СИНДРОМ КАЛЬМАНА У МОНОЗИГОТНЫХ БЛИЗНЕЦОВ КАК ИЗОЛИРОВАННОЕ ПРОЯВЛЕНИЕ ДЕФЕКТА ГЕНА SOX10

Фролова Е. Б.; Петров В. М.; Васильев Е. В.; Макрецкая Н. А.; Пилипенко О. В.; Тюльпаков А. Н.

СИНДРОМ КАЛЬМАНА У МОНОЗИГОТНЫХ БЛИЗНЕЦОВ КАК ИЗОЛИРОВАННОЕ ПРОЯВЛЕНИЕ ДЕФЕКТА ГЕНА БОХЮ

Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей, Москва, Россия Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия 3Детская городская клиническая больница №1, Новосибирск, Россия 4Медико-генетический научный центр им. Н.П. Бочкова, Москва, Россия Республиканская детская клиническая больница, Москва, Россия

На сегодняшний день известно более 30 генов, дефекты в которых могут приводить к развитию врожденного изолированного гипогонадотропного гипогонадизма (иГГ), роль еще более 10 генов изучается, и, тем не менее, до 50% случаев иГГ все еще не находят молекулярно-генетического объяснения.

В структуре иГГ выделяют ряд синдромальных форм — сочетаний гипогонадизма с нерепродуктивными проявлениями. Так, для дефектов некоторых генов, кодирующих факторы нейрональной миграции, известно сочетание синдрома Кальмана с нейросенсорной тугоухостью, среди пациентов с данным фенотипом чаще других выявляются дефекты в CHD7, SOX10. Однако для дефектов генов факторов нейрональной миграции характерна широкая вариабельность фенотипических проявлений, что связывают с влиянием эпигенетических механизмов. У носителей мутации в пределах одной семьи могут отсутствовать как нерепродуктивные проявления, так и гипогонадизм. В данной статье представлено описание случая синдрома Кальмана у монозиготных близнецов, обусловленного ранее не описанной гетерозиготной мутацией c.462C>G p.I154M в гене SOX10, не ассоциированного с нейросенсорной тугоухостью, унаследованной от отца, имеющего в фенотипе лишь аносмию и не страдающего гипогонадизмом. Мутация выявлена в ходе полноэкзомного секвенирования. Это первое подобное наблюдение в России, указывающее, с одной стороны, на необходимость обследования пациентов с синдромом Кальмана на дефекты SOX10 в числе прочих факторов нейрональной миграции и дифференцировки, с другой стороны — на перспективность проведения полноэкзомного секвенирования в группе пациентов с недифференцированным иГГ.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: нейросенсорная тугоухость; синдром Кальмана; SOX10; клинический случай.

KALMANN SYNDROME IN MONOZYGOUS TWINS AS AN ISOLATED MANIFESTATION OF THE SOXIO GENE DEFECT

'National Medical Research Center of Children Health, Moscow, Russia 2Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia 3Children's Healthcare Hospital №1, Novosibirsk, Russia 4Research Centre for Medical Genetics, Moscow, Russia

5Russian Children's Clinical Hospital by Pirogov Russian National Research Medical University, Mocsow, Russia

More than 30 genes are known to take part in hypothalamic-pituitary-gonadal axis development at the date and role of more than 10 other genes is studied. Despite it about 50% of isolated hypogonadotropic hypogonadism cases still have no molecular genetic explanation.

A number of specific associations between iHH and different not-reproductive manifestations called syndromic forms are distinguished in general group of iHH. For example, the combination of Kalmann syndrome with sensorineural hearing loss is known as manifestation for defects of some genes encoding factors of neuronal migration; in patients with this phenotype CHD7, SOX10 genes defects are most frequent. However, defects in the genes of neuronal migration factors are characterized by a wide variability of phenotype, which is explained by the epigenetic mechanisms influence. Carriers of the mutation within the same family may lack some non-reproductive manifestations as well as hypogonadism.

Here we present a case of Kalmann syndrome in monozygous twins, caused by a previously not described heterozygous mutation c.462C> G: p.I154M in the SOX10 gene in the absence of sensorineural hearing loss. The mutation was inherited from a father who has only isolated anosmia in the phenotype. This mutation was identified during full exome sequencing. This unique observation for Russia shows on the one hand expediency to check SOXIO sequence in addition to the other factors of neuronal migration and differentiation and, on the other hand, the prospect of full exome sequencing in a group of patients with undifferentiated iHH.

KEYWORDS: deafness; Kalmann syndrome; SOX1Q; case report.

ВВЕДЕНИЕ

Изолированный гипогонадотропный гипогонадизм (иГГ) — генетически гетерогенная группа заболеваний, объединенных общей клинической картиной: отсутствие признаков полового развития или незавершенный пубертат к возрасту 18 лет в сочетании с низкими уровнями гонадотропинов и половых стероидов в крови и нормальной продукцией остальных гормонов передней доли гипофиза.

Механизмы развития иГГ можно условно разделить на три группы: нарушение миграции в гипоталамус нейронов, продуцирующих гонадотропин-рилизинг-гор-мон (ГнРГ), нарушение синтеза или активности ГнРГ и, наконец, резистентность к ГнРГ гонадотрофов передней доли гипофиза. Фенотипически все пациенты с иГГ подразделяются на две группы: с нарушениями обоняния (синдром Кальмана (СК)) и нормосмическим ГГ. Фенотип СК ассоциирован с дефектами генов нейро-нальной миграции [1].

На сегодняшний день известно более 30 генов, дефекты в которых приводят к развитию заболевания, и, тем не менее, до 50% случаев иГГ все еще не находят молекулярно-генетического объяснения [1]. Внедрение в повседневную клиническую практику секвенирования следующего поколения (NGS) положило начало новому этапу в изучении молекулярно-генетической природы иГГ, значительно упростив и ускорив обследование. В группе пациентов с клинической картиной иГГ, не имеющих дефектов генов-кандидатов по NGS, целесообразно продолжение клинического и молекулярно-генети-ческого обследования, в частности — полноэкзом-ного секвенирования.

В структуре заболевания выделяют ряд синдро-мальных форм — сочетаний иГГ с нерепродуктивными проявлениями: неврологическими нарушениями (бимануальные гиперкинезы при нарушении развития проводящих путей, врожденные лейкодистрофии), нейросенсорной тугоухостью, аномалиями опорно-двигательного аппарата, агенезией почки и множественными пороками развития (сочетание нескольких пороков развития, обусловленных дефектом одного гена, как и при полной CHARGE-ассоциации, когда все пороки обусловлены дефектом гена CHD7). Наличие в фенотипе таких нерепродуктивных патологий могло бы стать ключом в поиске генов-кандидатов. Так, у 5% пациентов с СК отмечается снижение слуха, а для сочетания нейросенсорной тугоухости с иГГ известно, что в 30% случаев в его основе лежат мутации в гене SOXIO и в 30-40% — в гене CHD7 [2]. У большинства ранее описанных пациентов с дефектами SOXIO отмечено снижение слуха [2-7]. Однако для иГГ характерно отсутствие четкой корреляции генотип/фенотип, велик вклад в развитие фенотипа эпигенетических механизмов, и наличие характерных нерепродуктивных проявлений непостоянно [1]. В данной статье мы описываем случай СК у монозиготных близнецов, обусловленного гетерозиготной мутацией c.462C>G:p. I154M в гене SOXIO, не ассоциированного с нарушениями слуха. Мутация выявлена в ходе полноэкзомного секвенирования.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

Семейный анамнез по эндокринным заболеваниям не отягощен. Со слов матери, у отца отмечается аносмия.

Пробанды от третьей беременности, данная беременность двойней, протекала без особенностей, роды на 36-й неделе. При рождении масса 2600 г и 2630 г, длина 46 см и 47 см. При рождении у обоих мальчиков яички в мошонке отсутствовали. В раннем возрасте осмотрены урологом, констатирован высокий кремастерный рефлекс с двух сторон.

У обоих пробандов отмечается аносмия.

Впервые обратились к эндокринологу в возрасте 14 лет с жалобами на неудовлетворительные темпы полового развития, по проведенному обследованию: пробанд 1: рост 160 см, вес 50 кг, половое развитие Тан-нер II (G1P2); яички в мошонке по 1 мл, костный возраст 14 лет, лютеинизирующий гормон (ЛГ) 0,1 Ед/л, фолли-кулостимулирующий гормон (ФСГ) 0,4 Ед/л, тестостерон 0,7 нмоль/л, антимюллеров гормон (АМГ) 60,64 нг/мл (3,8-159,8), ингибин В 45,9 пг/мл (35-475).

Пробанд 2: рост 161 см, вес 50 кг, костный возраст 14 лет, объем гонад 1 мл, ЛГ 0,1 ед/л, ФСГ 0,43 ед/л, тестостерон 0,8 нмоль/л, АМГ 52,12 нг/мл (3,8-159,8), ингибин В 44,5 пг/мл (35-475).

Проведена проба с люлиберином, у обоих пробандов в ходе пробы получены допубертатные значения гонадотропинов. Обоим пробандам проведен курс терапии хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) по схеме: ХГЧ 1,5 тыс. Ед 2 раза в неделю N 20. Через 1 мес повторно проведен курс ХГЧ 2 тыс. Ед 2 раза в неделю N10, по завершении второго курса тестостерон пробан-да 1 — 0,721 нмоль/л, пробанда 2 — 1,24 нмоль/л, объем гонад 4 мл, что не противоречит диагнозу ГГ. В связи с неудовлетворительным ответом на терапию ХГЧ у обоих братьев начата терапия препаратами тестостерона с наращиванием дозы со 100 мг на введение до 250 мг на введение каждые 28 дней в течение 6 мес, далее 1 год в дозе 250 мг/28 дней, получен ответ в виде прогрессии полового развития до 4-й стадии по Таннеру в течение 12 мес, отмечено увеличение объема тестикул до 8 мл, закрытие зон роста по данным рентгенограммы кисти. Конечный рост пробанда 1 — 172 см, пробанда 2 — 174 см. В дальнейшем семья отказалась от терапии препаратами тестостерона, спустя 12 мес от последней инъекции вновь отмечены допубертатные значения тестостерона и гонадотропинов у обоих пробандов (уровни тестостерона 0,59 и 0,73 нмоль/л у пробанда 1 и 2 соответственно), объем тестикул 4 мл.

Молекулярно-генетическое исследование проведено методом высокопроизводительного параллельного секвенирования. Использовалась разработанная в отделении наследственных эндокринопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» панель праймеров Ion Ampliseq Custom DNA Panel (Life technologies, США), охватывающая кодирующие области следующих генов: CHD7, DNMT3L, DUSP6, FGF17, FGF8, FGFR1, FLRT3, GNRH!, GNRHR, HS6ST1, IL17RD, INSL3, KAL1, KISS!, KISS1R, LHB, NELF, POLR3B, PROKR2, RBM28, SEMA3A, SPRY4, TACR3, WDR11, GREAT, TAC3, KAL4, NR0B1, POLR3A, MKRN3. Секвенирование осуществлялось на полупроводниковом секвенаторе PGM (Ion Torrent, Life Technologies, США).

Значимых изменений последовательности 30 включенных генов не выявлено. Проведено полноэкзомное секвенирование, выявившее гетерозиготную мутацию в гене SOXIO, мутация ранее не описана, с неопределенной патогенностью. Эта же мутация выявлена у отца про-бандов.

Нарушений пигментации у пробандов нет, снижения слуха по результатам аудиометрии не выявлено.

ОБСУЖДЕНИЕ

Ген SOX1O кодирует фактор транскрипции, участвующий в развитии нервного гребня и олигодендроцитов, периферических нервов, дифференцировке меланоци-тов. Относится к семейству SOX-генов, объединенных идентичным с SR^-геном ДНК-связывающим доменом, известным как HMG (high mobility group).

В 1998 г. V. Pingault и соавт. выделили ДНК гена SOX1O, кодирующую 466 аминокислот с высококонсервативным HMG-доменом, и установили, что ген SOX1O состоит из 5 экзонов [8]. Используя нозерн-блоттинг, было показано, что мРНК SOX1O выявляется в головном мозге плода, сердце, мозге, тонкой и толстой кишке взрослого. У мышей экспрессия SOX1O показана в периферической нервной системе, а наиболее выражена в тройничном, коленчатом и акустическом ядрах ствола головного мозга [9-12].

К. Kuhlbrodt и соавт. (1998) клонировали SOX1O крысы и показали, что в ходе развития эмбриона его экспрессия, впервые выявляясь в формирующемся нервном гребне, обеспечивает формирование периферической нервной системы и в конечном итоге — дифференцировку клеток в шванновские клетки. В центральной нервной системе SOX1O экспрессируется в предшественниках глиальных клеток и позднее выявляется в олигодендроцитах мозга взрослого. Белок SOXIO реализует свое действие путем активации фактора транскрипции MITF (melanocyte inducing transcription factor — фактор транскрипции, индуцирующий развитие меланоцитов) в синергизме с фактором транскрипции PAX3 (paired box3).

Известна ассоциация мутаций в гене SOX1O с развитием различных форм синдрома Варденбурга-Шаха (ВШ — сочетание нарушений пигментации с нейросенсорной тугоухостью) [1, 8, 9, 12]. Выделяют тип 4С (ВШ4С), сочетающийся с болезнью Гиршпрунга, а также особый тип, ассоциированный с тяжелой периферической поли-нейропатией, лейкодистрофией и болезнью Гиршпрунга. Роль SOX10 в дифференцировке нейронов, продуцирующих ГнРГ, описана на животных моделях K. Whitlock [13].

Впервые предположение о возможной связи мутаций в SOX1O с СК возникло в ходе исследования МР-изобра-жений головы, полученных в группе пациентов с фенотипом синдрома ВШ, исследование проводилось в связи с тугоухостью с целью оценки морфологии височных костей. У 16 из 17 обследованных была отмечена аплазия или гипоплазия обонятельных луковиц. У одного из пациентов был ранее установлен диагноз иГГ [3].

V. Pingault и соавт. (2013) исследовали ген SOX1O в группе из 17 пациентов с ГГ и аносмией (СК) и как минимум одним симптомом, характерным для синдрома ВШ (нарушение пигментации и/или нейросенсорная тугоухость). В ходе исследования у 6 пациентов были

выявлены гетерозиготные мутации в гене SOXIO (30% обследованных). Далее ген SOX1O исследован в группе из 86 пациентов с СК, у 20 из которых отмечались различные ассоциированные нерепродуктивные аномалии. У 2 пациентов были выявлены гетерозиготные мутации в SOXIO, у одного из пациентов был снижен слух, у второго слух был в норме [3]. Автор отметила, что вероятна гиподиа гностика иГГ и аносмии в группе больных с синдромом ВШ, который, как правило, диагностируется в раннем возрасте, и пациенты активно не жалуются на аносмию и задержку полового развития [6, 11].

V. Pingault и соавт. (2013) выявили экспрессию SOX1O в предшественниках обонятельных нервов в ходе их развития у мышей и человека. Авторами была показана практически полная аплазия предшественников обонятельных луковиц у SOXiO-нокаутных мышей и неправильное развитие нейронов, продуцирующих ГнРГ, что подтверждало связь дефектов SOX1O и СК [3, 14].

За прошедшие с первого описания ассоциации СК с дефектами SOX1O 7 лет выявлено более 20 мутаций в гене SOX1O, приводящих к развитию гипогонадизма. У большинства описанных пациентов отмечается нарушение слуха (уни- или билатеральное снижение слуха, чаще — на высоких частотах) [2-7].

Интересен тот факт, что среди пациентов со всеми типами синдрома ВШ гипогонадизм описан всего в нескольких случаях. Вероятно, это связано с гиподиагно-стикой этого состояния, отчасти объяснимой возрастом пациентов на момент постановки диагноза. Однако в ходе исследований на мышиных моделях установлено, что при мутациях, характерных для синдрома ВШ, в гетерозиготном положении у особей, сформировавших фенотип синдрома ВШ (аганглиоз кишки и нарушения пигментации), не отмечалось проявлений СК. И только у гомозигот по мутантному аллелю отмечена гипоплазия обонятельных луковиц [11].

В 2016 г. впервые описан случай спонтанного стойкого (по крайней мере в течение 10 лет) восстановления синтеза гонадотропинов у мужчины с мутацией в SOX1O [6].

W. Dai и соавт., проведя полноэкзомное секвенирование в смешанной группе из 145 пациентов с ГГ, 60% из которых имели фенотип СК, обнаружили 3 новых мутации в экзоне 2 гена SOX1O, у одного из пробандов — в гомозиготном положении, и провели функциональное исследование выявленных мутаций. Степень нарушений слуха варьировала от полной глухоты (у носителя гомозиготной мутации) до нормального слуха (у носителя гетерозиготной мутации с остаточной активностью фермента 30%). У третьего пробанда с гетерозиготной мутацией с полной утратой функции продукта мутантного аллеля отмечалось унилатераль-ное снижение слуха. Авторами выдвинуто предположение о связи остаточной активности фермента с наличием тугоухости [7].

У наших пациентов выявлена гетерозиготная мис-сенс-мутация c.462C>G:p.I154M, унаследованная от отца, который страдает аносмией. В литературе есть описания случаев гипогонадизма, при которых у родителей отмечаются лишь нерепродуктивные проявления дефекта SOX1O [3]. В качестве объяснения такой вариабельности фенотипа при одной и той же мутации предложен вклад эпигенетических механизмов [3].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, нами представлен клинический случай ранее не описанной гетерозиготной мутации е.462С>С:р. 1154М в гене БОХ10 у монозиготных сибсов с СК. Данное наблюдение демонстрирует вариабельность фенотипа при синдромальных формах ГГ, которые могут проявляться лишь отдельными клиническими компонентами (в нашем случае: гипогонадизм и аносмия без других проявлений синдрома ВШ), и подчеркивает роль полноэкзомного секвенирования в диагностике редких вариантов ГГ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Информация о финансировании. Работа выполнена при содействии Фонда поддержки и развития филантропии «КАФ».

Конфликт интересов Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Согласие пациента. Добровольные информированные согласия пациентов и их законных представителей на публикацию в журнале «Проблемы эндокринологии» получены.

Участие авторов: Фролова Е.Б. — анализ полученных данных, написание текста статьи; Пилипенко О.В. — сбор материала; Макрец-кая Н.А. — анализ полученных данных; Васильев Е.В. — проведение молекулярно-генетического исследования; Петров В.М. — проведение молекулярно-генетического исследования; Тюльпаков А.Н. — концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, проведение молекулярно-генетического исследования.

Благодарности. Выражаем благодарность Фонду поддержки и развития филантропии «КАФ» за помощь в проведении исследования.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

1. Boehm U, Bouloux P, Dattani M, et al. European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism — pathogenesis, diagnosis and treatment. Nature Reviews Endocrinology. 2015;11(9):547-564. doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2015.

2. Vaaralahti K, Tommiska J, Tillmann V, et al. De novo S0X10 nonsense mutation in a patient with Kallmann syndrome and hearing loss. Pediatr Res. 2014;76(1):115-116. doi: https://doi.org/10.1038/pr.2014.60

3. Pingault V, Bodereau V, Baral V, et al. Loss-of-Function Mutations in S0X10 Cause Kallmann Syndrome with Deafness. The American Journal of Human Genetics. 2013;92(5):707-724.

doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2013.03.024

4. Suzuki E, Izumi Y, Chiba Y, et al. Loss-of-Function S0X10 Mutation in a Patient with Kallmann Syndrome, Hearing Loss, and Iris Hypopigmentation. Horm Res Paediatr. 2015;84(3):212-216.

doi: https://doi.org/10.1159/000436965

5. Pingault V, Faubert E, Baral V, et al. S0X10mutations mimic isolated hearing loss. Clin Genet. 2014;88(4):352-359.

doi: https://doi.org/10.1111/cge.

6. Maione L, Brailly-Tabard S, Nevoux J, et al. Reversal of congenital hypogonadotropic hypogonadism in a man with Kallmann syndrome due toS0X10mutation. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;85(6):988-989. doi: https://doi.org/10.1111/cen.13231

7. Dai W, Wu J, Zhao Y, et al. Functional analysis of S0X10 mutations identified in Chinese patients with Kallmann syndrome. Gene. 2019;702:99-106. doi: https://doi.org/10.1016/j.gene.2019.03.

8. Pingault V, Bondurand N, Kuhlbrodt K, et al. SOXIO mutations in patients with Waardenburg-Hirschsprung disease. Nat Genet. 1998;18(2):171-173. doi: https://doi.org/10.1038/ng0298-

9. Bondurand N, Dastot-Le Moal F, Stanchina L, et al. Deletions

at the SOX10 Gene Locus Cause Waardenburg Syndrome Types 2 and 4. The American Journal of Human Genetics. 2007;81(6):1169-1185. doi: https://doi.org/10.1086/522090

10. Southard-Smith E, Kos L, Pavan W. S0X10 mutation disrupts neural crest development in Dom Hirschsprung mouse model. Nat Genet. 1998;18(1):60-64. doi: https://doi.org/10.1038/ng0198-60

11. Truch K, Arter J, Turnescu T, et al. Analysis of the human S0X10 mutation Q377X in mice and its implications for genotype-phenotype correlation in S0X10-related human disease. Hum Mol Genet. 2018;27(6):1078-1092. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddy029

12. Pingault V, Girard M, Bondurand N, et al. S0X10 mutations in chronic intestinal pseudo-obstruction suggest a complex physiopathological mechanism. Hum Genet. 2002;111(2):198-206. doi: https://doi.org/10.1007/s00439-002-0765-8

13. Whitlock K. A role for foxd3 and sox10 in the differentiation of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) cells in the zebrafish Danio rerio. Development. 2005;132(24):5491-5502. doi: https://doi.org/10.1242/dev.0215

14. Barraud P, St John J, Stolt C, et al. Olfactory ensheathing glia are required for embryonic olfactory axon targeting and the migration of gonadotropin-releasing hormone neurons. Biol Open. 2013;2(7):750-759. doi: https://doi.org/10.1242/bio.20135249

Рукопись получена: 13.07.2021. Одобрена к публикации: 07.09.2021. Опубликована online: 30.10.2021. ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

*Фролова Елена Борисовна [Elena B. Frolova, MD, PhD]; адрес: Ломоносовский пр-т, д. 2, стр. 1, 119296, Москва,

Российская Федерация [address: 2/1 Lomonosovsky av., 119296 Moscow, Russian Federation];

ORCID: http://orcid.org/0000-0001- 8236-3662; eLibrary SPIN-код: 5457-5541; e-mail: [email protected]

Пилипенко Оксана Вадимировна [Oksana V. Pilipenko, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-7958-0081; eLibrary SPIN-код: 5302-6281; e-mail: [email protected]

Макрецкая Нина Алексеевна, к.м.н. [Nina A. Makretskaya, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003- 0412-7140; eLibrary SPIN-код: 4467-7880; e-mail: [email protected]

Петров Василий Михайлович, к.х.н., с.н.с. [Vasily M. Petrov, PhD, senior research associate]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-0520-9132; eLibrary SPIN-код: 4358-2147; e-mail: [email protected] Васильев Евгений Витальевич, к.б.н., с.н.с. [Evgeny V. Vasilyev, PhD, senior research associate]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-1107-362X; eLibrary SPIN-код: 5767-1569; e-mail: [email protected] Тюльпаков Анатолий Николаевич, д.м.н. [Anatoliy N. Tyulpakov, MD, PhD];

ORCID: http://orcid.org/0000-0001-8500-4841; eLibrary SPIN-код: 8396-1798; e-mail: [email protected]

ЦИТИРОВАТЬ:

Фролова Е.Б., Петров В.М., Васильев Е.В., Макрецкая Н.А., Пилипенко О.В., Тюльпаков А.Н. Синдром Кальмана у монозиготных близнецов как изолированное проявление дефекта гена SOXIO // Проблемы эндокринологии. — 2021. — Т. 67. — №5. — С. 43-47. doi: https://doi.org/10.14341/probl12789

TO CITE THIS ARTICLE:

Frolova EB, Petrov VM, Vasiliev EV, Makretskaya NA, Pilipenko OV, Tiulpakov AN. Kalmann syndrome in monozygous twins as an isolated manifestation of the SOXIO gene defect. Problems of Endocrinology. 2021;67(5):43-47. doi: https://doi.org/10.14341/probl12789

СИНДРОМ КАЛЬМАНА У МОНОЗИГОТНЫХ БЛИЗНЕЦОВ КАК ИЗОЛИРОВАННОЕ ПРОЯВЛЕНИЕ ДЕФЕКТА ГЕНА SOX10 Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Фролова Е. Б., Петров В. М., Васильев Е. В., Макрецкая Н. А., Пилипенко О. В.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Фролова Е. Б., Петров В. М., Васильев Е. В., Макрецкая Н. А., Пилипенко О. В.

KALMANN SYNDROME IN MONOZYGOUS TWINS AS AN ISOLATED MANIFESTATION OF THE SOX10 GENE DEFECT

Текст научной работы на тему «СИНДРОМ КАЛЬМАНА У МОНОЗИГОТНЫХ БЛИЗНЕЦОВ КАК ИЗОЛИРОВАННОЕ ПРОЯВЛЕНИЕ ДЕФЕКТА ГЕНА SOX10»