CC BY
35
<
со о
4
ш ц,
о о
5 ш 2 х
л ц
<
о. о
46
CL
о
LQ _0 Ш
X
ш
о ^
о
X
X
ш
о х
Клинико-экономический анализ монотерапии ниволумабом при местнораспространенном или метастатическом немелкоклеточном раке легкого у пациентов после предшествующей химиотерапии
В. И. Игнатьева1, Д. В. Федяев1, 2
1 Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте РФ, Москва, Россия
2 Научно-исследовательский финансовый институт Министерства финансов РФ, Москва, Россия
Введение. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) является распространенным злокачественным новообразованием (ЗНО) и характеризуется высокой смертностью. В конце 2016 г. в России были зарегистрированы два инновационных препарата - ниволумаб и пембролизумаб, которые могут значительно улучшить прогноз у данных больных.
Целью настоящего исследования являлись оценка затратной эффективности и анализ влияния на бюджет монотерапии ниволумабом у взрослых пациентов с ранее леченным местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого по сравнению с пембролизумабом. Материалы и методы. В результате проведенного нами непрямого сравнения было показано отсутствие статистически значимых различий в выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости между ниволумабом и пембролизумабом, что стало основанием для выбора метода минимизации затрат. На основании данных о выживаемости пациентов, получавших ниволумаб в клинических исследованиях CheckMate 057 (неплоскоклеточный НМРЛ) и CheckMate 017 (плоскоклеточный НМРЛ), были построены две модели выживаемости, в которых в течение 5 лет оценивалась еженедельная вероятность нахождения пациентов в состояниях «без прогрессирования», «прогрессирование» и «смерть». В моделях рассчитаны затраты на терапию сравниваемыми препаратами (в дозировках, соответствующих инструкциям по применению), их введение и лечение нежелательных явлений, а также на паллиативную помощь. Цена на пембролизумаб была определена на основании данных о государственных закупках, цена на ниволумаб была предоставлена производителем. Цены на медицинские услуги были определены в соответствии с установленными финансовыми нормативами программы государственных гарантий оказания бесплатной медицинской помощи на 2017 г. В базовом анализе были использованы данные по выживаемости для ниволумаба, в анализе чувствительности - для пембролизумаба. В анализе влияния на бюджет были рассчитаны затраты в течение 5 лет для популяции больных, в которой использование сравниваемых препаратов может быть наиболее эффективным: пациенты с распространенным или метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ, с экспрессией PD-L1 > 1, у которых ранее проводилась химиотерапия - 1444 человека.
Результаты. В базовом анализе затраты на 1 пациента с плоскоклеточным НМРЛ за 5 лет составили 7,15 млн руб. при монотерапии ниволумабом и 12,6 млн руб. - при применении пембролизумаба; при этом средняя продолжительность жизни составила 1,41 года или 1,1 QALY. Затраты на 1 пациента с неплоскоклеточным НМРЛ в базовом анализе за 5 лет составили 7,65 млн руб. для ниволумаба и 13,37 млн руб. для пембролизумаба, ожидаемые исходы - 1,89 лет жизни или 1,48 QALY. При использовании в модели данных по выживаемости для пембролизумаба средняя продолжительность жизни несколько снижалась, также были ниже затраты. При анализе влияния на бюджет ниволумаб был менее затратным вариантом лечения: разница в затратах по сравнению с пембролизумабом составила 8,26 млрд руб. - эта сумма достаточна для дополнительного лечения ниволумабом 1125 пациентов в течение 5 лет.
Заключение. Монотерапия ниволумабом у пациентов с распространенным или метастатическим НМРЛ, у которых ранее проводилась химиотерапия, является менее затратным вариантом, чем монотерапия пембролизумабом.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: немелкоклеточный рак легкого, иммуноонкология, анализ минимизации затрат, влияние на бюджет.
Pharmacoeconomic Analysis of Monotherapy with Nivolumab in Patients with Locally Advanced or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer after Previous Chemotherapy
V. I. Ignatyeva1, D. V. Fedyayev1 2
1 Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration, Moscow, Russia
2 Financial Research Institute of the Ministry of Finance of the Russian Federation, Moscow, Russia
Introduction. Non-small-cell lung cancer (NSCLC) is a common malignant neoplasm characterized with a high mortality rate. At the end of 2016, two innovative drugs (nivolumab and pembrolizumab) that can significantly improve the prognosis in such patients, were registered in Russia.
The aim of the study was to evaluate the cost-effectiveness and budget impact of monotherapy with nivolumab in adult patients with previonsly treated locally advanced or metastatic non-small cells lung cancer compared to pembrolizumab.
Material and methods. We conducted indirect comparison, which showed no statistically significant differences in progression-free survival and overall survival rate between nivolumab and pembrolizumab. It was a reason to choose the cost minimization method. Two survival models were created based on the data on the survival rate in patients, who received nivolumab in CheckMate 057 (non-squamous cell NSCLC) and CheckMate 017 (squamous cell NSCLC) clinical studies. The models assessed the probability of «no progression», «progression» and «death» states weekly for 5 years. The models calculated the cost of treatment with the compared drugs (in doses according to drug leaflets), the cost of administration and adverse effects, and the cost of palliative care. The price of pembrolizumab was established based on the data on government procurements; the price of nivolumab was provided by the manufacturer. Prices of medical services were established according to financial standards of the Program of State Guarantees of Free Medical Care for 2017. In the basic analysis, the data on survival rate for nivolumab were used, while data for pembrolizumab were used in sensitivity analysis. In the budget impact analysis, costs for 5 years were calculated in the population, where the use of the compared drugs could be the most effective, i.e. patients with advanced non-squamous cell NSCLC with PD-L1 expression > 1 with previous chemotherapy (1444 persons).
Results. In the basic analysis, the cost of 5 years of therapy of 1 patient with squamous cell NSCLC was 7.15 million RUB for nivolumab, and 12.6 million RUB for pembrolizumab. The average life expectancy was 1.41 years, or 1.1 QALY. The cost per 1 patient with non-squamous cell NSCLC in basic analysis for 5 years were 7.65 million RUB for nivolumab and 13.37 million RUB for pembrolizumab. The expected outcome was 1.89 years of life or 1.48 QALY. If survival data for pembrolizumab were used in the model, both average life expectancy and costs somewhat decreased. Nivolumab was the least expensive treatment option; the difference in cost was 8.26 billion RUB compared to pembrolizumab. It is enough to treat 1125 patients with nivolumab for 5 years.
Conclusion. Monotherapy with nivolumab in patients with locally advanced or metastatic NSCLC with previous chemotherapy is less expensive compared to monotherapy with pembrolizumab.
KEYWORDS: non-small-cell lung cancer, immuno-oncology, cost-minimization analysis, budget impact.
ВВЕДЕНИЕ
Рак легкого является наиболее часто выявляемым онкологическим заболеванием у мужчин и ведущей причиной смертности от онкологических заболеваний в мире [1, 2]. В России злокачественные новообразования (ЗНО) трахеи, бронхов и легких составили 17,8% от всех впервые выявленных в 2015 г. диагнозов ЗНО у мужчин (48 139 случаев). У женщин данная локализация встречается значительно реже (3,8% от всех диагнозов ЗНО, или 12 212 случаев) [3]. Подавляющее большинство случаев рака лёгкого в России выявляется на поздних стадиях, что приводит к высокой смертности: так, в 2015 г. более 70% случаев было диагностировано на III - IV стадии, 50,5% больных умерло в течение года с момента постановки диагноза [4].
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) встречается примерно в 80% случаев рака легкого и представляет собой морфологически неоднородную группу. Согласно российским эпидемиологическим данным, в 54,3% случаев выявляется плоскоклеточный рак, неплоскоклеточный рак (аденокарцинома) встречается несколько реже - примерно в 31% случаев [5]. Методы лечения, применяющиеся на поздних стадиях заболевания - оперативное лечение, лучевая терапия, химиотерапия, - не позволяют добиться существенного снижения смертности больных. Появление таргет-ных препаратов улучшило прогноз заболевания, однако они эффективны для пациентов с драйверными мутациями (EGFR, ALK), которые встречаются в основном при неплоскоклеточном НМРЛ, а частота их выявления в российской популяции составила всего 10,1% [5].
Появление инновационных препаратов, блокирующих взаимодействие между рецептором программируемой смерти (programmed cell death 1, PD-1) и его
лигандами (PD-L1 и PD-L2), способствуя таким образом развитию противоопухолевого иммунного ответа, может существенно улучшить результаты лечения больных с НМРЛ и увеличить выживаемость [6]. В конце 2016 г. в России было зарегистрировано два подобных препарата, имеющих показания к использованию у пациентов с НМРЛ во второй линии терапии - ниволумаб (торговое наименование Опдиво®) и пем-бролизумаб (торговое наименование Китруда®) [7, 8].
До настоящего времени сравнительного фармако-экономического анализа ниволумаба и пембролизума-ба не проводилось.
Целью настоящего исследования являлись оценка затратной эффективности и анализ влияния на бюджет монотерапии ниволумабом у взрослых пациентов с ранее леченным местнораспространенным или метастатическим НМРЛ по сравнению с пембролизумабом.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Анализ затратной эффективности
Прямого сравнения эффективности ниволумаба и пембролизумаба в клиническом исследовании не проводилось, поэтому для анализа затратной эффективности монотерапии данными препаратами нами было проведено непрямое сравнение на основании опубликованных результатов клинических исследований.
Эффективность и безопасность ниволумаба изучалась в международных рандомизированных исследованиях: CheckMate 057, в которое включались пациенты с неплоскоклеточным НМРЛ, прогрессировавшие на предыдущих линиях терапии, и CheckMate 017 с аналогичной популяцией с плоскоклеточным НМРЛ. В обоих исследованиях оценивалась эффективность терапии ниволумабом в дозе 3 мг/кг внутривенно ка-
47
<
со о d
ш ц,
о о
S ш 2 х
л ц
<
о. о
48
CL
О
LQ _0 ш
X
ш
о ^
о
X
X
ш
о х
ждые 2 недели в сравнении со стандартной терапией -доцетаксел 75 мг/м2 внутривенно каждые 3 недели. В исследование CheckMate 017 было показано статистически значимое увеличение медианы общей выживаемости в группе ниволумаба - 9,2 мес. по сравнению с 6,0 мес. в группе доцетаксела. Однолетняя выживаемость составила 42% при терапии ниволумабом и 24% в группе доцетаксела. При этом не было выявлено статистически значимых отличий в эффективности в зависимости от уровня экспрессии PD-L1 в опухоли. В исследование CheckMate 057 медиана общей выживаемости составила 12,2 против 9,4 месяцев, а однолетняя выживаемость достигла 51% против 39% в пользу ниволумаба. Необходимо отметить, что в этом исследовании было показано, что при экспрессии опухолевыми клетками PD-L1 > 1% эффективность ниволумаба была выше. Однако ответ также наблюдался у пациентов без экспрессии PD-L1. Профиль безопасности ниволумаба был более благоприятным по сравнению с доцетакселом [9, 10].
В международное рандомизированное исследование KEYN0TE-010, в котором изучалась эффективность и безопасность пембролизумаба, также включались пациенты с НМРЛ, у которых ранее проводилась химиотерапия, но только при уровне экспрессии PD-L1 > 1%. Для всей группы, включавшей пациентов с плоскоклеточным и неплоскоклеточным раком, общая выживаемость при использовании пембролизума-ба была статистически значимо выше, чем при стандартной терапии доцетакселом, медиана 10,4 месяцев (для дозы пембролизумаба 2 мг/кг) по сравнению с 8,5 месяцев при использовании доцетаксела. При анализе в подгруппах было показано, что, хотя у пациентов с плоскоклеточным раком общая выживаемость была выше в группе, получавшей пембролизумаб, разница не достигла статистической значимости. Отношение рисков (ОР, hazard ratio - HR) по сравнению с доцетакселом составило 0,74 (95% доверительный интервал (ДИ) - 0,50-1,09). В подгруппе пациентов с неплоско-клеточным раком различия были статистически значимы. Частота нежелательных явлений у пациентов, получавших пембролизумаб, была значительно ниже, чем в группе доцетаксела [11].
Схожие популяции больных и использование одинакового препарата сравнения - доцетаксел - в этих исследованиях, позволило включить их в непрямое сравнение. Так как в KEYN0TE-010 включались только пациенты с экспрессией PD-L1>1%, для непрямого сравнения были использованы результаты CheckMate 057 и CheckMate 017 для аналогичной подгруппы.
Существенным ограничением для непрямого сравнения стало то, что для исследования KEYN0TE-010 были опубликованы результаты по выживаемости в сравнении с доцетакселом в зависимости от гистологического типа только для всех пациентов, которым
назначался пембролизумаб, и в дозе 2 мг/кг, и в дозе 10 мг/кг, в то время как в инструкции по применению зарегистрировано только дозировка 2 мг/кг. Для дозы 2 мг/кг представлены только общие результаты вне зависимости от гистологии опухоли. В связи с этим обстоятельством при проведении непрямого сравнения нами были рассчитаны по методу ВисИег е! а1 отношения рисков для ниволумаба для выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости по сравнению с пембролизумабом, используя оба варианта представления данных в исследовании КЕУШТЕ-010 [12].
Результаты расчетов представлены в табл. 1. Непрямое сравнение не выявило статистически значимых различий в выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости, поэтому для целей настоящего исследования была принята гипотеза о равной эффективности препаратов и для оценки затратной эффективности их использования был выбран метод минимизации затрат.
Для оценки стоимости и исходов терапии сравниваемыми препаратами нами были построены две модели выживаемости - для плоскоклеточного и неплоскокле-точного НМРЛ с одинаковой структурой. В модели пациенты могли находиться в трех состояниях: «без прогрессирования», «прогрессирование» и «смерть». Пациент начинает свой путь в модели в состоянии «без прогрессирования», в котором может оставаться или перейти в состояние «прогрессирование». Риск смерти существует для пациентов, находящихся как в состоянии «прогрессирование», так и «без прогрессирова-ния» (рис. 1). Доля пациентов, находящихся в каждом из состояний, определялась еженедельно в течение периода моделирования на основании данных наблюдения, полученных в исследовании СИескМае 057 и СИескМаге 017 (подгруппа с РБ^1 > 1%).
Так как эффективность препаратов в исследовании считалась одинаковой, то при базовом анализе для расчета числа пациентов в каждом из состояний и длительности нахождения в нем были использованы данные для ниволумаба. При проведении анализа чувствительности эти параметры определялись на основании данных для пембролизумаба, для чего были использованы значения отношение рисков, полученные в непрямом сравнении. Подробнее методика построения модели описана в приложении 1 к настоящей статье.
Период моделирования в базовом анализе составил 5 лет, в анализе чувствительности были проведены расчеты для периода 1 год и 10 лет. Учитывая относительную краткосрочность моделирования, при базовом анализе дисконтирование1 не проводилось.
1 Поправка, отражающая снижение ценности затрат и эффектов, возникающих в отдаленном будущем.
Препарат (изучаемая популяция) ОР для выживаемости без прогрессирования (95% ДИ) ОР для общей выживаемости (95% ДИ) Источник
Результаты, извлеченные из исследований, включенных в непрямое сравнение (по сравнению с доцетакселом)
Ниволумаб (пациенты с неплоскоклеточным НМРЛ, Рй-Ы > 1%) 0,70 (0,53-0,94) 0,59 (0,43-0,82) [10]
Пембролизумаб (пациенты с неплоскоклеточным НМРЛ, Рй-Ы > 1%, дозировка 2 мг/кг и 10 мг/кг) 0,86 (0,71-1,03) 0,63 (0,50-0,79) [11]
Пембролизумаб (пациенты с неплоскоклеточным и плоскоклеточным НМРЛ, РО-1_1 > 1%, дозировка 2 мг/кг) 0,88 (0,74-1,05) 0,71 (0,58-0,88) [11]
Ниволумаб (пациенты с плоскоклеточным НМРЛ, Рй-И > 1%) 0,67 (0,44-1,0) 0,69 (0,45-1,1) [9]
Пембролизумаб (пациенты с плоскоклеточным НМРЛ, Рй-Ы > 1%, дозировка 2 мг/кг и 10 мг/кг) 0,86 (0,62-1,20) 0,74 (0,50-1,09) [11]
Результаты непрямого сравнения (ниволумаб по сравнению с пембролизумабом) Плоскоклеточный НМРЛ
Пембролизумаб (пациенты с плоскоклеточным НМРЛ, Рй-Ы > 1%, дозировка 2 мг/кг и 10 мг/кг) 0,779 (0,46-1,319) 0,932 (0,515-1,687) Сравнение по методу [12]
Пембролизумаб (пациенты с неплоскоклеточным и плоскоклеточным НМРЛ, РО-1_1 > 1%, дозировка 2 мг/кг) 0,761 (0,487-1,19) 0,972 (0,594-1,591) Сравнение по методу [12]
Неплоскоклеточный НМРЛ
Пембролизумаб (пациенты с неплоскоклеточным НМРЛ, Рй-Ы > 1%, дозировка 2 мг/кг и 10 мг/кг) 0,814 (0,578-1,145) 0,937 (0,631-1,391) Сравнение по методу [12]
Пембролизумаб (пациенты с неплоскоклеточным и плоскоклеточным НМРЛ, РО-1_1 > 1%, дозировка 2 мг/кг) 0,795 (0,569-1,113 0,831 (0,566-1,22) Сравнение по методу [12]
ОР - отношение рисков
Рис. 1. Структура моделей, использованных в исследовании.
В модели учитывались затраты на сравниваемые препараты и их введение, лечение нежелательных явлений (НЯ) и паллиативную помощь. Пациенты получают препараты все время нахождения в состоянии «без про-грессирования», т. е. до момента развития прогрессиро-вания, что соответствует инструкциям по применению. Введение препаратов осуществляется в соответствии с зарегистрированными инструкциями - пембролизумаб внутривенно в дозе 2 мг/кг 1 раз в 3 недели, ниволумаб также внутривенно в дозе 3 мг/кг 1 раз в 2 недели, разделение флаконов между пациентами не разрешено. Средний вес пациента был принят равным 71,42 кг - среднему весу взрослого в России [13]. Цена на пембролизумаб была определена на основании извещения о проведении электронного аукциона на сайте www.zakupki.gov.ru
49
[14]. Цена на ниволумаб была предоставлена компанией-производителем. Затраты на введение препаратов были приняты равными стоимости 1 дня в рамках госпитализации в дневной стационар, оплачиваемой по клини-ко-статистической группе (КСГ) № 49 «Злокачественное новообразование без специального противоопухолевого лечения», коэффициент затратоемкости для которой равен 0,5 [15]. Базовая ставка для госпитализации в дневной стационар была принята равной 10 727 руб. - 90% от утвержденного норматива финансирования2 [16]. Сред-
2 Был использован коэффициент 90%, так как утвержденный норматив финансирования - это усредненная величина, включающая также оплату для случаев лечения с использованием высокотехнологичной медицинской помощи.
<
со о
4
ш ц,
о о
5 ш 2 х
л ц
<
о. о
50
няя длительность госпитализации в дневной стационар была принята равной 10 дням [17]. Также считалось, что пациент в процессе лечения перед каждым введением препарата посещает онколога для контроля состояния, стоимость посещения составила 376,20 руб. в соответствии с нормативом финансирования одного посещения в рамках программы государственных гарантий (ПГГ) в 2017 году.
Затраты на лечение НЯ учитывались однократно в начале периода моделирования. Были учтены только затраты на НЯ 3-4-й степени тяжести, частота их развития определялась на основании опубликованных данных [9-11]. Так как обычно такая тяжесть НЯ требует стационарного лечения, затраты на них были равны стоимости госпитализации в рамках соответствующей КСГ [18]. Базовая ставка стоимости госпитализации в круглосуточный стационар была принята равной 90% от утвержденного в рамках ПГГ в 2017 году норматива финансирования - 24 273,70 руб. Результаты расчетов представлены в табл. 2.
При нахождении в состоянии «прогрессирование» учитывались только затраты на паллиативную помощь, так как было принято допущение, что у этих пациентов больше не будет проводиться другая противоопухолевая терапия. Подробно методика расчета затрат на паллиативную помощь представлена в приложении 2.
Все параметры, использованные для расчета затрат, описаны в табл. 3.
В рамках анализа чувствительности также была изучена устойчивость результатов при изменении цены на сравниваемые препараты.
Построенные модели позволяют оценить число лет жизни и QALY (quality-adjusted life years, годы жизни с поправкой на качество) в среднем на пациента при использовании сравниваемых препаратов. QALY рассчитывается как произведение числа лет жизни в одном из состояний на соответствующий коэффициент полезности, отражающий качество жизни пациента в данном состоянии. Для неплоскоклеточного НМРЛ были использованы коэффициенты полезности, полученные в исследовании Borghaei et al, 0,801 для состояния «без прогрессирования» и 0,766 для состояния «прогресси-рование» [10]. Для плоскоклеточного НМРЛ использовались аналогичные показатели, полученные в исследовании Brahmer et al - 0,807 и 0,695, соответственно [9]. Так как в нашем исследовании используется метод минимизации затрат, инкрементный показатель затратной эффективности (incremental cost-effectiveness ratio, ICER), т. е. дополнительные затраты в расчете на дополнительную единицу эффективности, не может быть рассчитан. Тем не менее, в завершении анализа для иллюстрации экономической целесообразности рассматриваемых методов лечения рассчитывался по-
Таблица 2. Определение затрат, обусловленных развитием нежелательных явлений
Нежелательное явление № КСГ Стоимость 1 случая, руб. Ниволумаб (неплоскоклеточный НМРЛ) Ниволумаб (плоскоклеточный НМРЛ) Пембролизумаб
Частота развития Средние затраты на 1 пациента Частота развития Средние затраты на 1 пациента Частота развития Средние затраты на 1 пациента
Слабость 207 13 763,19 1,0% 137,63 1% 137,63 1,0% 137,63
Снижение аппетита 207 13 763,19 1,0% 137,63 1% 137,63 1,0% 137,63
Миастенический синдром 83 22 283,26 0,0% 0,00 1% 222,83 0,0% 0,00
Тошнота 198 12 889,33 1,0% 128,89 1% 128,89 0,0% 0,00
Диарея 198 12 889,33 0,0% 0,00 0% 0,00 1,0% 128,89
Пирексия 207 13 763,19 1,0% 137,63 0% 0,00 0,0% 0,00
Пневмонит 172 18 569,38 1,0% 185,69 1% 185,69 2,0% 371,39
Тяжелые поражения кожи 28 16 166,28 0,0% 0,00 0% 0,00 1,0% 161,66
Анемия 22 24 467,89 0,0% 0,00 0% 0,00 1,0% 244,68
Колит 198 12 889,33 0,0% 0,00 1% 128,89 1,0% 128,89
Лейкопения 29 23 812,50 1,0% 238,12 1% 238,12 0,0% 0,00
Панкреатит 21 20 317,09 0,0% 0,00 0% 0,00 1,0% 203,17
Тубулоинтерстициальный нефрит 231 14 637,04 0,0% 0,00 1% 146,37 0,0% 0,00
Инфекция верхних дыхательных путей 63 7 646,22 0,0% 0,00 1% 76,46 0,0% 0,00
Итого, руб. - - - 965,61 - 1402,53 - 937,21
CL
О
LQ _D
m
х
ш
О ^
О X
X
ш
о
X
Параметр Значение, руб. Источник
Пембролизумаб, 25 мг/мл, флакон 4 мл 334 857,72 [14]
Ниволумаб, 10 мг/мл, флакон 4 мл 37 940,35 (45 907,82* с учетом 10% торговой надбавки и НДС) Информация предоставлена компанией-производителем
Ниволумаб, 10 мг/мл, флакон 10 мл 94 789,49 (114 695,28* с учетом 10% торговой надбавки и НДС)
Средний вес пациента, кг 71,42 [13]
Пембролизумаб, стоимость 1 введения (25 мг/мл, 2 флакона по 4 мл) 669 715,44 Расчет
Ниволумаб, стоимость 1 введения (10 мг/мл, 1 флакон 10 мл, 3 флакона 4 мл) 252 418,75 Расчет
Внутривенное введение 595,96 Расчеты на основании [16]
Наблюдение в процессе лечения (перед каждым введением) 376,20 [16]
Базовая ставка для госпитализации в стационар 21 846,33 Расчеты на основании [16]
Стоимость оказания паллиативной помощи, 1 неделя 6235,73 Собственные расчеты (Приложение 2)
* Цена, использованная в модели
казатель, демонстрирующий затраты на единицу эффекта (соотношение «затраты/эффективность», англ. cost-effectiveness ratio, CER).
Анализ влияния на бюджет
При анализе влияния на бюджет был произведен расчет затрат (лекарственные препараты, их введение, наблюдение, лечение при развитии нежелательных явлений и паллиативная терапия) на популяцию пациентов, нуждающихся в терапии сравниваемыми препаратами, в течение 5 лет. Были рассчитаны суммарные затраты в течение всего периода, затраты в течение каждого года и средние затраты за год.
Наибольшее увеличение общей выживаемости при использовании обоих рассматриваемых лекарственных препаратов наблюдалось у пациентов с неплоскоклеточ-ным НМРЛ, у них же была показана прогностическая ценность определения экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками3, поэтому для проведения анализа влияния на бюджет была выбрана именно эта популяция. Численность популяции была определена следующим образом:
• в 2015 году в России было поставлено на учет 52 088 больных; у 70,3% из них была определена III-IV стадия заболевания, что эквивалентно 36 618 человек [4];
• доля НМЛР среди этих случаев составляет 80%, среди них неплоскоклеточный рак составляет 31%, или 9 081 человек [5];
• частота экспрессии PD-L1>1% у пациентов, получавших ниволумаб, согласно данным исследования Borghaei et al, составила 53%, или 4813 человек [10];
3 То есть, может быть выбрана целевая популяция, для которой изучаемые препараты будут наиболее эффективны.
• вторая линия терапии назначается в России, по экспертной оценке, 30% пациентов с неплоскокле-точным НМРЛ, что составляет 1444 человека.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Анализ минимизации затрат
Плоскоклеточный НМРЛ
В базовой модели (построенной на основе данных о выживаемости для ниволумаба с периодом моделирования 5 лет) средняя продолжительность жизни на одного пациента составила 1,41 года и 1,1 QALY. Средние затраты на одного пациента при терапии ниволумабом составили 7,15 млн руб., пембролиз-умабом - 12,6 млн руб. Большая часть затрат - более 97% - приходится на рассматриваемые лекарственные препараты. Показатель затратной эффективности (CER) для ниволумаба был значительно ниже аналогичного показателя для пембролизумаба (рис. 2).
В альтернативной версии модели, построенной на основе данных по выживаемости для пембролизума-ба, исходы были несколько хуже, чем в базовой. Затраты при этом тоже были ниже, чем в базовой версии модели (табл. 4).
При увеличении периода моделирования до 10 лет средние затраты на ниволумаб составили 9,49 млн руб., для пембролизумаба - 16,76 млн руб., при этом средняя продолжительность жизни составила 1,77 лет и 1,39 QALY. При периоде моделирования 1 год, затраты составили 3,1 млн руб. для ниволумаба и 5,7 млн руб. для пембролизумаба.
При анализе устойчивости результатов моделирования к изменению цены на препараты ниволумаб
51
Рис. 2. Средние затраты в расчете на единицу эффективности (CER) для плоскоклеточного НМРЛ
Таблица 4. Результаты базового анализа минимизации затрат и анализа чувствительности для пациентов с плоскоклеточным НМРЛ (в среднем на одного пациента, тыс. руб.)
Показатель Базовый анализ Сценарий 1 Сценарий 2
Нивол. Пембр. Разница в затратах Нивол. Пембр. Разница в затратах Нивол. Пембр. Разница в затратах
Годы жизни 1,41 1,41 Н/П 1,36 1,36 Н/П 1,30 1,30 Н/П
QALY 1,10 1,10 Н/П 1,02 1,02 Н/П 0,98 0,98 Н/П
Затраты на препарат 6996,0 12 453,4 -5457,4 4709,5 8425,8 -3716,3 4882,0 8729,8 -3847,8
Затраты на введение 26,9 18,1 8,9 18,1 12,2 5,9 18,8 12,7 6,1
Затраты на лечение нежелательных явлений 1,4 1,5 -0,1 1,4 1,5 -0,1 1,4 1,5 -0,1
Затраты на паллиативную помощь 127,1 127,1 0,0 228,9 228,9 0,0 199,9 199,9 0,0
Всего затраты 7151,4 12 600,1 -5448,7 4957,9 8668,5 -3710,5 5102,1 8943,9 -3841,8
Средние затраты в расчете на год жизни (CER) 5062,2 8919,1 -3856,9 3658,1 6395,8 -2737,7 3927,4 6884,7 -2957,3
Средние затраты в расчете на QALY (CER) 6503,4 11 458,4 -4955,0 4856,3 8490,8 -3634,5 5181,0 9082,2 -3901,2
52
Сценарий 1 - для моделирования использованы результаты по выживаемости для пембролизумаба в дозе 2 мг/кг в группе пациентов с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ.
Сценарий 2 - для моделирования использованы результаты по выживаемости для пембролизумаба в дозе 2 мг/кг и 10 мг/кг в группе пациентов с плоскоклеточным НМРЛ.
Н/П - неприменимо для данного показателя
JD оставался более дешевой альтернативой, при увеличе-
s нии его цены до 76%, цену пембролизумаба было необходимо снизить на 43%, чтобы затраты сравнялись.
о Неплоскоклеточный НМРЛ
В базовой модели (период моделирования 5 лет, ис-
сЕ пользуются данные по выживаемости для ниволумаба,)
§ средняя продолжительность жизни одного пациента с
не неплоскоклеточным НМРЛ составила 1,89 лет и 1,48 х
jy QALY Средние затраты на одного пациента в группе,
^ получающей ниволумаб, составили 7,65 млн руб., а в
у
о группе, получающей пембролизумаб, - 13,37 млн руб.
=с Более 95% затрат приходилось на сравниваемые пре-
§ параты. Затраты в расчете на год жизни и QALY были
■g значительно ниже при применении ниволумаба (рис. 3)
Подробно результаты базового анализа минимизации затрат, а также результаты анализа при использовании в модели данных по выживаемости для пембро-лизумаба показаны в табл. 5.
При моделировании на период, равный 1 году, средние затраты составили 3,32 млн руб. для группы, получавшей ниволумаб и 6,0 млн руб. для группы, получавшей пембролизумаб, при этом средняя продолжительность жизни составила 0,78 года и 0,58 QALY. При моделировании на период 10 лет затраты возрастали до 10,44 млн руб. для ниволумаба и 18,27 млн руб. для пембролизумаба (без дисконтирования) при средней продолжительности жизни 2,45 года и 1,93 QALY.
В анализе чувствительности к цене сравниваемых препаратов было показано, что затраты на лекарствен-
Рис. 3. Средние затраты в расчете на единицу эффективности (СЕЯ) для
неплоскоклеточного НМРЛ
Таблица 5. Результаты базового анализа минимизации затрат и анализа чувствительности для пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ (в среднем на одного пациента, тыс. руб.)
Показатели Базовый анализ Сценарий 1 Сценарий 2
Нивол. Пембр. Разница в затратах Нивол. Пембр. Разница в затратах Нивол. Пембр. Разница в затратах
Годы жизни 1,89 1,89 Н/П 1,60 1,60 Н/П 1,78 1,78 Н/П
ОМУ 1,48 1,48 Н/П 1,25 1,25 Н/П 1,40 1,40 Н/П
Затраты на препарат 7349,2 13 075,7 -5726,4 5346,0 9547,9 -4201,9 5534,0 9879,1 -4345,1
Затраты на введение 28,3 19,0 9,3 20,6 13,9 6,7 21,3 14,3 7,0
Затраты на лечение нежелательных явлений 1,0 1,1 -0,1 1,0 1,1 -0,1 1,0 1,1 -0,1
Затраты на паллиативную помощь 275,3 275,3 0,0 281,0 281,0 0,0 336,1 336,1 0,0
Всего затраты 7654,0 13 371,1 -5717,1 5648,8 9843,9 -4195,1 5892,7 10 230,8 -4338,1
Средние затраты в расчете на год жизни (СЕЯ) 4055,5 7084,7 -3029,2 3531,2 6153,7 -2622,5 3301,8 5732,4 -2430,7
Средние затраты в расчете на ОМУ (СЕЯ) 5156,4 9007,9 -3851,5 4506,8 7853,7 -3347,0 4220,7 7327,9 -3107,2
53
Сценарий 1 - для моделирования использованы результаты по выживаемости для пембролизумаба в дозе 2 мг/кг в группе пациентов с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ.
Сценарий 2 - для моделирования использованы результаты по выживаемости для пембролизумаба в дозе 2 мг/кг и 10 мг/кг в группе пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ.
Н/П - неприменимо для данного показателя.
ные препараты становятся равными при возрастании Анализ влияния на бюджет
цены на ниволумаб на 75% или снижении цены пем- Затраты на 1444 человека с неплоскоклеточным
бролизумаба на 43%. НМРЛ, нуждающихся в терапии сравниваемыми пре-
Таблица 6. Результаты анализа влияния на бюджет (моделирование на основании выживаемости для ниволумаба, млн руб.)
Период Ниволумаб Пембролизумаб Разница в затратах
1-й год 4 801,0 8 666,3 -3 865,3
2-й год 2 260,1 3 684,6 -1 424,5
3-й год 1 593,1 2 866,0 -1 272,9
4-й год 1 294,8 2 203,2 -908,4
5-й год 1 103,6 1 887,9 -784,3
Итого 11 052,5 19 308,0 -8 255,5
Средние затраты на 1 год 2 210,5 3 861,6 -1 651,1
<
со о ч
ш ^
о о
ш 2 х
л
<
о. о
54
о. О ш _0 ш
X
ш
о ^
О X
X
ш
о
X
паратами, в течение 5 лет составят 11 052,5 млн руб. при использовании ниволумаба и 19 308,0 млн руб. при использовании пембролизумаба. Средние затраты в год равны, соответственно, 2 210,5 и 3 861,6 млн руб. (табл. 6). За счет разницы в затратах на лекарственные препараты можно будет дополнительно провести лечение ниволумабом у 1125 человек.
ОБСУЖДЕНИЕ
В ходе проведения анализа минимизации затрат было показано, что затраты в среднем на 1 пациента при монотерапии ниволумабом у пациентов с распространенным или метастатическим неплоскоклеточ-ным НМРЛ после предшествующей химиотерапии будут значительно ниже, чем при использовании пем-бролизумаба - 7,6 млн руб. и 13,4 млн руб., соответственно. При этом исходы для пациентов составили в среднем 1,89 года жизни или 1,48 QALY. Затраты на препараты составили более 95% от общих затрат. Аналогичные результаты были получены для плоскоклеточного НМРЛ - затраты для ниволумаба составили 7,15 млн руб., для пембролизумаба - 12,6 млн руб. Исходы для пациентов были несколько хуже, чем при моделировании для неплоскоклеточного рака - 1,41 года жизни и 1,10 QALY.
Оба сравниваемых препарата только появились на российском рынке - пембролизумаб был зарегистрирован в ноябре 2016 г., а ниволумаб в декабре 2016 г. Настоящее исследование стало первым исследованием, изучающим экономическую целесообразность внедрения данных препаратов в российскую клиническую практику.
Недавнее появление на рынке этих препаратов стало причиной ограниченности информации для определения их цены. На момент проведения исследования был объявлен только один аукцион на закупку пембролизумаба, цена ниволумаба была предоставлена производителем. Мы учли это ограничение при проведении анализа чувствительности к цене препаратов, показавшем, что преимущество ниволума-ба сохраняется при колебании цен в очень широком диапазоне - так цена на пембролизумаб должна быть снижена на 44%, чтобы затраты на лекарственные препараты сравнялись.
Выбор метода был основан на результатах непрямого сравнения выживаемости при использовании этих препаратов. При этом результаты по выживаемости при использовании пембролизумаба для группы, которая полностью бы соответствовала моделируемой популяции и зарегистрированной дозировке препарата (пациенты с неплоскоклеточным или плоскоклеточным НМРЛ, получавшие пембролизумаб в дозе 2 мг/кг) не были опубликованы. Поэтому нами для каждого гистологического типа было проведено два непрямых сравнения, используя имеющиеся данные
для пембролизумаба. И для неплоскоклеточного, и для плоскоклеточного НМРЛ были использованы данные для группы пациентов без указания гистологии опухоли, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг. По-видимому, эти результаты давали более низкую оценку выживаемости для неплоскоклеточного НМРЛ и более высокую для плоскоклеточного НМРЛ, чем в действительности. Основание для такого предположения является тот факт, что в анализе для всех пациентов с плоскоклеточным НМРЛ, получавших пембролизумаб (в дозе 2 мг/кг и 10 мг/кг), не было показано статистически значимого улучшения общей выживаемости по сравнению с доцетакселом. Во втором сравнении были использованы данные только для пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ или только с плоскоклеточным НМРЛ, смешанная группа, включавшая и получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг, и в дозе 10 мг/кг. Можно предположить, что эти данные были «оптимистичной» оценкой эффективности пем-бролизумаба, так как результаты по общей выживаемости были несколько выше для дозировки 10 мг/кг, однако, статистически значимых различий с дозировкой 2 мг/кг показано не было. Во всех вариантах непрямого сравнения с ниволумабом значения отношения рисков для выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости не достигли статистически значимых результатов, что и позволило нам принять гипотезу о равной эффективности препаратов. Однако, результаты по выживаемости для ниволумаба были несколько выше, чем у пембролизумаба, поэтому в анализе чувствительности мы рассчитали затраты, которые возникают при использовании в качестве основы для модели показателей выживаемости, показанных для пембролизумаба. Таким образом, мы определили «доверительный интервал» для средних затрат в расчете на 1 пациента. Следует отметить, что самые высокие затраты были показаны при использовании в модели показателей выживаемости для ниволумаба, так как для данного препарата была показана более высокая выживаемость без прогрессирования, таким образом, период приема препарата в данном случае самый длительный.
Одним из наиболее сложных моментов при проведении анализа влияния на бюджет было определение численности популяции, для которой показано использование сравниваемых препаратов. Еще одним из вероятных ограничений для назначения данных препаратов может стать, например, наличие метастазов в головной мозг или плохой исходный функциональный статус, так как в клинические исследования такие пациенты не включались, и эффективность и безопасность препаратов у них не изучалась. Однако, данные ситуации не являются зарегистрированными противопоказаниями к назначению этих препаратов, поэтому в анализе влияния на бюджет были рассчитаны затра-
ты для достаточно большой группы пациентов. В настоящий момент разница в ожидаемых затратах при использовании сравниваемых препаратов в течение 5 лет настолько велика, что покрывает стоимость лечения еще 1125 пациентов ниволумабом в течение 5 лет.
ВЫВОДЫ
1. При использовании сравниваемых препаратов при плоскоклеточном НМРЛ, средние затраты на пациента в течение 5 лет составляют 4,95 - 7,15 млн руб. при монотерапии ниволумабом и 8,67 - 12,6 млн руб. при монотерапии пембролизумабом в зависимости от выбора подхода к моделированию выживаемости. Средние исходы в расчете на 1 пациента составили 1,30 - 1,41 года жизни или 0,98 - 1,10 QALY. Соответственно, средние затраты в расчете на 1 год жизни для ниволумаба составили 3,66 - 5,06 млн руб., для пем-бролизумаба - 6,40-8,92 млн руб. Средние затраты на 1 QALY для ниволумаба составили 4,86 - 6,50 млн руб., для пембролизумаба - 8,49 - 11,46 млн руб.
2. При неплоскоклеточном НМЛР при использовании ниволумаба средние затраты в течение 5 лет на 1 пациента составляют от 5,65 - 7,65 млн руб., в зависимости от выбора подхода к моделированию выживаемости. Затраты при использовании пембролизумаба составляют 9,84 - 13,37 млн руб. Ожидаемое число лет жизни в модели составило 1,60-1,89, или 1,25-1,48 QALY. Средние затраты в расчете на 1 год жизни для ниволумаба составили 3,30 - 4,05 млн руб., в расчете на 1 QALY - 4,22 - 5,16 млн руб. Аналогичные показатели для пембролизумаба составили 5,73 - 7,08 млн руб. и 7,33-9,0 млн руб., соответственно.
3. При анализе влияния на бюджет монотерапия ниволумабом была менее затратным вариантом, чем монотерапия пембролизумабом: разница в затратах составила 8255,5 млн руб., данной суммы достаточно для дополнительного лечения ниволумабом 1125 пациентов в течение 5 лет.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Монотерапия ниволумабом у пациентов с распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, у которых ранее проводилась химиотерапия, является менее затратным вариантом, чем монотерапия пембролизумабом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Jemal A., Bray F., Center M. M., Ferlay J., Ward E., Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011; 61(2): 69-90.
2. Torre L. A., Bray F., Siegel R. L., Ferlay J., Lortet-Tieulent J., Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015; 65(2): 87-108.
3. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). Под ред. Каприна А. Д., Старин-ского В. В., Петровой Г. В. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена. Филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П. А. Герцена» Минздрава России. 2017; 250 с.
4. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году. Под ред. Каприна А. Д., Старинского В. В., Петровой Г. В. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена. Филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. 2016; 236 с.
5. Tjulandin S., Imyanitov E., Moiseyenko V., Ponomarenko D., Gu-rina L., Koroleva I., Karaseva V. Prospective cohort study of clinical characteristics and management patterns for patients with non-small-cell lung cancer in the Russian Federation: EPICLIN-Lung. Curr Med Res Opin. 2015; 31(6): 1117-27.
6. Лактионов К. К., Саранцева К. А., Бредер В. В., Окружно-ва М. А., Перегудова М. В. Место иммуноонкологии в лечении немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли. 2016; № 3: 17-24.
7. Регистрационноеудостоверение. Ниволумаб(Опдиво).URL:http:// grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=7560c36a-e8e8-4092-8c46-e85f14a121e4&t=. (Дата обращения: 13.01.2017).
8. Регистрационное удостоверение. Пембролизумаб (Китруда). URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=88450c76-24e5-43ee-bbd3-afd10dc1e7c8&t=. (Дата обращения: 15.01.2017).
9. Brahmer J., Reckamp K. L., Baas P., Crino L., Eberhardt W. E., Poddubskaya E., Antonia S., Pluzanski A., Vokes E. E., Holgado E., Waterhouse D., Ready N., Gainor J., Aren Frontera O., Havel L., Steins M., Garassino M. C., Aerts J. G., Domine M., Paz-Ares L., Reck M., Baudelet C., Harbison C. T., Lestini B., Spigel D. R. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015; 373(2): 123-35.
10. Borghaei H., Paz-Ares L., Horn L., Spigel D. R., Steins M., Ready N. E., Chow L. Q., Vokes E. E., Felip E., Holgado E., Bar-lesi F., Kohlhaufl M., Arrieta O., Burgio M. A., Fayette J., Lena H., Poddubskaya E., Gerber D. E., Gettinger S. N., Rudin C. M., Riz-vi N., Crino L., Blumenschein G. R. Jr., Antonia S. J., Dorange C., Harbison C. T., Graf Finckenstein F., Brahmer J. R. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015; 373(17): 1627-39.
11. Herbst R. S., Baas P., Kim D. W., Felip E., Perez-Gracia J. L., Han J. Y., Molina J., Kim J. H., Arvis C. D., Ahn M. J., Majem M., Fidler M. J., de Castro G., Jr., Garrido M., Lubiniecki G. M., Shen-tu Y., Im E., Dolled-Filhart M., Garon E. B. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYN0TE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016; 387(10027): 1540-50.
12. Bucher H. C., Guyatt G. H., Griffith L. E., Walter S. D. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Epidemiol. 1997; 50(6): 683-91.
13. Walpole S. C., Prieto-Merino D., Edwards P., Cleland J., Stevens G., Roberts I. The weight of nations: an estimation of adult human biomass. BMC Public Health. 2012; 12(1): 439.
14. Извещение о проведении электронного аукциона от 20.02.2017 №0318300119417000025. URL: http://zakupki.gov.ru/epz/order/notice/ ea44/view/common-info.html?regNumber=0318300119417000025. (Дата обращения: 28.02.2017).
15. ^вместное письмо от 22 декабря 2016 года Министерства здравоохранения Российской Федерации № 11-8/10/2-8266 и Федерального фонда обязательного медицинского страхования № 12578/26/и.
16. Постановление Правительства РФ от 19.12.2016 № 1403 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2017 год и на плановый период 2018 и 2019 годов».
17. Ресурсы и деятельность медицинских организаций здравоохранения. Основные показатели здравоохранения. Часть VI. URL: http://mednet.ru/ru/statistika/deyatelnost-i-resursy-uchrezhdenij-zdravooxraneniya.html. (Дата обращения: 25.01.2017).
18. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.0. U.S.DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES. National Institutes of Health. National Cancer Institute. URL: https:// evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/Archive/CTCAE_4.02_2009-09-15_ QuickReference_5x7_Locked.pdf. (Дата обращения: 18.12.2016).
19. Guyot P., Ades A. E., Ouwens M. J., Welton N. J. Enhanced secondary analysis of survival data: reconstructing the data from published Kaplan-Meier survival curves. BMC Med Res Methodol. 2012; № 12: 9.
55
<
со о
4
ш ц,
о о
5 ш 2 х
л ц
<
о. о
56
CL
О
LQ _0 Ш
X
Ш
О ^
О X
X
ш
REFERENCES
1. Jemal A., Bray F., Center M. M., Ferlay J., Ward E., Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011; 61(2): 69-90.
2. Torre L. A., Bray F., Siegel R. L., Ferlay J., Lortet-Tieulent J., Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015; 65(2): 87-108.
3. Malignant neoplasms in Russia in 2015 (morbidity and mortality). Edited by Kaprina A. D., Stalinskogo V. V., Petrova G. V. Moscow: MNIOI. P. A. Herzen. Branch of the FGBU «FMIC named P. A. Herzen» of the Ministry of health of Russia. 2017; 250 p.
4. State of cancer care in Russia in 2015. Edited by Kaprina A. D., Stalinskogo V. V., Petrova G. V. Moscow: MNIOI. P. A. Herzen. Branch of the FGBU «FMIC named P. A. Herzen» of the Ministry of health of Russia. 2016; 236 p.
5. Tjulandin S., Imyanitov E., Moiseyenko V., Ponomarenko D., Gu-rina L., Koroleva I., Karaseva V. Prospective cohort study of clinical characteristics and management patterns for patients with non-small-cell lung cancer in the Russian Federation: EPICLIN-Lung. Curr Med Res Opin. 2015; 31(6): 1117-27.
6. Laktionov K. K., Sarantseva K. A., Breder V. V., Okruzhnova M. A., Peregudova M. V. Immunotherapy for non-small cell lung cancer treatment. Malignant tumours. 2016; №3:17-24. (In Russ.) D0I:10.18027/2224-5057-2016-3-17-24.
7. Registration certificate. Nivolumab (Opdivo). URL: http://grls. rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=7560c36a-e8e8-4092-8c46-e85f14a121e4&t=. (Date of access: 13.01.2017).
8. Registration certificate. Pembrolizumab (Cetrud). URL: http://grls. rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=88450c76-24e5-43ee-bbd3-afd10dc1e7c8&t=. (Date of access: 15.01.2017).
9. Brahmer J., Reckamp K. L., Baas P., Crino L., Eberhardt W. E., Poddubskaya E., Antonia S., Pluzanski A., Vokes E. E., Holgado E., Waterhouse D., Ready N., Gainor J., Aren Frontera O., Havel L., Steins M., Garassino M. C., Aerts J. G., Domine M., Paz-Ares L., Reck M., Baudelet C., Harbison C. T., Lestini B., Spigel D. R. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015; 373(2): 123-35.
10. Borghaei H., Paz-Ares L., Horn L., Spigel D. R., Steins M., Ready N. E., Chow L. Q., Vokes E. E., Felip E., Holgado E., Bar-lesi F., Kohlhaufl M., Arrieta O., Burgio M. A., Fayette J., Lena H., Poddubskaya E., Gerber D. E., Gettinger S. N., Rudin C. M., Riz-vi N., Crino L., Blumenschein G. R. Jr., Antonia S. J., Dorange C., Harbison C. T., Graf Finckenstein F., Brahmer J. R. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015; 373(17): 1627-39.
11. Herbst R. S., Baas P., Kim D. W., Felip E., Perez-Gracia J. L., Han J. Y., Molina J., Kim J. H., Arvis C. D., Ahn M. J., Majem M., Fidler M. J., de Castro G., Jr., Garrido M., Lubiniecki G. M., Shen-tu Y., Im E., Dolled-Filhart M., Garon E. B. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016; 387(10027): 1540-50.
12. Bucher H. C., Guyatt G. H., Griffith L. E., Walter S. D. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Epidemiol. 1997; 50(6): 683-91.
13. Walpole S. C., Prieto-Merino D., Edwards P., Cleland J., Stevens G., Roberts I. The weight of nations: an estimation of adult human biomass. BMC Public Health. 2012; 12(1): 439.
14. A notification about holding of e-auction from 20.02.2017 №0318300119417000025. URL: http://zakupki.gov.ru/epz/order/notice/ ea44/view/common-info.html?regNumber=0318300119417000025. (Date of access: 28.02.2017).
15. Joint letter dated 22 December 2016 Ministry of health of the Russian Federation № 11-8/10/2-8266 and Federal Fund of obligatory medical insurance № 12578/26/h.
16. Resolution of the Government of the Russian Federation from 19.12.2016 № 1403 «On the Programme of state guarantees of free rendering to citizens of medical aid in 2017 and the planning period of 2018 and 2019».
17. The resources and activities of healthcare organizations of health. The basic health indicators. Part VI. URL: http://mednet.ru/ru/statis-tika/deyatelnost-i-resursy-uchrezhdenij-zdravooxraneniya.html. (Date of access: 25.01.2017).
18. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.0. U.S.DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES. National Institutes of Health. National Cancer Institute. URL: https:// evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/Archive/CTCAE_4.02_2009-09-15_ QuickReference_5x7_Locked.pdf. (Date of access: 18.12.2016).
19. Guyot P., Ades A. E., Ouwens M. J., Welton N. J. Enhanced secondary analysis of survival data: reconstructing the data from published Kaplan-Meier survival curves. BMC Med Res Methodol. 2012; № 12: 9.
Исследование было выполнено при финансовой поддержке ООО «Бристол-Майерс Сквибб».
Сведения об авторах:
Игнатьева Виктория Игоревна
научный сотрудник лаборатории оценки технологий в здравоохранении Института прикладных экономических исследований Российской академии народного хозяйства и государственной службы при Президенте РФ, магистр общественного здоровья
Адрес для переписки:
119571, г. Москва, проспект Вернадского, 82, стр.1 Телефон: +7 (495) 699-8965 E-mail: [email protected]
Федяев Денис Валерьевич
научный сотрудник центра финансов здравоохранения Научно-исследовательского финансового института Минфина России
Адрес для переписки:
127006, Москва, Настасьинский пер., д.3, стр.2 Телефон: +7 (495) 699-8965 E-mail: [email protected]
Writing committee:
Ignatyeva Viktoria Igorevna
Researcher at the Research Department of Health Technology Assessment, Institute for Applied Economic Research, Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration (RANEPA), Master of Science in Public Health
Address for correspondence:
Prospekt Vernadskogo 82 str. 1, Moscow, 119571, Russia Tel: +7 (495) 699-8965 E-mail: [email protected]
Fedyaev Denis Valeryevich
Researcher at the Center for Healthcare Funding of the Financial Scientific Research Institute at the Ministry of Finance of the Russian Federation
Address for correspondence:
Nastasyinskiy per., 3k2, Moscow, 127006, Russia
Tel.: +7 (495) 699-8965
E-mail: [email protected]
О X
Методика построения марковской модели - определение долей пациентов, находящихся в одном из моделируемых состояний
1. Была проведена реконструкция индивидуальных данных о выживаемости пациентов при использовании ниволумаба путем оцифровки кривых Каплана-Майера в референтном исследовании [10] в программе Digitizeit (версия 2.1.1.) и последующей обработки полученных данных с использованием опубликованного алгоритма [19] в статистической программе R (версия 3.2.3).
2. На основании реконструированных индивидуальных данных в статистической программе R (версия 3.2.3) были построены параметрические модели анализа выживаемости. Были выбраны модели наиболее близко отражающие кривые выживаемости в клиническом исследовании.
3. На основании выбранных параметрических моделей в программе Microsoft Excel 2016 были построены функции, описывающие выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость пациентов.
4. Для анализа чувствительности была построена модель для пембролизумаба, в которой выживаемость моделировалась на основании выживаемости для ни-волумаба и значений отношения рисков, полученных в непрямом сравнении.
На рисунке 1-1 показаны кривые выживаемости в опубликованных исследованиях и результаты моделирования для неплоскоклеточного НМРЛ.
<
СО О d
ш ц,
о о s ш 2 X
л ц
<
CL О
s7
Рис. 1-1. Кривые выживаемости в опубликованных исследованиях и результаты моделирования для неплоскоклеточного НМРЛ.
<
со о ч
ш ^
о о
ш 2 х
л
<
о. о
Расчет затрат на паллиативную помощь
Были учтены затраты на обезболивающие препараты (морфин), посещение онколога для контроля состояния и выписки рецептов, госпитализации для оказа-
ния паллиативной помощи (табл. 2-1, 2-2 и 2-3). Всего затраты на оказание паллиативной помощи в течение недели (один цикл в модели) составили 6235,73 руб.
Таблица 2-1. Данные для расчета затрат на обезболивание (море )ин, таблетки покрытые оболочкой)
Показатель Значение
Доза в 1 таблетке, мг 100,00
Количество таблеток в упаковке 20
Цена упаковки, используемая в расчетах, руб.* 4138,66
Суточная дозировка, мг/сутки** 400,00
Стоимость приема в течение недели, руб. 5794,12
* Данные 1Мв, 2015 год. ** Экспертная оценка.
Таблица 2-2. Затраты на амбулаторную медицинскую помощь
Показатель Значение
Наименование Консультация врача-онколога
Цена, руб. 376,20
Среднее число в месяц 3
Вероятность в течение недели 0,69
Стоимость медицинской помощи за неделю, руб. 259,58
58
Таблица 2-3. Затраты на госпитализации для оказания паллиативной помощи
Показатель Значение
Наименование 1 койко-день в медицинских организациях, оказывающих паллиативную медицинскую помощь в стационарных условиях
Цена, руб. 1856,50
Длительность госпитализации, к/д 11,1*
Вероятность госпитализации в течение недели 1%**
Сумма, руб. за неделю 182,03
о. О ш _0 ш
X
ш
* Источник [4].
** Расчет на основании данных из [3,4]. Были госпитализированы для оказания паллиативной помощи в 2015 г. 41 436 человек, умерло - 296 476, ожидаемая частота паллиативной госпитализации составила 13,9%. По экспертной оценке, средняя продолжительность жизни пациента после начала паллиативной терапии - 4 месяца. Таким образом, вероятность госпитализации в течение недели составляет 1%.
О ^
О X
X
ш
о
X
