CC BY
79
СЛУЧАИ ИЗ ПРАКТИКИ
10. Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к бронхиальной астме и формировании особенностей ее клинического фенотипа /В.В. Ляхович, В.А. Вавилин, С.И. Макарова и др. //Вестник РАМН. - 2000. - № 12. - С. 36-41.
11. Полиморфизм GST генов и цитогенетические изменения в ткани легкого больных раком легкого /Н.Н. Чанова, Е.П. Михаленко, С.Н. Полонец-кая и др. //Цитология и генетика. - 2009. - № 1. - С. 48-53.
12. Банержи, А. Медицинская статистика понятным языком: вводный курс /А. Банержи. - М.: Практическая медицина, 2007. - 280 с.
а
Рытенкова О.И., Оленникова Р.В., Волков А.Н.
Кемеровская областная клиническая больница, Кемеровский государственный университет, Кемеровская государственная медицинская академия,
г. Кемерово
КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОПИСАНИЕ И АНАЛИЗ СЛУЧАЯ ЧАСТИЧНОЙ МОНОСОМИИ 7Q В СОЧЕТАНИИ С АБЕРРАЦИЕЙ ХРОМОСОМЫ 16
Приводится клинико-генетическое описание и анализ случая частичной моносомии 7q в сочетании с аберрацией хромосомы 16 у девочки 5 лет. Хромосомные аномалии не вызвали тяжелые или несовместимые с жизнью клинические эффекты. У пациентки отмечается микроцефалия, гипоплазия мозолистого тела и связанная с этим задержка психомоторного и речевого развития. Наблюдаются множественные микроаномалии развития. Выявленные признаки согласуются с ранее описанными проявлениями частичной делеции 7q.
Ключевые слова: частичная моносомия 7q: цитогенетическое исследование.
Ritenkova O.I., Olennikova R.V., Volkov A.N.
Kemerovo regional clinical hospital,
Kemerovo State University,
Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo
CLINICAL AND GENETIC DESCRIPTION AND ANALYSIS OF CASE PARTIAL MONOSOMY 7Q IN COMBINATION WITH ABERRATION OF CHROMOSOME 16
Discussed clinical and genetic analysis of the case partial monosomy 7q in combination with aberration of chromosome 16, a girl of 5 years old. Chromosomal abnormalities not caused heavy or incompatible with life clinical effects. The patient is marked microcephaly, hypoplasia of the corpus callosum and the related delayed psychomotor and speech development. Observed multiple microanomalies of development. Revealed features consistent with the previously described manifestations of partial deletion 7q.
Key words: partial monosomy 7q: cytogenetic study.
К настоящему времени клинико-генетически описаны несколько десятков случаев делеций дистальной части длинного плеча хромосомы 7, захватывающих области различной протяженности, от сегмента 7q32 до терминального участка, и ведущих к частичной моносомии по данным регионам. При этом аберрации встречаются как самостоятельно, так и в сочетании с иными хромосомными аномалиями [1-
4]. Наличие сопутствующих хромосомных дефектов, видимо, определяет специфику проявления делеции 7q в каждом случае. Тем не менее, у многих пациентов — носителей данной аберрации отмечались и некоторые общие признаки: задержка психомоторного
Корреспонденцию адресовать:
ВОЛКОВ Алексей Николаевич,
650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а, ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России.
Тел.: 8 (3842) 73-48-56; +7-905-949-32-85. E-mail: volkov [email protected]
и речевого развития, мышечная гипотония. Как правило, выявлялась микроцефалия, гипоплазия мозолистого тела. Характерными челюстно-лицевыми диз-морфизмами были широкая спинка и кончик носа, деформация и(или) неправильное расположение ушных раковин, макростомия, микрогнатия. Сопутствующими, но не универсальными, являлись аномалии конечностей, включающие деформации грудины, кистей и стоп [5].
Случаи одновременного наличия в кариотипе двух хромосомных аномалий, одна из которых связана с делецией 7q, единичны и поэтому могут иметь уникальные клинические проявления [2, 4]. В данной работе приводится клинико-генетическая характеристика случая частичной моносомии 7q, сочетанной со структурной перестройкой, затрагивающей дистальную часть короткого плеча хромосомы 16. Описание фенотипического проявления такого сочетания аберраций в кариотипе в доступной нам литературе не обнаружено.
60
T. 13 № 3 2014
Medicine
in Kuzbass
в Кузбассе
КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОПИСАНИЕ И АНАЛИЗ СЛУЧАЯ ЧАСТИЧНОЙ МОНОСОМИИ 7Q В СОЧЕТАНИИ С АБЕРРАЦИЕЙ ХРОМОСОМЫ 16
ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ
За консультацией к врачу-генетику ГАУЗ КОКБ (г. Кемерово) обратилась пациентка С., 2009 г.р. (возраст 5 лет). Ранее у С. установлена задержка психомоторного и речевого развития. Больная сидит с 1 года, ходит с 3-х лет. Перинатальный анамнез отягощенный. Рождена от 5-й беременности на фоне угрозы прерывания беременности, хронической фетоплацентарной недостаточности, хронической гипоксии плода. Роды в сроке 38 недель, вес при рождении 2400 г, длина тела 48 см, балл по шкале Апгар 6/7.
С. наблюдается у невролога по поводу грубой задержки психомоторного и речевого развития. При этом наследственность по заболеваниям нервной системы не отягощена, старшая сестра 9 лет здорова. У С. отмечены аномалия развития головного мозга, вторичная микроцефалия. Магнитно-резонансная томография головного мозга выявила гипоплазию мозолистого тела.
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости пороков развития не выявило. Пороки сердечно-сосудистой системы по данным ЭХО-кардиографии отсутствуют. Дополнительный диагноз, установленный эндокринологом — первичный гипотиреоз.
При осмотре в возрасте 5 лет выявлены множественные микроаномалии развития. При правильном, пропорциональном телосложении голова микроцефаль-ной формы. Лицо округлое с умеренным гипертело-ризмом. Широкая спинка и расширенный кончик носа. Диспластичные, низко расположенные, деформированные ушные раковины. Гипоплазия завитка, увеличенный, раздвоенный козелок. Губы тонкие, отмечены макростомия, гипоплазия зубов, гипоплазия нижней челюсти.
Ладони и стопы сухие, морщинистые. Ногтевые фаланги пальцев рук широкие. Стопы плосковаль-гусные, гипоплазия мизинца стоп. Кроме того, выявлена диффузная гипотония мышц.
Цитогенетическое исследование лимфоцитов пациентки с использованием GTG-бэндинга позволило выявить в кариотипе одновременно две делеции: 7q33^qter и 16pter^p13.2 (рис.). В дальнейшем было проанализировано происхождение установленных хромосомных аберраций путем кариотипирования родителей пробанда. Делеция хромосомы 7 не выявлена ни у одного из них, что позволяет считать данную аномалию у С. событием de novo. Напротив, аберрация участка 16pter^p13.2 была унаследована С. от отца. Судя по отсутствию каких-либо клинических нарушений и сохранению фертильности, у мужчины имеет место сбалансированная транслокация, затрагивающая данную хромосомную область. Однако ог-
Рисунок
Кариотип и аберрантные хромосомы обследованной
раничения GTG-бэндинга не позволили установить вторую хромосому-участницу данного события. Учитывая это, существует возможность наличия в кариотипе больной, помимо аберрантной хромосомы 7, сбалансированной транслокации с вовлечением области 16pter^p13.2 и наличием всех соответствующих аберрантных хромосом. В этом случае формула кариотипа обследованной С. 46,XX,del(7)(p33),t(16;?) (p13.2;?)pat. Если же больная унаследовала от отца только одну деривативную хромосому 16, формула ее кариотипа — 46,XX,del(7)(p33),der(16)t(16;?)(p13.2;?) pat. Для вынесения окончательного суждения требуется высокоточный молекулярно-цитогенетический анализ.
ОБСУЖДЕНИЕ
Для оценки степени патологического проявления двух хромосомных аберраций в кариотипе пациентки С. данные ее анамнеза сопоставлены с ранее описанными случаями аналогичных хромосомных аномалий. Минимальные фенотипические признаки час-
Сведения об авторах:
РЫТЕНКОВА Оксана Ивановна, врач лабораторный генетик высшей квалификационной категории, медико-генетическая консультация, ГАУЗ «КОКБ», г. Кемерово, Россия.
ОЛЕННИКОВА Римма Витальевна, врач-генетик высшей квалификационной категории, медико-генетическая консультация, ГАУЗ «КОКБ», г. Кемерово, Россия.
ВОЛКОВ Алексей Николаевич, канд. биол. наук, доцент, ФГБОУ ВПО КемГУ; ст. науч. сотрудник, ЦНИЛ, ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России, г. Кемерово, Россия. E-mail: [email protected]
ОU^uima Medicine
в Кузбассе
T. 13 № 3 2014
61
КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОПИСАНИЕ И АНАЛИЗ СЛУЧАЯ ЧАСТИЧНОЙ МОНОСОМИИ 7Q В СОЧЕТАНИИ С АБЕРРАЦИЕЙ ХРОМОСОМЫ 16
тичной моносомии 7q следует искать у пациентов с короткими делециями и без дополнительных аберраций. Несколько таких пациентов — представителей одной родословной были описаны Nielsen et al. [1]. Родные брат и сестра, носители интерстициальной де-леции длинного плеча хромосомы 7 (потеря сегмента 7q32^q34), в возрасте 8 и 13 лет, соответственно, характеризовались задержкой психомоторного и речевого развития, умственной отсталостью глубокой и средней степени тяжести. Лицевые дизморфизмы включали гипертелоризм, расширенный (луковицеобразный) кончик носа, макростомию, ушные раковины увеличенные или смещенные. Иных морфологических дефектов и пороков развития не было обнаружено. Их двоюродная сестра в 6 лет характеризовалась сходными признаками [1]. В статье также приводится описание ранее выявленных случаев носи-тельства делеций 7q, захватывающих сегменты 7q32^ qter. Все обследованные характеризовались перечисленными выше признаками, но к ним, как правило, присоединялась микроцефалия. Реже сопутствующими были иные пороки: аномалии гениталий, расщелина верхней губы и неба и др.
Следует отметить, что некоторая неоднозначность проявления 7q-делеций может быть связана со спецификой хромосомных аномалий в каждом случае. Важную роль играет протяженность делетированного участка хромосомы 7, а также наличия дополнительных хромосомных аберраций. Как было отмечено, пациентка С., помимо утраты части короткого плеча хромосомы 7, имела в кариотипе аберрацию дистального участка хромосомы 16.
Сопоставление собственных данных с данными литературы показывает, что «синдром частичной де-
леции 7q» может дополняться отдельными отклонениями и дефектами. Так, Frahmesser et al. [6] сообщают о наличии у обследуемого 21 года с кариотипом 46,XX,der(7)t(7;17)(q36;p13)mat гипоплазии мозолистого тела. В нашем случае по результатам МРТ головного мозга у пациентки также установлена гипоплазия мозолистого тела. С другой стороны, в ряде описаний клинических проявлений делеции 7q данная аномалия не упоминается [3, 4] (табл.).
Гипоплазия зубов и нижней челюсти, отмеченная у С., по-видимому, также не является универсальным проявлением данной хромосомной патологии. Vorsanova et al. (2008) сообщают о микрогнатии, но не гипоплазии зубов у 2-х летней пациентки с 7q-делецией. В этой же работе были установлены более существенные, чем ожидалось, пороки скелета: короткий шейный отдел, арахнодактилия, воронкообразная деформация грудной клетки, сколиоз поясничного отдела позвоночника, связанный с наличием дополнительного конусообразного полупозвонка между 2 и 3 поясничными позвонками. В данном случае, кроме потери дистального участка хромосомы 7, была выявлена несбалансированная транслокация фрагмента хромосомы 21pter^q22.13 на хромосому 7 [4].
Характерные черты проявления частичной деле-ции 7q могут быть заметны и на фоне иных перестроек в кариотипе. Так, в случае двойного хромосомного дисбаланса (делеция 7q36.1^qter и дупликация участка 9p22.3^23) у 2-х летнего пациента были выявлены, а в дальнейшем стали более выраженными, задержка психомоторного и речевого развития, микроцефалия, гипоплазия мозолистого тела, характерные лицевые дизморфизмы (гипертелоризм, широкий
Таблица
Клинические проявления частичной делеций 7q
Показатели Данный случай Vorsanova et al. 2008 Ponnala and Dalal, 2011
Возраст пациента 5 лет 46,XX,del(7)(p33), 2 года 4 года
Кариотип t(16;?)(p13.2;?)pat 45,XX,der(7)t(7;21) 46,XY,der(7)t(7;14)
или 46,XX,del(7)(p33), der(16)t(16;?)(p13.2;?)pat (q34;q22.13),-21 (q33;q32.2)pat
Задержка ПМ и РР + + +
Микроцефалия + + +
Гипоплазия мозолистого тела +
Гипотония мышц + + +
Широкая спинка и кончик носа + + +
Дисплазия (деформация), смещение ушей + + +
Гипоплазия зубов, нижней челюсти + +
Макростомия +
Аномалии стоп, пальцев рук и (или) ног + + +
Примечание: жирным шрифтом выделены наиболее характерные признаки 7q-делеций.
Information about authors:
RITENKOVA Oksana Ivanovna, doctor laboratory geneticist, medical-genetic consultation unit, Kemerovo Regional Clinical Hospital, Kemerovo, Russia.
OLENNIKOVA Rimma Vitalievna, doctor-geneticist, medical-genetic consultation unit, Kemerovo Regional Clinical Hospital, Kemerovo, Russia. VOLKOV Aleksey Nikolayevich, candidate of biological sciences, docent, Kemerovo State University; the senior research assistant, Central research laboratory, Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo, Russia. E-mail: [email protected]
62
T. 13 № 3 2014 ме^с1п^
СЛУЧАИ ИЗ ПРАКТИКИ
кончик носа, большие и смещенные уши) [2]. Кроме того, выявлены аномалии костей левой стопы: hallux vagus и перекрещивание второго и третьего пальцев. Интересно, что сама по себе дупликация 9p22.3^23 характеризуется комплексом признаков, во многом схожих с описанными при делеции 7q, но и имеет определенную специфику. Поэтому, по мнению авторов, двойной хромосомный дисбаланс может придавать фенотипическую вариабельность уже описанным синдромам, затрудняя предсказание их клинических проявлений.
Как было отмечено, в доступной литературе нами не обнаружено описания фенотипических эффектов двух частичных делеций 7q33^qter и 16pter^p13.2 в одном кариотипе, что делает неясным вклад второй аномалии в общую клиническую картину. Чтобы хотя бы отчасти прояснить вопрос, нами проанализированы независимые эффекты этой аберрации, установленные в ряде предшествующих исследований.
Hannes et al. [7] приводят описание трех взрослых неродственных пациентов (женщина и двое мужчин) с делецией в регионе 16p13.11, протяженностью
1,65 Mb. Двое демонстрировали сходную клиническую картину: имели тяжелую умственную отсталость, страдали от эпилепсии, имели низкий рост и микроцефалию. Третий пациент имел умственную отсталость средней степени тяжести без каких-либо дополнительных пороков и дизморфизмов (не считая ожирение).
В другой работе оценивался эффект делеций короткого плеча хромосомы 16 в более дистальном сегменте — p13.3. Изученные структурные нарушения в целом охватывали область в 356 Kb, но ни в одном из 21 рассмотренных случаев авторы не обнаружи-
ЛИТЕРАТУРА:
ли у обследованных заметных фенотипических отклонений или нарушений развития, за исключением а-талассемии (данная хромосомная область в числе прочих генов «домашнего хозяйства» содержит гены а-глобинов) [8].
Увеличение размера делетированного сегмента до 2 Mb в области p13.3, тем не менее, может приводить к появлению дополнительных клинических признаков. У таких пациентов может наблюдаться умственная отсталость, от легкой до средней степени тяжести, а также варьирующие и неспецифические морфологические аномалии: гипертелоризм, широкая и выступающая спинка носа, косолапость, короткие пальцы ног, гипоспадия [9].
Как видно, клинические эффекты частичной де-леции короткого плеча хромосомы 16 непостоянны и не всегда ярко выражены. Можно предположить, что при наличии в кариотипе хромосомной аномалии с более заметным эффектом они, в силу малой специфичности, могут маскироваться более выраженными пороками развития.
Завершая обсуждение мы заключаем, что приведенный нами случай с точки зрения цитогенетики не имеет однозначной трактовки. С одной стороны, наблюдается несомненный клинический эффект del(7) (q33^qter), сопоставимый с ранее описанными находками. С другой стороны, аберрация хромосомы 16 может иметь у С. как сбалансированный характер и не иметь самостоятельного клинического проявления, так и быть несбалансированной. В последнем случае признаки частичной моносомии 16p также могут оставаться неуловимыми. Специфические фенотипические черты двойного хромосомного дисбаланса в рассмотренной нами ситуации не выявлены.
1. Familial partial 7q monosomy resulting from segregation of an insertional chromosome rearrangement /K.B. Nielsen, F. Egede, I. Mouridsen et al. //J. of Med. Genetics. - 1979. - V. 16. - P. 461-466.
2. 7q36 deletion and 9p22 duplication: effects of a double imbalance /K.O. Pelegrino, S. Sugayama, A.L. Catelani et al. //Mol. Cytogenetics. - 2013. -V. 6. - P. 2.
3. Ponnala, R. Partial monosomy 7q /R. Ponnala, A. Dalal //Indian Pediatr. - 2011. - V. 48(5). - P. 399-401.
4. Partial monosomy 7q34-qter and 21pter-q22.13 due to cryptic unbalanced translocation t(7;21) but not monosomy of the whole chromosome 21: a case report plus review of the literature /S.G. Vorsanova, I.Y. lourov, V.Y. Voinova-Ulas, et al. //Mol. Cytogenetics. - 2008. - V. 1. - P. 13.
5. Schinzel, A. Catalogue of unbalanced chromosome aberrations in man /A.Schinzel. - Berlin; New York: de Gruyter, 2001. - 966 p.
6. Effects of deletion and duplication in a patient with a 46, XX,der(7)t(7;17)(q36;p13)mat karyotype /A. Frbhmesser, E. Haberlandt, W. Judmaier, et al.
//Am. J. Med. Genet. - 2012. - V. 158A(9). - P. 2239-2244.
7. Recurrent reciprocal deletions and duplications of 16p13.11: the deletion is a risk factor for MR/MCA while the duplication may be a rare benign variant /F.D. Hannes, A.J. Sharp, H.C. Mefford et al. //J. Med. Genet. - 2009. - V. 46. - P. 223-232.
8. Monosomy for the most telomeric, gene-rich region of the short arm of human chromosome 16 causes minimal phenotypic effects /S.W. Horsley, R.J. Daniels, E. Anguita et al. //Eur. J. Hum. Genet. - 2001. - V. 9. - P. 217-225.
9. Holinski-Feder, E. Familial mental retardation syndrome ATR-16 due to an inherited cryptic subtelomeric translocation, t(3;16)(q29;p13.3) /Holinski-Feder E. //Am. J. Hum. Genet. - 2000. - V. 66. - P. 16-25.
a
^Медицина
в Кузбассе
Medicine
in Kuzbass
T. 13 № 3 2014
63
