CC BY
17
УДК 616.233-002-036.12-071-053.6-05
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2020-22-11-143-152
CLINICAL AND INSTRUMENTAL APPROACH TO ENDOTYPING AND BASIC THERAPY OF BRONCHIAL ASTHMA IN CHILDREN
Mokina1 N.A.' Chertuchina1 O.B., Vdovenko1 S.A., Ponomarev2 V.A., Mokin1 E.D., Ivanova3 V.N.
1Samara state medical University, Samara, Russian Federation 2Ministry of healthcare of Samara region, Samara, Russisan Federation 3City hospital №5 of Toglyatti, Toglyatti, Russian Federation
КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЙ ПОДХОД К ЭНДОТИПИРОВАНИЮ И БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ
Мокина1 Н.А., Чертухина1 О.Б., Вдовенко1 С.А., Пономарев2 В.А., Мокин1 Е.Д., Иванова3 В.Н.
1ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет», г. Самара, Российская Федерация
2 «Министерство здравоохранения Самарской области», г. Самара, Российская Федерация 3ГБУЗ СО «Тольяттинская городская клиническая больница № 5», г. Тольятти, Российская Федерация
Аннотация. Для изучения значимых характеристик эндотипов бронхиальной астмы (БА) у детей, с выбором персонализированной, свободной или фиксированной, формы базисной терапии ИГСК/ДДБА, на санаторном этапе, были обследованы 184 чел. 6-12 лет, со среднетяжелой БА. При определения эндотипов, в данной когорте детей, со среднетяжелой БА, в число ключевых критериев, вошли: уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNoex), ОФВ1, значения индекса массы тела (ИМТ), динамика качества жизни (КЖ). Особенности эндотипов БА включали сочетания следующих признаков: 1) Эндотип 1 -низкий уровень FeNoex, низкий уровень ИМТ, высокая чувствительность к препаратам ИГКС и ДДБА, необходимость сочетания свободной формы приема ИГКС и ДДБА с немедикаментозными воздействиями; 2) Эндотип 2 -средний уровень FeNoex, нормальный или повышенный ИМТ, низкая чувствительность к препаратам ИГКС и ДДБА, пониженная эффективность высоких доз ИГКС, необходимость сочетания свободной формы приема ИГКС и ДДБА с немедикаментозными воздействиями; 3) Эн-дотп 3 - высокий уровень FeNoex, повышенный ИМТ, высокая чувствительность к фиксированной форме приема ИГКС и ДДБА, нецелесообразность приема ИГКС и ДДБА в свободной форме, пониженная эффективность низких доз ИГКС, при приеме базисной терапии быстрый рост КЖ, на фоне проводимой терапии.
Abstract. To study the significant characteristics of the endotypes of bronchial asthma (BA) in children, with the choice of a personalized, free or fixed form of basic therapy of inhalative corticosteroids and long-active beta agonists (ICS/LABA), 184 people were examined at the sanatorium stage. 6-12 years old, with moderate asthma. When determining the endotypes in this cohort of children with moderate asthma, the key criteria included: the level of nitric oxide in exhaled air (FeNOex), FEV1, body mass index (BMI), and the dynamics of quality of life (QOL). Features of BA endotypes included combinations of the following features: 1) Endo-type 1 — low FeNoex level, low BMI, high sensitivity to ICS and LABA preparations, the need to combine the free form of ICS and LABA with non-drug effects; 2) Endotype 2 - average FeNOex level, normal or increased BMI, low sensitivity to ICS and LABA drugs, reduced effectiveness of high doses of IHC, the need to combine the free form of ICS and LABA with non-drug effects; 3) Endotype 3 - a high level of FeNOex, an increased BMI, high sensitivity to a fixed form of administration of ICS and LABA, the inappropriateness of taking ICS and LABA in a free form, reduced effectiveness of low doses of ICS, when taking basic therapy, rapid growth of QOL, against the background of the therapy.
Ключевые слова: бронхиальная астма, дети, подростки, фенотипы, эндотипы фармакотерапия, фиксированная комбинация препаратов, свободная комб-нация препаратов, качество жизни, персонализированная медцицина. Keywords: bronchial asthma, children, adolescents, phenotypes, endotypes, pharmacotherapy, a fixed combination of drugs, a f free combination of drugs, quality of life, personalized medicine.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК REFERENCES
[1] Biagini Myers J.M., Schauberger E., He H., Martin L.J., Kroner J., Hill G.M., Ryan P.H., LeMasters G.K., Bernstein D.I., Lockey J.E., Arshad S.H, Kurukulaaratchy R., Khurana Hershey G.K. A Pediatric Asthma Risk Score to better predict asthma development in young children. Allergy Clin Immunol. 2019 May; 143(5): 18031810. e2. doi: 10.1016/j.jaci.2018.09.037. Epub 2018 Dec 13
[2] Dharmage S.C., Perret J.L., Custovic A. Epidemiology of Asthma in Children and Adults. Front Pediatr. 2019 Jun 18;7: 246. doi: 10.3389/fped.2019.00246. eCollection 2019
[3] Just J., Deschildre A., Lejeune S., Amat F. New perspectives of childhood asthma treatment with biologics. Pediatr Allergy Immunol. 2019 Mar; 30(2): 159-171. doi: 10.1111/pai.13007. Epub 2018 Dec 16
[4] Kwong C.G., Bacharier L.B., Phenotypes of wheezing and asthma in preschool children. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2019 Apr; 19(2): 148-153. doi: 10.1097/ACI.0000000000000516
[5] Saglani S., Menzie-Gow A.N. Approaches to Asthma Diagnosis in Children and Adults Front Pediatr. 2019 Apr 17;7: 148. doi: 10.3389/fped.2019.00148. eCollection 2019
[6] Yang C.L., Gaffin J.M., Radhakrishnan D. Question 3: Can we diagnose asthma in children under the age of 5 years? Paediatr Respir Rev. 2019 Feb; 29: 25-30. doi: 10.1016/j.prrv.2018.10.003. Epub 2018 Oct 24.
Author Contributions. Mokina N.A. - statistical data processing, research concept and design, text writing; Chertu-khina O.B. - literature review, Vdovenko S.A. - concept and design of the study, Ponomarev V.A. - collection and processing of materials, Mokin E.D. - collection and processing of materials, text writing; Ivanova V.N. - collection and processing of materials.
Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest.
Mokina N.A. - SPIN ID: 2273-3667; ORCID ID: 0000-0001-5009-1623
Chertukhina O.B. - SPIN ID: 1962-4682; ORCID ID: 0000-0002-6008-1522
Vdovenko S.A. - ORCID ID: 0000-0002-0988-5250
Ponomarev V.A. - ORCID ID: 0000-0002-2693-8799
Mokin E. D. - SPIN ID: 2729-0060; ORCID ID: 0000-0002-2746-4150
Ivanova V.N. - ORCID ID: 0000-0002-7982-2693
Вклад авторов. Мокина Н.А. - статистическая обработка данных, концепция и дизайн исследования, написание текста; Чертухина О.Б. - обзор литературы, Вдовенко С.А. - концепция и дизайн исследования, Пономарев В.А. - сбор и обработка материалов, Мокин Е.Д. - сбор и обработка материалов, написание текста; Иванова В.Н. - сбор и обработка материалов.
Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Мокина Н.А. - SPIN ID: 2273-3667; ORCID ID: 0000-0001-5009-1623
Чертухина О.Б. - SPIN ID: 1962-4682; ORCID ID: 0000-0002-6008-1522
Вдовенко С.А. - ORCID ID: 0000-0002-0988-5250
Пономарев В.А. - ORCID ID: 0000-0002-2693-8799
Мокин Е.Д. - SPIN ID: 2729-0060; ORCID ID: 0000-0002-2746-4150
Иванова В.Н. - ORCID ID: 0000-0002-7982-2693
Введение. Бронхиальная астма (БА) - глобально значимое неинфекционное заболевание, имеющее серьезные последствия для общественного здравоохранения. Фенотипы астмы на сегодняшний день плохо поддаются первичной профилактике и ранней терапии, поскольку их формирование достаточно
сложно предугадать [1]. Поскольку БА является гетерогенным заболеванием, её фенотипы и эндотипы должны быть глубоко изучены и адекватно охарактеризованы. Этому могут способствовать инновационные методы компьютерного фенотипирования для извлечения информации из электронных
медицинских карт с использованием алгоритмов обработки КЬР [2]. На сегодняшний день целевая стратегия БА является частью персонализированной медицины, при которой следует определять фенотип и эндотип у каждого пациента, назначая наиболее подходящее индивидуальное лечение с выбором конкретной тактики ведения [3]. Бронхильная астма чаще всего развивается в детском возрасте. К её раннему развитию предрасполагает ряд эндогенных и экзогенных факторов, в том числе воздействие аллергенов и микробов, воздействие табачного дыма в окружающей среде, а также материнский стресс и депрессия во время беременности. Повышенный уровень 1§Е в детском возрасте также может повлиять на риск астмы [4]. Кроме того, неинвазивные тесты на воспаление дыхательных путей, такие как оксид азота в выдыхаемом воздухе или эозинофилы периферической крови, важны для выявления пациентов с аллергическим или эозинофильным фенотипом. Текущие диагностические рекомендации отражают важность использования объективных тестов для подтверждения диагноза астмы, однако их практическое применение в клинике может быть затруднительным [5]. Степень патофизиологических изменений при БА, согласно принятым функциональным и генетическим тестам, вариабельна, при этом прагматический подход к диагностике эндотипов БА, в том числе в детской возрастной группе, основан на выявлении признаков и симптомов обратимой бронхиальной обструкции и документировании ответа на фармакотерапию [6].
Цель настоящего исследования - обосновать значимые характеристики эндотипиче-ского клинико-инструментального подхода к выбору персонализированной формы базисной терапии у детей, с бронхиальной астмой, на санаторном этапе лечения.
Материалы и методы. Под проспективным наблюдением, на базе санатория, находились 184 ребенка с БА, 6 - 12 лет: основная группа исследования - 124 чел., 6- 12 лет, с расширенным спектром диагностики (спирометрия, пикфлоуметрия, определение уровня оксида
азота в выдыхаемом воздухе (FeNOex), показатель оценки качества жизни (ПОКЖ), по мониторингу эффективности базисной терапии (иГСК и ДДБА); дополнительная группа - 60 чел. с БА, равнозначная, по полу и возраст, с аналогичной базисной терапией и набором немедикамнтозных процедур, с сокращенным спектром диагностики, и оценкой качества жизни в динамике.
Пациенты, обеих групп, градировлись, по способу доставки препаратов базисной фармакотерапии (иГКС и ДДБА), - в свободной и фиксированной формах. В группе детей с БА, на фиксированной форме базисной терапии, продолжительность анамнеза БА составляла 56,4 ± 14,6 мес., фармакотерапия ИГКС/ДДБА была в сут. дозе 250/25 мк (по флутиказону/сальметеролу). В группе детей с БА, на свободной форме базисной терапии, продолжительность анамнеза - 54,9 ± 12,9 мес., фармакотерапия - в биоэквивалентной дозе, по флутиказону/сальметеролу. В обеих группах, для купирования приступов затрудненного дыхания, - использовался сальбута-мол или его эквиваленты в раз. дозе 100-200 мкг. Статистический анализ проводился с применением программы IBM SPSS Statistics.21.0.
Результаты и обсуждение. Для отбора наиболее информативных критериев из числа клинических признаков в соответствии с эн-дотипами детей для оценки эффективности препаратов для различной базисной терапии (основной группы), был применен следующий принцип деления, равноценных по степени контроля БА, групп детей, страдающих БА, в соответствии с эндотипами, ранжированными, по уровню FeNOex:
• группа 1 - ИГКС и ДДБА в фиксированной форме, FeNOex <20 ppb (эндотип 1) - 34 человека;
• группа 2 - ИГКС и ДДБА в фиксированной форме, 20 < FeNOex < 35 ppb (эндотип 2) - 10 человек; группа 3 -ИГКС и ДДБА в фиксированной форме, FeNOex > 35 ppb (эндотип 3) - 18 человек;
• группа 4 - ИГКС и ДДБА в свободной форме, FeNOex <20 ррЬ (эндотип 1) - 40 человек;
• группа 5 - ИГКС и ДДБА в свободной форме, 20 < FeNOex <35 ррЬ (эндотип 2) - 12 человек;
• группа 6 - ИГКС и ДДБА в свободной форме, FeNOex > 35 ррЬ (эндотип 3) - 10 человек.
В результате сравнения групп с учетом эндотипа, по клиническим признакам, установлено
фиксированной, так и в группе свободной базисной терапии, через 3 нед. от поступления в санаторий, клинические симптомы БА, достоверно, отличались от исходных признаков (p<0.05). По частоте встречаемости ранговых величин астма-теста (АСТ), исходно, и после санаторного лечения, частота контролируемой БА возрастала (p<0/05), и при фиксированной, и при свободной форме, базисной терапии, c той только разницей, что при свободной форме, исходная ситуация по контролю
следующее. Во-первых, как в группе БА была несколько лучше (рис. 1)
Э - ¿i,o i и п
Э идо i и [1
Э нл,о i и Г1
Фиксированная форма приема п репа раi ой
Э ндо 1 И Г1
Э ндоi и и
Э N¿1,0 1 И Г1
Свободная форма приема препара гов
I До санаторного лечения
После санаторного лечения
Рис. 1. Отклонение высоких значений астма-теста (АСТ) при фиксированной и свободной форме приема базисной терапии на санаторном этапе лечения БА, разных эндотипов.
Fig. 1. Deviation of high values of the asthma test (ACT) with a fixed and free form of basic therapy at the
sanatorium stage of BA treatment, of different en-dotypes.
Для оценки КЖ, использовался специализированный, детский, вопросник при БА (Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire-PAQLQ) с трехсоставным анализом ограничений жизненной активности, выраженности симптомов БА, состояния эмоциональной сферы, и последующим*вычислением интегрального показателя КЖ (ИПКЖ). Достоверность различий, в динамике, наиболее значимо возрастала, - в случае фиксированной формы приема базисной терапии.
Как следует из рис. 2, между 95% доверительными интервалами показателя оценки качества жизни (ПОКЖ) при фиксированном и свободном приеме препаратов для базисной терапии,
действительно, имелись довольно значимые различия, имеющие разную степень выраженности в зависимости от эндотипа БА.
Рис. 2. Доверительные интервалы ПОКЖ и их ЯОС-кривые для групп сравнения у детей с БА в санатории.
Fig. 2. Confidence intervals for QLI and their ROC-curves for comparison groups in children with BA in a sanatorium.
Для фиксированной формы базисной терапии, были наиболее характерны значения ПОКЖ > 117%, - что выше, чем при свободной форме. Это подтверждают и ЯОС-кривые (рис.3), которые при величинах АЦКОС, равных 0,868 для первого эндотипа, 1,0 для второго эндотипа, 0,978 для третьего эндотипа, позволяют говорить об очень высокой клинической
касается отдельных эндотипов, то наиболее благоприятная ситуации по нарастанию контроля над БА, достигающего после санатория, и в более отдаленный период, 100% сохранение эффективности, отмечено, для эн-дотипа 3, независимо от формы приема препаратов. В случае эндотипов 1 или 2 эффективность базисной терапии была примерно
значимости этого теста (ДИ 95%). Что одинаковой (рис.3)
150%
100%
50%
0%
*
Э н дот и п 1
Эндотип 2
Эндотип
3
Фиксированная форма базисной терапии
Э н дот и п 1
Э н дот и п 2
Э н дот и п
3
Свободная форта базисной теpanии
I После санаторного лечения ■ Через 3 месяца после санаторного лечения
Рис.3. Медианы значений ПОКЖ в разные сроки после санаторного лечения детей с разными эндотипами БА.
Fig.3. Median values of QLI at different times after sanatorium treatment of children with different BA endotypes.
Анализ ПОКЖ как показателя эффек-
тивности базисной терапии различий между проявлением этой эффективности сразу после санаторного лечения и через 3 мес. выявил
довольно существенные различия, в пользу фиксированной комбинации (р<0,05). Также, при фиксированной форме, повышение
ПОКЖ, было максимальным, в случае эндо-типа 2.
Таким образом, данные с использованием показателя ПОКЖ, полученные через 3 мес., после завершения этапа санаторного лечения, подтвердили более высокую эффективность фиксированной формы приема ИГКС/ДДБА - перед свободной формой, а также наибольшую эффективность при эндо-типе 2 БА (рис.4).
Что касается раздельной оценки различий
того же эндотипа, при разных формах приема препаратов, то в этом случае выявлена их достоверность в пользу фиксированной формы, в одинаковой степени как у мальчиков, так и у девочек независимо от эндотипа. Отсутствие взаимосвязи между полом ребенка, эн-дотипом БА и величиной ПОКЖ как показателем эффективности приема препаратов для базисной терапии в фиксированной или свободной форме подтверждает и анализ собственно величин ПОКЖ, как это представ-
по КЖ, у мальчиков и девочек, одного и лено на рис.4
150%
100%
50%
0%
Эндотип 1
Эндотип 2
Эндотип
3
Фиксированная форма базисной терапии
■ Мальчики
Эндотип 1
Эндотип 2
Эндотип 3
Свободная форма базисной терапии
I Девочки
Рис.4. Медиана значений ПОКЖ разных возрастных групп у больных с разными эндотипами бронхиальной астмы, получавших базисную терапию в фиксированной и свободной форме.
Fig.4. Median QLI values of different age groups in patients with different endotypes of bronchial asthma who received basic therapy in fixed and free form.
Аналогичным образом, определялось влияние возраста на эффективность комбинации ИГКС/ДДБА, в свободной или
фиксированной форме, у детей с разными эн-дотипами БА, - на ПОКЖ. При этом выделялись три возрастные группы: (1) дети 6-8 лет
- 34 человека, (2) дети 9-10 лет - 38 человек, (3) дети 11-12 лет - 52 человека. Результаты
представлены в виде частоты встречаемости разных интервалов значений ПОКЖ (рис.5).
Фиксированная форма базисной терапии
I 6-8 лет
9-10 лет
Свободная форма базисной терапии
11-12 лет
Рис.5. Медиана значений ПОЖК разных возрастных групп у больных с разными эндотипами бронхиальной астмы, получавших базисную терапию в фиксированной и свободной форме.
Fig.5. Median QLI values of different age groups in patients with different endotypes of bronchial asthma who received basic therapy in fixed and free form.
При фиксированной форме приема препаратов различия по встречаемости разных диапазонов значений ПОКЖ отличались (р<0,05). Эти различия были обусловлены тем, что в возрастной группе 9-10 лет значения ПОКЖ > 117% регистрировались относительно редко, тогда как в остальных возрастных группах они составляли основную часть, среди наблюдаемых детей с БА, независимо от эндотипа (рис.6).
У детей с разными эндотипами БА, были зарегистрированы некоторые отличия, по показателям спирометрии, в частности, по ФЖЕЛ, МОС 75% и 25%, и наиболее выраженные по ОФВ1%. Поскольку ОФВ1 признается наиболее значимым параметром в характеристике эндотипов, он был отдельно проанализирован у всех наблюдаемых детей, путем построения ЯОС-кривых чувствительности/специфичности, и вычисления значений АШОС (рис.6).
ROC Кривые
I
I
I
0,4 0,6 0,8
Специфичность
Эндотип
Рис. 6 ОФВ1 (%) у детей с различными эндотипами БА.
ROC-cuníEi
Sensitivity
Эндотип
SpECifity
Fig. 6 FEV1 (%) in children with different BA endotypes.
Наиболее высокие значения ОФВ 1 были получены для эндотипа 2, который с исходных позиций предположительно следует считать наиболее благоприятным, а наименьшие значения - для эндотипа 3 - предположительно наименее благоприятного варианта течения БА. Прогностическое значение такого подразделения на эндотипы оказалось, судя по величине АиЯОС, равной 0,842, - довольно высоким. В соответствии с этими данными, эндотипы БА, выделенные нами по содержанию FeNOex, получили еще один маркёр - ОФВ 1 % от должн.
Учитывая эти особенности, выделенные нами эндотипы БА у детей приобрели следующие характеристики: 1)эндотип 1 - содержание FeNOex в выдыхаемом воздухе < 20 ppb, 93% < ОФВ1 < 105%;2) эндотип 2 - содержание FeNOex в выдыхаемом воздухе от 20 ppb до 35 ppb, ОФВ1 > 105%; 3)эндотип 3 - содержание FeNOex в выдыхаемом воздухе > 35 ppb, ОФВ1 < 93%.
Далее проводилось сравнение показателей ФВД в динамике в соответствии с эндотипами БА. Фиксированная и свободная форма
базисной терапии показали достоверные отклонения показателей ФВД от исходных значений в сторону увеличения. Однако характер этих различий отличался при разных эндотипах БА. Так, эндотип 1 независимо от формы получения базисной терапии характеризуется ростом двух показателей - ПСВ и МОС 75% (р<0,05) При этом для ПСВ, при фиксированной форме приема ИГКС и ДДБА, было свойственно постепенное нарастание эффекта до достоверного повышения в конце санаторного лечения и еще более высоких цифр через 3 мес.по его окончании. При свободной форме приема препаратов подъем значений ПСВ происходит быстрее, уже в конце санаторного лечения, хотя и менее значительно, а далее в течение 3-х мес.,показа-тель удерживался, на этих значениях. Прогно-стичекую значимость изменений этого показателя при эндотипе 1 следует признать умеренной, поскольку АЦКОС в том и другом случае составляет, соответственно, 0,659 и 0,641. Аналогичный характер отклонений при эндотипе 1 отмечен и для МОС75%: при фиксированной форме фармактерапии ИГКС/ДДБА, их отличия от исходных значений были выражены более отчетливо, особенно через 3 мес. после выписки из санатория, а при свободной форме МОС75% возрастал, до более высоких цифр, сразу после выписки, но через 3 мес. после выписки, значения этого показателя были примерно на 30% ниже. При этом прогностическая значимость для МОС75% была выше, чем для ПСВ (АШОС 0,703-0,716).
Таким образом, по данным спирометрии, эффективность базисной фармакотерапии, начатой до поступления детей в санаторий, зависит от нескольких факторов: (1) от формы приема иГКС и ДДБА, при этом фиксированная форма приема названных препаратов показала более продолжительный эффект, а свободная форма - несколько меньшую эффективность, и
в большей степени, чем свободная форма, нуждалась в поддержке немедикаментозными лечебными мероприятиями, в условиях санатория; (2) от эндотипа БА, при этом больные дети с эндотипом 1 БА обладал наибольшей чувствительностью к терапии с применением иГКС и ДДБА, дети с эндотипом 2 были наименее чувствительными к этой терапии, а у детей с эндотипом 3 для получения продолжительного терапевтического эффекта желательно использовать именно фиксированную форму приема иГКС и ДДБА.
Выводы. С учетом обоснования значимых характеристик эндотипического клинико-ин-струментального подхода к выбору персонализированной формы базисной терапии у детей, с БА, на санаторном этапе лечения, установлено, что особенности эндотипов среднетяжелой БА включают сочетание таких признаков, как: 1) низкий уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе, низкий ИМТ, высокая чувствительность к препаратам ИГКС и ДДБА, необходимость сочетания свободной формы приема ИГКС и ДДБА с немедикаментозными воздействиями; 2) средний уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе, нормальный или повышенный ИМТ, низкая чувствительность к препаратам ИГКС и ДДБА, пониженная эффективность высоких доз ИГКС, необходимость сочетания свободной формы приема ИГКС и ДДБА с немедикаментозными воздействиями; 3) высокий уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе, как правило, повышенный ИМТ, высокая чувствительность к фиксированной форме приема ИГКС и ДДБА, нецелесообразность приема ИГНКС и ДДБА в свободной форме, пониженная эффективность низких доз ИГКС, при приеме базисной терапии быстрый рост качества жизни.
Ответственный за переписку: Мокин Егор Дмитриевич — ассистент кафедры физиологии с курсом БЖД и МК ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет», г. Самара, Российская Федерация, E-mail:
mokin_ed@mail. ru
Corresponding author: Mokin Egor Dmitrievich - assistant of the department of physiology with the study of life security and emergency medicine, Samara, Russian
Federation, E-mail: [email protected]
