels of anti-müllerian hormone as a marker of ovarian function in 926 healthy females from birth to adulthood and in 172 turner syndrome patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95, N 11. P. 5003—5010. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2010-0930
20. Lunding S.A., Aksglaede L., Anderson R.A., Main K.M., Juul A., Hagen C.P., Pedersen A.T. AMH as Predictor of Premature Ovarian Insufficiency: A Longitudinal Study of 120 Turner Syndrome Patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100, N 7. P. E1030—8. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2015-1621
21. Wang J., Lan T., Dai X., Yang L., Hu X., Yao H. The Cut-Off Value of Serum Anti-Müllerian Hormone Levels for the Diagnosis of Turner Syndrome with Spontaneous Puberty // Int. J. Endocrinol. 2023. Vol. 2023. P. 6976389. DOI: https://doi.org/10.1155/2023/6976389
22. Nadesapillai S., van der Velden J., van der Coelen S., Schleedoorn M., Sedney A., Spath M., Schurink M., Oerlemans A., IntHout J., Beerendonk I., Braat D., Peek R., Fleischer K. Turner Fertility trial: fertility preservation in young girls with Turner syndrome by freezing ovarian cortex tissue-a prospective intervention study // Fertil. Steril. 2023. Vol. 120, N 5. P. 1048—1060. DOI: https://doi. org/10.1016/j.fertnstert.2023.08.004
23. Rodriguez-Wallberg K.A., Sergouniotis F., Nilsson H.P., Lund-berg F.E. Trends and outcomes of fertility preservation for girls, adolescents and young adults with Turner syndrome: A prospective cohort study // Front. Endocrinol (Lausanne). 2023. Vol. 14. P. 1135249. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1135249
24. Peek R., Nadesapillai S., Thi Nguyen T.Y., Vassart S., Smeets D., van de Zande G., Camboni A., Braat D., van der Velden J., Donnez J., Fleischer K., Dolmans M.M. Assessment of folliculogenesis in ovarian tissue from young patients with Turner syndrome using a murine xenograft model // Fertil. Steril. 2023. Vol. 120, N 2. P. 371—381. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2023.04.008
25. Peek R., Schleedoorn M., Smeets D., van de Zande G., Groenman F., Braat D. et al. Ovarian follicles of young patients with Turner's syndrome contain normal oocytes but monosomic 45,X granulosa cells // Hum. Reprod. 2019. Vol. 34, N 9. P. 1686—1696. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dez135
26. Nadesapillai S., van der Velden J., Smeets D., van de Zande G., Braat D., Fleischer K., Peek R. Why are some patients with 45,X Turner syndrome fertile? A young girl with classical 45,X Turner syndrome and a cryptic mosaicism in the ovary // Fertil. Steril. 2021. Vol. 115, N 5. P. 1280—1287. DOI: https://doi.org/10.1016/]. fertnstert.2020.11.006
27. Schleedoorn M., Fleischer K., Braat D. et al. Why Turner patients with 45, X monosomy should not be excluded from fertility preservation services // Reprod. Biol. Endocrinol. 2022. Vol. 20. Article number: 143. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-022-01015-z
28. Уварова Е.В., Турчинец А.И., Кумыкова З.Х., Пивоварова О.Ю. Оценка овариального резерва у детей и подростков с синдромом Тернера. Акушерство и гинекология. 2022. Т. 6. С. 40—49 DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.6.40-49
References
1. Yuan K., Wang C. Premature ovarian insufficiency in children: Etiology, clinical management and treatment. J Adv Pediatr Child Health. 2020; 3: 47-55. DOI: https://doi.org/10.29328/journal. japch.1001017
2. Dowlut-McElroy T., Shankar R.K. The Care of Adolescents and Young Adults with Turner Syndrome: A Pediatric and Adolescent Gynecology Perspective. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2022; 35 (4): 429-34. DOI: 1 https://doi.org/0.1016/j.jpag.2022.02.002
3. Ye M., Yeh J., Kosteria I., Li L. Progress in Fertility Preservation Strategies in Turner Syndrome. Front Med (Lausanne). 2020; 7: 3. DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00003
4. Hall J.G., Gilchrist D.M. Turner syndrome and its variants. Pediatr Clin North Am. 1990; 37 (6): 1421-40. DOI: https://doi. org/10.1016/s0031-3955(16)37018-3
5. Reynaud K., Cortvrindt R., Verlinde F., De Schepper J., Bour-gain C., Smitz J. Number of ovarian follicles in human fetuses with the 45,X karyotype. Fertil Steril. 2004; 81: 1112-9. DOI: https://doi. org/10.1016/j.fertnstert.2003.12.011
6. Hamza R.T., Mira M.F., Hamed A.I., Ezzat T., Sallam M.T. Anti-Müllerian hormone levels in patients with turner syndrome: Relation to karyotype, spontaneous puberty, and replacement therapy. Am J Med Genet A. 2018; 176 (9): 1929-1934. DOI: https:// doi.org/10.1002/ajmg.a.40473
7. Visser J.A., Hokken-Koelega A.C., Zandwijken G.R., Limacher A., Ranke M.B., Flück C.E. Anti-Müllerian hormone levels in girls and adolescents with Turner syndrome are related to karyotype, pubertal development and growth hormone treatment. Hum Reprod. 2013; 28 (7): 1899-907. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/det089
8. Hreinsson J.G., Otala M., Fridström M., Borgström B., Rasmus-sen C., Lundqvist M., et al. Follicles are found in the ovaries of adolescent girls with Turner;s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87 (8): 3618-23. DOI: https://doi.org/10.1210/jcem.87.8.8753
9. Pasquino A.M., Passeri F., Pucarelli I., Segni M., Municchi G. Spontaneous pubertal development in turner's syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82 (6): 1810-3. DOI: https://doi.org/10.1210/ jcem.82.6.3970
10. Borgström B., Hreinsson J., Rasmussen C., Sheikhi M., Fried G., Keros V., et al. Fertility preservation in girls with turner syndrome: prognostic signs of the presence of ovarian follicles. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94 (1): 74-80. DOI: https://doi. org/10.1210/jc.2008-0708
11. Bernard V., Donadille B., Zenaty D., Courtillot C., Salenave S., Brac de la Perrière A., et al. CMERC Center for Rare Disease. Spontaneous fertility and pregnancy outcomes amongst 480 women with Turner syndrome. Hum Reprod. 2016; 31 (4): 782-8. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dew012
12. Mortensen K.H., Rohde M.D., Uldbjerg N., Gravholt C.H. Repeated spontaneous pregnancies in 45,X Turner syndrome. Obstet Gynecol. 2010; 115 (2 Pt 2): 446-9. DOI: https://doi.org/10.1097/ AOG.0b013e3181cb5b2a
13. Chellakooty M., Schmidt I.M., Haavisto A.M., Boisen K.A., Damgaard I.N., Mau C., et al. Inhibin b, follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, estradiol, and sex hormone-binding globulin levels in 473 healthy infant girls. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88 (8): 3515-20. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2002-021468
14. Frederiksen H., Johannsen T.H., Andersen S.E., Albrethsen J., Landersoe S.K., Petersen J.H., et al. Sex-specific estrogen levels and reference intervals from infancy to late adulthood determined by LC-MS/MS. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105 (3): 754-68. DOI: https://doi.org/10.1210/clinem/dgz196
15. Metcalf M.G., Skidmore D.S., Lowry G.F., Mackenzie J.A. Incidence of ovulation in the years after the menarche. J Endocrinol. 1983; 97 (2): 213-9. DOI: https://doi.org/10.1677/joe.0.0970213
16. Hagen C.P., Mouritsen A., Mieritz M.G., Tinggaard J., Wohlfart-Veje C., Fallentin E., et al. Circulating AMH reflects ovarian morphology by magnetic resonance imaging and 3D ultrasound in 121 healthy girls. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (3): 880-90. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2014-3336
17. Hagen C.P., Fischer M.B., Mola G., Mikkelsen T.B., Clee-mann L.H., Gravholt C.H, Viuff M.H., Juul A., Pedersen A.T.,
Main K.M. AMH and other markers of ovarian function in patients with Turner syndrome — a single center experience of transition from pediatric to gynecological follow up. Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 14: 1173600. DOI: https://doi.org/10.3389/ fendo.2023.1173600
18. Hagen C.P., Fischer M.B., Wohlfahrt-Veje C., Assens M., Busch A.S., Pedersen AT, et al. AMH concentrations in infancy and mid-childhood predict ovarian activity in adolescence: a long-term longitudinal study of healthy girls. EClinicalMedicine. 2023; 55: 101742. DOI: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2022.101742
19. Hagen C.P., Aksglaede L., Sorensen K., Main K.M., Boas M., Clee-mann L., et al. Serum levels of anti-müllerian hormone as a marker of ovarian function in 926 healthy females from birth to adulthood and in 172 turner syndrome patients. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95 (11): 5003-10. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2010-0930
20. Lunding S.A., Aksglaede L., Anderson R.A., Main K.M., Juul A., Hagen C.P., Pedersen A.T. AMH as Predictor of Premature Ovarian Insufficiency: A Longitudinal Study of 120 Turner Syndrome Patients. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (7): E1030-8. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2015-1621
21. Wang J., Lan T., Dai X., Yang L., Hu X., Yao H. The Cut-Off Value of Serum Anti-Müllerian Hormone Levels for the Diagnosis of Turner Syndrome with Spontaneous Puberty. Int J Endo-crinol. 2023; 2023: 6976389. DOI: https://doi.org/10.1155/2023/ 6976389
22. Nadesapillai S., van der Velden J., van der Coelen S., Schleedoorn M., Sedney A., Spath M., Schurink M., Oerlemans A., IntHout J., Beerendonk I., Braat D., Peek R., Fleischer K. TurnerFertility trial: fertility preservation in young girls with Turner syndrome by freezing ovarian cortex tissue-a prospective intervention study. Fertil Steril. 2023; 120 (5): 1048-60. DOI: https://doi.org/10.1016/]. fertnstert.2023.08.004
23. Rodriguez-Wallberg K.A., Sergouniotis F., Nilsson H.P., Lund-berg F.E. Trends and outcomes of fertility preservation for girls, adolescents and young adults with Turner syndrome: A prospective cohort study. Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 14: 1135249. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1135249
24. Peek R., Nadesapillai S., Thi Nguyen T.Y., Vassart S., Smeets D., van de Zande G., Camboni A., Braat D., van der Velden J., Donnez J., Fleischer K., Dolmans M.M. Assessment of folliculogenesis in ovarian tissue from young patients with Turner syndrome using a murine xenograft model. Fertil Steril. 2023; 120 (2): 371-81. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2023.04.008
25. Peek R., Schleedoorn M., Smeets D., van de Zande G., Groenman F., Braat D., et al. Ovarian follicles of young patients with Turner's syndrome contain normal oocytes but monosomic 45,X granulosa cells. Hum Reprod. 2019; 34 (9): 1686-96. DOI: https://doi. org/10.1093/humrep/dez135
26. Nadesapillai S.,van der Velden J., SmeetsD., van de Zande G., BraatD., Fleischer K., Peek R. Why are some patients with 45,X Turner syndrome fertile? A young girl with classical 45,X Turner syndrome and a cryptic mosaicism in the ovary. Fertil Steril. 2021; 115 (5): 1280-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.11.006
27. Schleedoorn M., Fleischer K., Braat D. et al. Why Turner patients with 45, X monosomy should not be excluded from fertility preservation services. Reprod Biol Endocrinol. 2022; 20. Article number: 143. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-022-01015-z
28. Uvarova E.V., Turchinets A.I., Kumykova Z.Kh., Pivovarova O.Yu. Assessment of ovarian reserve in children and adolescents with Turner's syndrome. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2022; 6: 40-9. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/ aig.2022.6.40-49 (in Russian)
