CC BY
8
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ
Neuromuscular DISEASES Клинический разбор | Clinical case
_J DOI: 10.17650/2222-8721-2023-13-3-48-53 О
Клинико-генетические характеристики первого российского пациента с синдромом черепно-
I V V
лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей, обусловленным мутацией в гене РАХ3
Т.В. Маркова1, В.В. Мавлюкеева1, Б.Г. Гинзбург2, О.А. Щагина1, С.С. Никитин1, Е.Л. Дадали1
ФГБНУ«Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» Минобрнауки России; Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье, 1;
2Медицинский институт ФГБОУВО «Калужский государственный университет им. К.Э. Циолковского»; Россия, 248023 Калуга, ул. Степана Разина, 26
Контакты: Татьяна Владимировна Маркова [email protected]
Синдром черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей - редкий аутосомно-доминантный синдром, обусловленный вариантами в гене PAX3. В отличие от 2 основных нозологических форм - синдрома Ваар-денбурга 1-го и 3-го типов, обусловленных вариантами в данном гене, для синдрома черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей не характерно наличие гипопигментации волос и гетерохромии радужки, при этом отмечаются врожденные контрактуры лучезапястных и межфаланговых суставов кистей. В литературе имеется описание 3 пациентов из одной семьи с синдромом, обусловленным вариантом c.141C>G(p.Asn47Lys) в гене PAX3. Цель работы - представить клинико-генетические характеристики первого российского пациента с синдромом черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей.
Молекулярно-генетический анализ у пробанда в возрасте 1 год 10 мес с фенотипическими признаками синдрома черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей проведен методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру всей кодирующей последовательности гена РАХз. Генотипирование родителей также осуществляли методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру. Секвенирование проводили на приборе АВ1РпЧт3500х1 (Applied Biosystems) в соответствии с протоколом фирмы-производителя, последовательности праймеров были подобраны согласно референсной последовательности целевых участков гена PAX3 (Nm_181459.4). У российского пробанда в возрасте 1 год 10 мес фенотипические характеристики синдрома черепно-лицевых дисмор-фий-глухоты-аномалий верхних конечностей не отличались от таковых у больных членов семьи, представленных в литературе. Молекулярно-генетическое исследование выявило гетерозиготный вариант c.141C>G(p.Asn47Lys) в гене PAX3 у представленного пациента.
На основании анализа особенностей фенотипа наблюдаемого нами пациента и единственного семейного случая синдрома черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей, представленного в литературе, обусловленного вариантом c.141C>G(p.Asn47Lys) в гене PAX3, обозначен спектр клинических симптомов этой нозологической формы.
Ключевые слова: синдром черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей, ген PAX3
Для цитирования: Маркова Т.В., Мавлюкеева В.В., Гинзбург Б.Г. и др. Клинико-генетические характеристики первого российского пациента с синдромом черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей, обусловленным мутацией в гене PAX3. Нервно-мышечные болезни 2023;13(3):48-53. DOI: 10.17650/2222-87212023-13-3-48-53
Clinical and genetic characteristics of the first Russian patient with a syndrome of craniofacial dysmorphia-deafness-anomalies of the upper limbs, caused by a mutation in the PAX3 gene
T.V. Markova1, V.V. Mavlyukeeva1, B.G. Ginzburg2, O.A. Shchagina1, S.S. Nikitin1, E.L. Dadali1
N.P. Bochkov Medical Genetic Research Center; 1 Moskvorechye St., Moscow 115522, Russia;
Medical Institute of the Kaluga State University named after K.E. Tsiolkovsky; 26 Stepana Razina St., Kaluga 248023, Russia
Contacts: Tatyana Vladimirovna Markova [email protected]
Craniofacial dysmorphia-deafness-anomalies of the upper limbs is a rare autosomal dominant syndrome caused by variants in the PAX3 gene. In contrast to the two main nosological forms - Waardenburg syndrome types 1 and 3, caused by variants
in this gene, the syndrome of craniofacial dysmorphias-deafness-anomalies of the upper limbs is not characterized by the presence of hair hypopigmentation and heterochromia of the iris, while congenital contractures of the wrist and interphalangeal joints of the hands. There is a description in the literature of three patients from the same family with a syndrome caused by the c.141C>G(p.Asn47Lys) variant in the PAX3 gene.
Aim of the work is to present the clinical and genetic characteristics of the first Russian patient with the syndrome of craniofacial dysmorphia-deafness-anomalies of the upper extremities.
Molecular genetic analysis of a 1-year and 10-month-old proband with phenotypic signs of the syndrome of craniofacial dysmorphia-deafness-anomalies of the upper limbs was carried out by direct automatic Sanger sequencing of the entire coding sequence of the PAX3 gene. Genotyping of parents was carried out by direct automatic sequencing according to Sanger. Sequencing was carried out on an ABIPrism3500xI instrument (Applied Biosystems) in accordance with the manufacturer's protocol; primer sequences were selected according to the reference sequence of the target regions of the PAX3 gene (NM_181459.4).
In Russian proband 1 year 10 months-old, the phenotypic characteristics of the syndrome of craniofacial dysmorphia-deaf-ness-anomalies of the upper limbs did not differ from the description of sick family members presented in the literature. A molecular genetic study revealed a heterozygous variant c.141C>G(p.Asn47Lys) in the PAX3 gene in the presented patient.
Keywords: syndrome of craniofacial dysmorphias-deafness-anomalies of the upper extremities, PAX3 gene
For citation: Markova T.V., Mavlyukeeva V.V., Ginzburg B.G. et al. Clinical and genetic characteristics of the first Russian patient with a syndrome of craniofacial dysmorphia-deafness-anomalies of the upper limbs, caused by a mutation in the PAX3 gene. Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2023;13(3):48-53. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-8721-2023-13-3-48-53
Синдром черепно-лицевых дисморфий-глухоты-ано-малий верхних конечностей (ЧЛГА) (OMIM: 122880) — редкий аутосомно-доминантный синдром, обусловленный вариантами в гене PAX3, картированном на хромосоме 2q36.1. Впервые синдром был описан A Sommer и соавт. в 1983 г. у матери и ее новорожденной дочери с сочетанием специфических дисморфических черт строения лица, нейросенсорной тугоухости, врожденных контрактур лу-чезапястных суставов и III, IV и V межфаланговых суставов кистей [1, 2]. Лицевые дисморфии имели значительное сходство с таковыми при синдроме Ваарденбурга (СВ) и характеризовались уплощенным профилем, гипоплазией спинки и крыльев носа, глазным гипертелоризмом, дистопией внутреннего угла глаз, короткими глазными щелями с антимонголоидным разрезом. Несмотря на то, что, в отличие от СВ, у наблюдаемых пациентов не было выявлено гипопигментации волос и радужки, но отмечалось наличие нехарактерных для этого синдрома врожденных контрактур в лучезапястных и меж-фаланговых суставах, J.H.Jr. Asher и соавт. предприняли попытку поиска вариантов в гене PAX3, ответственном за возникновение более чем 80 % случаев СВ 1-го типа. В результате проведенного исследования была идентифицирована миссенс-замена c.141C>G(p.Asn47Lys) в экзоне 2 гена PAX3 [3].
Сообщалось только о 2 случаях синдрома ЧЛГА, включая первое описание у 3 членов одной семьи с идентифицированной причиной болезни в гене PAX3, а также еще 1 похожий случай у пациентки с характерными чертами лица и аномалией костей черепа, ней-росенсорной тугоухостью и сгибательными контрактурами II—V пальцев кистей, описанный А. Gad и соавт. в 2008 г., молекулярную этиологию которого установить не удалось [4].
Ген PAX3 локализован на хромосоме 2q36.1 и является одним из членов семейства 9 генов PAX, кодирующих ДНК-связывающие факторы транскрипции. Белок PAX3 экспрессируется в ранний эмбриональный период и играет ключевую роль в формировании скелетных мышц и производных нервного гребня, в том числе меланоцитов и глиальных клеток внутреннего уха [5, 6]. Таким образом, нарушение функционирования этого белка может приводить к возникновению болезней, характеризующихся сочетанием черепно-лицевых дисморфий, тугоухости и врожденных контрактур суставов, обусловленных нарушением формирования мышц конечностей. Учитывая редкость синдрома ЧЛГА, описание вновь выявленных случаев способствует оптимизации его диагностики и повышению эффективности медико-генетического консультирования отягощенных семей.
Цель работы — представить клинико-генетические характеристики первого российского пациента с синдромом ЧЛГА в сопоставлении со случаями, описанными в литературе.
Проведено комплексное обследование пробанда мужского пола в возрасте 1 года 10 мес с фенотипиче-скими признаками синдрома ЧЛГА. Для уточнения диагноза использовали генеалогический анализ, клиническое обследование, неврологический осмотр по стандартной методике с оценкой психоэмоциональной сферы, анализ данных аудиологического обследования и рентгенографии черепа, молекулярно-генетическое подтверждение диагноза. Молекулярно-генетический анализ включал поиск мутаций в гене PAX3 у пробанда методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру всей кодирующей последовательности гена PAX3 (NM_181459.4). Генотипирование родителей
_j также осуществляли методом прямого автоматического го секвенирования по Сэнгеру. Секвенирование про-J2 водили на приборе ABIPrism3500хI (Applied Biosystems) «| в соответствии с протоколом фирмы-производителя, последовательности праймеров были подобраны согласно референсной последовательности целевых участков гена PAX3 (NM_181459.4).
Клинический случай
Пробанд — мальчик в возрасте 1 года 10 мес, обследован в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» Минобрнауки России по поводу жалоб родителей на задержку у него речи, глухоту, слезотечение, узкие носовые ходы и гипоплазию носа, а также узкие плечи, контрактуры II—IV пальцев кистей и лучезапястных суставов. Из анамнеза известно, что настоящая беременность первая, наступила в результате экстракорпорального оплодотворения по причине первичного бесплодия у матери, от неродственного брака родителей, лакцев по национальности, проживающих в Республике Дагестан. При плановом ультразвуковом исследовании плода на сроке 12 нед беременности обнаружена гипоплазия костей носа, в связи с чем было проведено неинвазивное пренатальное исследование хромосом плода в крови матери, которое не выявило патологии. Ребенок родился от 1-х самостоятельных родов на 39-й неделе, масса тела при рождении — 3770 г, длина тела — 54 см, оценка по шкале Апгар — 8/9 баллов; выписан из роддома на 6-е сутки жизни. С рождения выявлены гипоплазия мышц верхнего плечевого пояса, сгибательные контрактуры II—IVпальцев кистей и лучезапястных суставов, а также уплощенный профиль лица, маленький корень носа с гипоплазией его крыльев и дакриоцистит. Это послужило поводом для исследования кариотипа ребенка, который оказался нормальным, мужским: 46,XY, после
чего был проведен хромосомный микроматричный анализ экзонного уровня, который также не выявил хромосомного дисбаланса. В возрасте 1 года 6 мес при рентгенографии черепа и придаточных пазух носа обнаружена гипоплазия/ аплазия спинки носа и гайморовых пазух (рис. 1).
Темпы раннего моторного развития младенца соответствовали норме: голову начал держать с 1 мес, сидеть и ползать — с 10 мес, ходить — с 1 года 1 мес. Речевое развитие протекало с задержкой: к 1-му году жизни ребенок не лепетал и не произносил отдельных звуков. В возрасте 1 года 6 мес полное аудиологическое обследование установило, что звуковая вызванная отоакустическая эмиссия не регистрировалась с 2 сторон, коротколатентные слуховые вызванные потенциалы и результаты ASSR-иссле-дования слуха соответствовали двусторонней нейросенсор-ной тугоухости IV степени, порогу глухоты. Это явилось основанием для коррекции слуха у ребенка бинауральным слухопротезированием заушными цифровыми сверхмощными аппаратами, показанием для проведения кохлеарной имплантации. Для уточнения диагноза пациент был направлен на консультацию к врачу-генетику в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» Минобр-науки России.
При осмотре пробанда в возрасте 1 года 10мес:рост — 90 см (1,30 SD), масса тела — 11 кг (—1,06 SD), окружность головы — 46,5 см (—1,11 SD). В фенотипе обращало на себя внимание сочетание дисморфических черт строения лица (рис. 2) с изменениями в верхних конечностях (рис. 3, 4).
На основании анамнеза, данных осмотра и результатов инструментальных методов исследования у пробанда первоначально заподозрена синдромальная форма ар-трогрипоза, но после сопоставления особенностей фенотипа пациента с известным СВ был предположен один из его вариантов — синдром ЧЛГА. Для подтвер-
Рис. 1. Рентгенограммы черепа и придаточных пазух носа. Гипоплазия/аплазия спинки носа и гайморовых пазух Fig. 1. X-rays of the skull and paranasal sinuses. Hypoplasia/aplasia of the back of the nose and maxillary sinuses
Рис. 2. Фотографии пробанда в возрасте 1 года 10 мес: а — внешний вид пробанда; б — дисморфические черты лица: глазной гипертелоризм, эпикант, антимонголоидный разрез глазных щелей, широкий корень носа и гипоплазия крыльев носа, узкие носовые ходы, разрежение латерального края бровей, тонкие губы
Fig. 2. Photos of the proband at the age of 1 year 10 months: a — appearance of the proband; б — dysmorphic facial features: ocular hypertelorism, epicanthus, antimongoloid incision of the palpebral fissures, wide root of the nose, hypoplasia of the wings of the nose, narrow nasal passages, sparse lateral edges of the eyebrows, thin lips
Рис. 3. Ульнарная девиация кистей, контрактуры II—IVпальцев Fig. 3. Ulnar deviation of the hands, eontractures of II—IV fingers
Рис. 4. Гипоплазия мышц кистей Fig. 4. Muscular hypoplasia of the hands
ждения диагноза проведен поиск мутаций в гене PAX3. В результате прямого секвенирования кодирующей последовательности (экзоны 1—8) и областей экзон-ин-троннъх соединений гена PAX3 в экзоне 2 был обнаружен ранее описанный у 3 пациентов из одной семьи со сходной клинической симптоматикой гетерозиготный миссенс-вариант c.141C>G(p.Asn47Lys). При исследовании ДНК, выделенной из крови родителей, методом секвенирования по Сэнгеру данный вариант нуклеотидной последовательности не выявлен, что позволяет предполагать его возникновение de novo. В результате молекулярно-генети-ческого исследования пациенту был установлен диагноз синдрома ЧЛГА.
К настоящему времени выделяют 3 основные нозологические формы, обусловленные вариантами в гене PAX3, клинические проявления которых имеют значительное сходство. Наибольшее количество вариантов приводят к возникновению СВ 1-го типа, характеризующегося специфическими лицевыми дисморфи-ями, нейросенсорной тугоухостью, гипомиелиниза-цией волос и гетерохромией радужки. Для СВ 3-го типа, иногда обозначаемого как синдром Клейна—Ваарден-бурга, помимо указанных симптомов характерно наличие скелетных аномалий, варьирующих от минимальных контрактур пальцев до гипоплазии верхних конечностей и/или верхнего плечевого пояса [7—9]. Отличительной особенностью синдрома ЧЛГА является отсутствие гипопигментации волос и гетерохро-мии радужки, в то время как врожденные деформации суставов выражены значительно. Некоторые феноти-пические особенности этих 3 нозологических форм могут быть обусловлены разным влиянием патогенных вариантов в гене PAX3 на функцию его белкового продукта, однако до настоящего времени четких клинико-генетических корреляции обнаружено не было. Ген PAX3 содержит 10 экзонов и кодирует белок, являющийся членом семейства транскрипционных факторов, который содержит высококонсервативный парный бокс. Белок состоит из N-концевого ДНК-связываю-щего домена (содержащий парный бокс и гомеодомен) и C-концевого домена активации транскрипции. Он экспрессируется в ядре с 8-9-го дня эмбрионального развития и осуществляет трансактивацию генов-мишеней, белковые продукты которых играют значительную роль в обеспечении развития, выживания, дифферен-цировки и подвижности клеток скелетных мышц, центральной нервной системы и производных нервного гребня — меланоцитов [6]. В частности, показано, что экспрессия гена происходит в раннем эмбриогенезе в миогенных клетках-предшественниках, которые расслаиваются и мигрируют из сомита в более отдаленные участки миогенеза в дистальных отделах конечностей [10, 11]. Нарушение этого процесса может быть причиной гипоплазии мышц конечностей и формирования врожденных контрактур суставов кистей.
j В настоящее время зарегистрировано более 170 ва-
> риантов в гене PAX3, большинство из которых локали-J2 зованы во 2-6-м экзонах гена, кодирующих парный «| бокс и гомеодомен белка [12]. Основное количество вариантов приводит к возникновению СВ 1-го типа. В литературе представлены лишь единичные описания клинико-генетических характеристик СВ 3-го типа и лишь 1 семья с наличием пациентов с типичными проявлениями синдрома ЧЛГА в 2 поколениях. В представленном нами случае, как и в семье, описанной A. Sommer и соавт., молекулярной причиной синдрома ЧЛГА явился один и тот же гетерозиготный вариант в экзоне 2 гена PAX3: c.141C>G(p.Asn47Lys). В 1993 г. C.F. Hoth и соавт. идентифицировали другую аминокислотную замену в том же 47-м кодоне гена PAX3 — p.Asn47His у членов семьи в 2 поколениях, описанных ранее в 1992 г. R. Sheffer и J. Zlotogora [8, 13]. Этот гетерозиготный вариант был обнаружен у 2 сибсов обоего пола, их отца и его сестры, в то время как у их родителей клинических признаков заболевания выявлено не было. У пораженных членов этой семьи был диагностирован синдром Клейна—Ваарденбурга (OMIM: 148820), однако анализ описанных особенностей их клинических проявлений показал отсутствие у них признаков гипопигментации, характерной для этого синдрома, при наличии специфических дисморфиче-ских черт СВ в сочетании с врожденными мышечно-скелетными аномалиями, что более характерно для синдрома ЧЛГА. В литературе представлены описания только нескольких пациентов с клиническими проявлениями синдрома Клейна—Ваарденбурга. Этот синдром чаще всего был обусловлен наличием протяженных делеций, захватывающих ген PAX3, или обнаруживался у пациентов с гомозиготными вариантами в гене PAX3, которые родились от кровнородственных браков родителей с клиническими проявлениями СВ 1-го типа [14]. Таким образом, нами описан 2-й случай синдрома ЧЛГА, обусловленный вариантом c.141C>G(p.Asn47Lys) в гене PAX3. Миграция клеток-предшественников скелетных
мышц является ключевым этапом во время развития мышц конечностей и зависит от активности нескольких генов, включая РАХ3 [15]. С учетом того, что положение аспарагина в 47-м положении белка РАХ3 является высококонсервативным в эволюции, и наличия специфических мышечно-скелетных аномалий при этом синдроме можно предположить, что замена этой аминокислоты оказывает существенное влияние на миграцию предшественников миоцитов в дисталь-ные регионы миогенеза.
В редких случаях сообщалось о наличии СВ 1-го типа у родных сибсов с одинаковой мутацией в гене РАХ3 при ее отсутствии у обоих родителей, что указывает на возможность существования гонадного мозаицизма [16]. Кроме того, наличие гонадного мозаицизма нельзя было исключить и в родословной семьи, описанной R. Sheffer и J. Zlotogora, с наличием варианта p.Asn47Lys у пораженных членов семьи [13]. Этот факт необходимо было учитывать при прогнозе потомства у родителей наблюдаемого нами пробанда. Поскольку в семье использовалась криоконсервация эмбрионов для проведения вспомогательных репродуктивных технологий в будущем, было рекомендовано проведение предымплантационной генетической диагностики.
Таким образом, нами представлено описание первого российского пациента и второго случая в мировой практике с синдромом ЧЛГА, обусловленным вариантом c.141C>G(p.Asn47Lys) в гене РАХ3. На основании анализа особенностей фенотипа наблюдаемого нами пациента и семейного случая, представленного в литературе, определен спектр клинических симптомов этого синдрома, который включает специфические дисморфические черты строения в виде глазного ги-пертелоризма, телеканта, гипоплазии корня носа, ней-росенсорной тугоухости и врожденных контрактур лучезапястных и межфаланговых суставов. Показано, что гипопигментация волос и гетерохромия радужки, которые наблюдаются при СВ 1-го и 3-го типов, для этой нозологической формы не характерны.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Sommer A., Young-Wee T., Frye T. Previously undescribed syndrome of craniofacial, hand anomalies, and sensorineural deafness. Am J Med Genet 1983;15(1):71-7.
DOI: 10.1002/ajmg.1320150109.
2. Sommer A., Bartholomew D.W. Craniofacial-deafness-hand syndrome revisited. Am J Med Genet A2003;123A(1):91-4. DOI: 10.1002/ajmg.a.20501
3. Asher J.H.Jr, Sommer A., Morell R., Friedman T.B. Missense mutation in the paired domain of PAX3 causes craniofacial-deafness-hand syndrome. Hum Mutat 1996;7(1):30—5.
DOI: 10.1002/(SICI)1098-1004(1996)7:1<30::AID-HUMU4>3.0. CO;2-T
4. Gad A., Laurino M., Maravilla K.R. et al. Sensorineural deafness, distinctive facial features, and abnormal cranial bones: a new variant
of Waardenburg syndrome? Am J Med Genet Part A 2008;146A(14):1880-85. PMCID: PMC2533638. DOI: 10.1002/ajmg.a.32402
5. Wang Q., Fang W.H., Krupinski J. et al. PAX genes in embryogenesis and oncogenesis. J Cell Mol Med 2008;12(6A):2281-94.
DOI: 10.1111/j.1582-4934.2008.00427.x
6. Boudjadi S., Chatterjee B., Sun W. et al. The expression and function of PAX3 in development and disease. Gene 2018;666:145-57. DOI: 10.1016/j.gene.2018.04.087
7. Klein D. Historical background and evidence for dominant inheritance of the Klein-Waardenburg syndrome (type III).
Am J Med Genet 1983;14(2):231-9. DOI: 10.1002/ajmg.1320140205
8. Hoth C.F., Milunsky A., Lipsky N. et al. Mutations in the paired domain of the human PAX3 gene cause Klein-Waardenburg
syndrome (WS-III) as well as Waardenburg syndrome type I (WS-I). Am J Hum Genet 1993;52(3):455-62.
9. Barber T.D., Barber M.C., Cloutier T.E., Friedman T.B. PAX3 gene structure, alternative splicing and evolution. Gene 1999;237(2):311-9. DOI: 10.1016/s0378-1119(99)00339-x
10. Bober E., Brand-Saberi B., Ebensperger C. et al. Initial steps of myo-genesis in somites are independent of influence from axial structures. Development 1994;120(11):3073-82. DOI: 10.1242/dev.120.11.3073
11. Buckingham M., Bajard L., Chang T. et al. The formation of skeletal muscle: from somite to limb. J Anat 2003;202(1):59-68. PM-CID: PMC1571050. DOI: 10.1046/j.1469-7580.2003.00139.x
12. Somashekar P.H., Upadhyai P., Narayanan D.L. et al. Phenotypic diversity and genetic complexity of PAX3-related Waardenburg syndrome. Am J Med Genet Part A 2020;182(12):51-2958. DOI: 10.1002/ajmg.a.61893
13. Sheffer R., Zlotogora J. Autosomal dominant inheritance of Klein— Waardenburg syndrome. Am J Med Genet 1992;42(3):320-2. DOI: 10.1002/ajmg.1320420312
14. Wollnik B., Tukel T., Uyguner O. et al. Homozygous and heterozygous inheritance of PAX3 mutations causes different types
of Waardenburg syndrome. Am J Med Genet Part A 2003;122A(1): 42-5. DOI: 10.1002/ajmg.a.20260
15. Shin J., Watanabe S., Hoelper S. et al. BRAF activates PAX3
to control muscle precursor cell migration during forelimb muscle development. Elife 2016;5:e18351. DOI: 10.7554/eLife.18351
16. Chen K., Zhan Y., Wu X. et al. Germinal mosaicism of PAX3 mutation caused Waardenburg syndrome type I. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2018;104:200-4.
DOI: 10.1016/j.ijporl.2017.11.011
Вклад авторов
Т.В. Маркова, С.С. Никитин: разработка дизайна исследования, обзор литературы, сбор и обработка клинического материала, написание статьи; В.В. Мавлюкеева, Б.Г. Гинзбург: сбор и обработка клинического материала, анализ полученных данных и написание текста статьи; OA. Щагина: проведение лабораторной молекулярно-генетической диагностики, анализ результатов исследований и написание статьи; Е.Л. Дадали: разработка концепции исследования, редактирование статьи. Authors' contributions
T.V. Markova, S.S. Nikitin: development of study design, literature review, collection and processing of clinical material, writing the article. V.V. Mavlyukeeva, B.G. Ginzburg: collection and processing of clinical material, analysis of the obtained data and writing the article. O.A. Shchagina: conducting laboratory molecular genetic diagnostics, analyzing the results of research and writing the article. E.L. Dadali: development of the research concept, editing the article.
ORCID авторов / ORCID of authors
Т.В. Маркова / T.V. Markova: https://orcid.org/0000-0002-2672-6294
B.В. Мавлюкеева / V.V. Mavlyukeeva: https://orcid.org/0009-0000-9224-4181 О.А. Щагина / O.A. Shchagina: https://orcid.org/0000-0003-4905-1303
C.С. Никитин / S.S. Nikitin: https://orcid.org/0000-0003-3292-2758 Б.Г. Гинзбург / B.G. Ginzburg: https://orcid.org/0000-0001-6042-644X Е.Л. Дадали / E.L. Dadali: https://orcid.org/0000-0001-5602-2805
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Funding. The work was performed without external funding.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Законные представители пациента подписали письменное информированное согласие на проведение молекулярно-генетического тестирования образцов крови и разрешение на анонимную публикацию результатов исследования. Compliance with patient rights and principles of bioethics. The legal representatives of the patient signed written informed consent to conduct molecular genetic testing of blood samples and permission to anonymously publish the results of the study.
Статья поступила: 05.06.2023. Принята к публикации: 04.07.2023. Article submitted: 05.06.2023. Accepted for publication: 04.07.2023.
