CC BY
75
DOI: 10.31556/2219-0678.2018.32.2.067-080
Фармакоэкономическое исследование применения ингибиторов рецептора PD-L1 во второй линии терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого
Н. А. Авксентьев1' 2, М. В. Журавлева3, А. С. Макаров4, Т. Ю. Семиглазова5, 6, М. Ю. Фролов4' 7
1 Научно-исследовательский финансовый институт, Москва, Россия
2 Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте Российской Федерации, Москва, Россия
3 Научный центр экспертизы средств медицинского применения, Москва, Россия
4 МОО Ассоциация клинических фармакологов, Волгоград, Россия
5 Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия
6 Северо-западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург, России
7 Волгоградский государственный медицинский университет Минздрава России, Волгоград, Россия
Рак легкого занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости и смертности мужского населения России. С недавнего времени для лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) доступны новые препараты - ингибиторы PD-1/PD-L1, позволяющие улучшить исходы лечения пациентов во 2-й линии терапии по сравнению со стандартными режимами (доцетаксел). Целью настоящей работы является проведение комплексного фармакоэкономического исследования применения ингибиторов рецептора PD-1 во второй линии лечения пациентов с распространенным НМРЛ, которые ранее получали терапию, включающую платиносодержащие режимы или (в случае наличия мутаций в гене EGFR или выявлении транслокации ALK) таргетные противоопухолевые препараты. Методы. Рассматривалось применение двух альтернативных вариантов 2-й линии терапии распространенного НМРЛ: пембролизумаба (у пациентов с положительной экспрессией PD-L1) или доцетаксела (у остальных пациентов) против ниволумаба (у всех пациентов вне зависимости от статуса PD-L1). На основе данных клинических исследований была разработана математическая модель динамики развития НМРЛ, оценены прямые медицинские расходы, связанные с использованием рассматриваемых альтернатив, проведен анализ «влияние на бюджет» и «затраты-эффективность».
Результаты. Стоимость года терапии пембролизумабом при статусе PD-L1 > 1 или доцетакселом при статусе PD-L1 < 1% составляет 3 980 925,27 руб., что на 27 % ниже стоимости терапии ниволумабом (5 436 657,87 руб.). Прямые медицинские расходы на терапию одного пациента при назначении пембролизумаба при статусе PD-L1 > 1% или доцетаксела при статусе PD-L1 < 1% за 5 лет составляют 2 775 253 руб., что ниже, чем в случае назначения ниволумаба на 35,2%; пембролизумаб также характеризуется наилучшим (наименьшим) соотношением «затраты/эффективность» по сравнению с терапией ниволумабом. Расходы бюджета на терапию пембролизумабом при статусе PD-L1 > 1 или доцетакселом при статусе PD-L1 < 1% за три года будут на 11,9 млрд руб. (32,5 %) меньше, по сравнению с терапией ниволумабом.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: немелкоклеточный рак легкого, пембролизумаб, ниволумаб, доцетаксел, фармакоэкономический анализ, анализ «за-траты-эффективность», влияние на бюджет.
Библиографическое описание: Авксентьев Н. А., Журавлева М. В., Макаров А. С., Семиглазова Т. Ю., Фролов М. Ю. Фармакоэкономическое исследование применения ингибиторов рецептора PD-L1 во второй линии терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2018; 2(32): 67-80.
67
Pharmacoeconomic Evaluation of PD-L1 Receptor Inhibitors for the Second Line Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer
N. A. Avxentyev1' 2, M. V. Zhuravleva3, A. S. Makarov4, T. Yu. Semiglazova5, 6, M. Yu. Frolov4' 7
1 Research Financial Institute of the Ministry of Finance of the Russian Federation, Moscow, Russia
2 Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration (RANEPA), Moscow, Russia
3 Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
4 Association of Clinical Pharmacologists, Volgograd, Russia
<
со о
4
ш ц,
о о
5 ш 2 х
л ц
<
о. о
68
5 Petrov Research Institute of Oncology, Saint Petersburg, Russia
6 North-Western state medical university named after I. I. Mechnikov of the Ministry of Health of Russia; Saint Petersburg, Russia
7 Volgograd State Medical University of the Ministry of Health of Russia, Volgograd, Russia
Lung cancer is the most common malignant tumor and the most prevalent cause of cancer-related deaths in Russian men. Programmed-cell-death 1 (PD-1) inhibitors pembrolizumab and nivolumab are the new treatment options for metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) that improve treatment outcomes compared to docetaxel.
Objective of the study: the pharmacoeconomic evaluation of PD-1 inhibitors for the 2nd line treatment of patients with metastatic NSCLC with disease progression on or after platinum-containing chemotherapy or anti-EGFR/ALK targeted therapy drugs in Russia.
Methods. We compared two treatment options: use of pembrolizumab (for patients whose tumors express PD-L1) or docetaxel (for other patients) vs use of nivolumab regardless of PD-L1 expression level. We proposed a Markov chain model of NSCLC progression based on data from clinical trials. We calculated direct medical costs associated with two treatment options, and conducted budget impact and cost-effectiveness analyses. Results. Medication cost of pembrolizumab or docetaxel option were 3,980,925.27 RUB per patient per year, which was 27 % less than for nivolumab (5,436,657.87 RUB). Five-year direct medical costs of using pembrolizumab (for a patient whose tumor expresses PD-L>1%) or docetaxel (for other patients) were 2,775,253 RUB, or 35.2% less than for nivolumab. Pembrolizumab or docetaxel option also had lower (better) cost/effectiveness ratio. Compared to nivolumab, pembrolizumab or docetaxel can save up to 11.9 billion RUB (32.5%) budget expenditures in three years
KEYWORDS: non-small cell lung cancer, pembrolizumab, nivolumab, docetaxel, pharmacoeconomic evaluation, cost-effectiveness analysis, budget impact analysis.
For citations: Avxentyev N. A., Zhuravleva M. V., Makarov A. S., Semiglazova T. Yu., Frolov M. Yu. Pharmacoeconomic Evaluation of PD-L1 Receptor Inhibitors for the Second Line Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2018; 2(32): 67-80.
ВВЕДЕНИЕ
Рак лёгкого - собирательное понятие, объединяющее различные по происхождению, гистологической структуре, клиническому течению и результатам лечения злокачественные новообразования, которые развиваются из покровного эпителия слизистой оболочки бронхов, бронхиальных слизистых желёз, бронхиол и лёгочных альвеол [1]. В 2016 г. онкологические заболевания трахеи, бронхов, легкого доминировали в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в РФ: у мужчин их доля составила 17,6%, у женщин - 3,8% [2]. В структуре смертности от ЗНО рак трахеи, бронхов, легкого у мужчин составляет 26,5%, а у женщин - 6,8% [2].
Следует отметить, что рак легкого не только занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости и смертности мужского населения, но и характеризуется крайне высокой одногодичной летальностью: 49,6% больных умирают в течение одного года после постановки диагноза. Высокой летальности способствует часто позднее выявление заболевания: в 2017 г. у 68,7% пациентов рак легкого был выявлен на Ш-ГУ ст. [3]
В итоге, рак легкого представляет серьезную медико-социальную проблему, в результате чего достижение поставленных национальных целей и решение стратегических задач развития Российской Федерации на период до 2024 г.1, в частности, снижение смертности от
1 Указ Президента Российской Федерации от 07 мая 2018 г. №№ 204 ЧД «О национальных целях и стратегических задачах развития Рос-
2 сийской Федерации на период до 2024 г.».
CL
О
LO -О Ш
X
Ш
О ^
О X
X
ш
о
X
новообразований до уровня 185 случаев на 100 тыс. населения (т. е. на 10 % по сравнению с уровнем 2016 г.), невозможно без ее, хотя бы частичного, решения.
Пембролизумаб - моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2, применяемое для лечения распространенного немелко-клеточного рака легкого (НМРЛ) в первой или второй линии терапии, а также неоперабельной или метастатической меланомы. Во 2-й линии распространенного НМРЛ пембролизумаб применяется в/в в режиме 2 мг/ кг 1 раз в 3 нед. для лечения пациентов, у которых подтверждена экспрессия PD-L1 на опухолевых клетках и наблюдается прогрессирование заболевания. У пациентов с мутациями в гене EGFR или транслокации гена ALK должно наблюдаться прогрессирование заболевания после лечения специфическими препаратами, прежде чем им будет назначено лечение пем-бролизумабом [4].
Среди других доступных опций терапии распространенного НМРЛ второй линии в случае неэффективности предшествующей химиотерапии можно выделить применение моноклональных антител: ни-волумаба (анти-PD-1) и атезолизумаба (анти-PD-U), а также противоопухолевого препарата из группы такса-нов - доцетаксела [1, 5-7]. Ниволумаб применяется в/в в режиме 3 мг/кг 1 раз в 2 нед. [5], атезолизумаб - в/в в режиме 1200 мг / 1 раз в 3 нед. [6], доцетаксел - в/в в режиме 75 мг/м2 1 раз в 3 нед. [7]. Инструкции по применению ниволумаба и атезолизумаба не предусматривают проведение тестирования на уровень экс-
прессии PD-L1, то есть данные препараты показаны всем больным вне зависимости от статуса PD-L1 [5, 6].
Целью настоящей работы является проведение комплексного фармакоэкономического исследования применения ингибиторов рецептора PD-1 во второй линии терапии пациентов с распространенным НМРЛ, которые ранее получали терапию, включающую препараты платины, или (в случае наличия мутаций в генах EGFR или транслокации гена ALK) таргетные противоопухолевые препараты, и у которых возможно проведение теста на определение уровня экспрессии PD-L1.
В настоящее время (2018 г.) из препаратов ингибиторов PD-1 только пембролизумаб и ниволумаб включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП)2 и в перечень схем лекарственной терапии, оплачиваемых за счет средств ОМС в условиях стационара с использованием клини-ко-статистических групп, в результате чего мы приняли решение не рассматривать применение атезолизумаба. Учитывая, что пембролизумаб показан только пациентам с уровнем экспрессии PD-L1 > 1%, а ниволумаб -всем пациентам вне зависимости от статуса PD-L1, для проведения фармакоэкономического анализа рассматривались следующие варианты 2-й линии терапии:
1. Применение препарата пембролизумаб (у пациентов с положительной экспрессией PD-L1) или препарата доцетаксел (у прочих пациентов).
2. Применение препарата ниволумаб (у всех пациентов вне зависимости от статуса PD-L1).
В настоящее время имеется два фармакоэкономиче-ских исследования, в которых проводилась оценка прямых медицинских расходов, связанных с применением ниволумаба и пембролизумаба во 2-й линии терапии НМРЛ в условиях Российской Федерации [8, 9]. Вместе с тем, в обеих работах рассматривались только пациенты с положительной экспрессией PD-L1, в то время как
применение ниволумаба показано вне зависимости от статуса PD-L1; кроме того, устарели использованные для анализа цены на лекарственные препараты.
Гипотеза настоящего исследования заключается в том, что применение пембролизумаба во 2-й линии терапии распространенного НМРЛ (у пациентов с положительной экспрессией PD-L1) или доцетаксела (в случае отрицательной экспрессии PD-L1) является ресурсосберегающей технологией по сравнению с применением ниволумаба вне зависимости от статуса PD-L1.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Фармакоэкономическая модель
Для проведения фармакоэкономического анализа была разработана неоднородная3 марковская модель динамики развития распространенного НМРЛ при применении двух альтернативных вариантов 2-й линии терапии:
1. Пембролизумаб (для пациентов с PD-L1>1%)
2 мг/кг 1 раз в 3 недели или доцетаксел (для пациентов с PD-L1<1%) 75 мг/м2 1 раз в 3 недели (далее - вариант терапии с использованием пембролизумаба/ доцетаксела или вариант 1).
2. Ниволумаб (вне зависимости от уровня PD-L1)
3 мг/кг 1 раз в 2 недели (далее - вариант терапии с использованием ниволумаба или вариант 2).
Марковская модель, построенная в рамках работы, предусматривает три последовательных взаимоисключающих состояния (рис. 1.):
1. Стабильная фаза.
2. Прогрессия.
3. Смерть.
Учитывая, что длительность цикла терапии с использованием пембролизумаба и ниволумаба является различной, мы приняли решение использовать шаг
69
Рис. 1. Структура математической модели динамики рака легкого.
Источник: составлено авторами.
2 Распоряжение Правительства РФ от 23 октября 2017 г. № 2323-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2018 г.».
3 В неоднородной марковской модели вероятности перехода между состояниями зависят от времени.
<
со о
4
ш ц,
о о
5 ш 2 х
л ц
<
о. о
70
CL
О
LQ _0 Ш
X
Ш
О ^
О X
X
ш
о
X
моделирования равный 1 нед. - это позволяет точно рассчитывать расходы в каждом из вариантов сравнения. Период моделирования составил 5 лет.
Для каждого из рассматриваемых вариантов терапии моделирование осуществлялось для двух вариантов экспрессии PD-L1 (PD-L1 > 1 % и PD-L1 < 1 %) по отдельности, то есть фактически в модели рассматривается 4 варианта терапии в зависимости от уровня экспрессии PD-L1:
• Пембролизумаб при уровне экспрессии PD-L1 > 1% (вариант 1а).
• Доцетаксел при уровне экспрессии PD-L1 < 1% (вариант 1б).
• Ниволумаб при уровне экспрессии PD-L1 > 1% (вариант 2а).
• Ниволумаб при уровне экспрессии PD-L1 < 1% (вариант 2б).
Для каждого из указанных вариантов проводился расчет показателей, характеризующих распределение пациентов по состояниям в каждый период модели, а также оценивалось среднее количество прожитых человеко-лет за период моделирования (англ. life-years gained - LYG). Для моделирования распределения пациентов между состояниями модели в рассматриваемых нами вариантах сравнения (1 и 2) результаты расчетов для вариантов 1а и 1б, а также 2а и 2б усреднялись с учетом данных о доле пациентов с положительной экспрессией PD-L1: 66 % [10].
В свою очередь, для моделирования распределения пациентов в вариантах 1а, 1б, 2а, 2б предполагалось, что в нулевом цикле модели все пациенты начинают лечение в состоянии «Стабильная фаза». Начиная с первого цикла модели, пациенты либо перемещались в состояния «Прогрессия» или «Смерть», либо оставались в состоянии «Стабильная фаза». Пациенты, попавшие в состояние «Прогрессия», могли либо остаться в данном состоянии, либо умереть.
Вероятности перехода между состояниями модели в период t при использовании препарата i у пациентов с уровнем экспрессии PD-L1, равном el, определялись на основе данных об общей выживаемости (OS,, ) и выживаемости без прогрессирования (PFS,, ):
Оценка общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования при применении пембролизумаба у пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 > 1% (вариант 1а) осуществлялась на основе экспоненциальной модели и модели Вейбулла соответственно, при этом в качестве исходных данных использовались результа-
ты клинического исследования применения пембро-лизумаба во 2-й линии терапии распространенного НМРЛ: KEYNOTE-010 [10].
Аналогичным образом проводилось моделирование общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования при применении ниволумаба у пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 < 1% (вариант 2б); исходные данные для моделирования были взяты из исследований применения данного препарата во 2-й линии НМРЛ: CheckMate 017 (для плоскоклеточного НМРЛ) [11] и CheckMate 057 (для неплоскоклеточно-го НМРЛ) [12]. При этом было сделано предположение, что частота плоскоклеточного НМРЛ составляет 24 %, что соответствует доле таких пациентов в исследовании пембролизумаба [10].
Моделирование общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования при применении доцета-ксела у пациентов с экспрессией PD-L1 < 1% (вариант 1б) осуществлялось на основе пропорциональной модели риска:
Y - (Y \VHR
лdoce (PD-L\<\%),t — nivo{PD-L\<\%),t > "
где X¡t - общая выживаемость или выживаемость без прогрессирования в случае выбора варианта терапии i, HR - соответствующее отношение угроз (ОУ) применения ниволумаба против доцетаксела. ОУ смерти при применении ниволумаба против применения доцетаксе-ла у пациентов с PD-L1 < 1% было взято из мета-анализа [13], проведенного на основе исследований CheckMate 017 [11] и CheckMate 057 [12], по результатам которого было установлено, что ОУ смерти при применении ниволумаба против доцетаксела для объединенной популяции пациентов (плоскоклеточный и неплоскокле-точный НМРЛ) составляет 0,77 (95 % доверительный интервал (ДИ): 0,57-1,04). ОУ прогрессирования или смерти при применении ниволумаба против доцетаксе-ла у объединенной популяции пациентов с PD-L1 < 1% было рассчитано нами аналогично исследованию [13] и составило 0,90 (95 % ДИ: 0,51-1,60). Таким образом, для объединенной популяции пациентов с PD-L1 < 1% по обоим критериям эффективности в настоящее время нет убедительных доказательств наличия преимуществ от применения ниволумаба по сравнению с доцетаксе-лом, так как 95 % ДИ для обоих ОУ включает единицу4.
4 В настоящий момент имеются сведения, что по критерию общей выживаемости ниволумаб является более эффективным по сравнению с доцетакселом у пациентов с плоскоклеточным НМРЛ вне зависимости от статуса [11]. Вместе с тем, по этому же
критерию различия в эффективности ниволумаба и доцетаксела у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ и с экспрессией <
1% отсутствуют: ОУ смерти для ниволумаба против доцетаксела у данных пациентов составляет 0,87, а 95 % ДИ: 0,63-1,19 [12]. В итоге, в объединенной группе пациентов (плоскоклеточный и неплоскоклеточный НМРЛ) с < 1% в настоящее время
имеются слабые доказательства возможного наличия преимуществ ниволумаба по сравнению с доцетакселом по критерию общей выживаемости: ОУ смерти составляет 0,78, а 95 % ДИ: 0,61-0,99 [14].
Наконец, для моделирования общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования при применении ниволумаба у пациентов с уровнем экспрессии PD-L1>1% (вариант 2а) также использовалась пропорциональная модель риска:
У =(У \11т
пто (Р£>-£1>1%),( ^ ретЪго (РВ-£1>1%),( > '
где все обозначения как ранее. ОУ смерти, а также прогрессирования или смерти при применении пембролизумаба против ниволумаба оценивалось при помощи проведенного нами непрямого сравнения эффективности данных препаратов у пациентов с PD-L1 > 1%, где в качестве исходных данных использовались данные исследования KeyNote-010 [10] (пембролиз-умаб против доцетаксела) и данные мета-анализа исследований CheckMate 017 [11] и CheckMate 057 [12] (ниволумаб против доцетаксела)5. Результаты проведенного нами непрямого сравнения показали, что эффективность пембролизумаба и ниволумаба у пациентов с PD-L1 > 1% по обоим критериям является одинаковой: ОУ смерти при применении пембролиз-умаба против ниволумаба составило 1,13 (95 % ДИ: 0,79-1,61), а ОУ прогрессирования или смерти - 1,28 (95 % ДИ: 0,96-1,69).
Учитываемые затраты
Мы учитывали следующие виды затрат:
1. Расходы на лекарственную терапию 2-й линии (с использованием пембролизумаба при статусе PD-L1 > 1% или доцетаксела при статусе PD-L1 < 1% или ниволумаба).
2. Расходы на лечение наиболее часто встречающихся и требующих дорогостоящего лечения нежелательных явлений (НЯ) 3-й и 4-й ст., возникающих на фоне терапии 2-й линии.
3. Расходы на терапию 3-й линии (пеметрексед, гемцитабин, винорелбин и доцетаксел).
4. Прочие расходы на ведение пациентов (лучевая терапия, лечение метастазов в кости).
Дисконтирование всех затрат осуществлялось по ставке 5 % годовых.
Для учета расходов на лекарственную терапию 2-й линии предполагалось, что пациенты получают терапию пембролизумабом, ниволумабом или доцетаксе-лом в «Стабильной фазе», т. е. до момента прогресси-рования заболевания (или смерти, если она наступит раньше). Средний вес пациента в модели, который необходим для определения количества активного вещества на цикл терапии при использовании рассматриваемых препаратов сравнения, составляет 75 кг, что соответствует среднему весу основного контингента больных НМРЛ в России - мужчинам в возрасте 5064 лет [15].
Цены на лекарственную терапию 2-й линии, использованные для расчетов, представлены в таблице 1. Следует отметить, что при расчетах мы не учитывали возможность разделения упаковок лекарственных средств между пациентами, т. е. учитывались расходы на приобретение минимально необходимого количества упаковок на 1 введение препарата.
Затраты на терапию НЯ учитывались только в части наиболее часто встречающихся и дорогостоящих НЯ 3-4-й ст.: нейтропении, в т. ч. фебрильной, пневмонии и астении (табл. 2). Для расчета расходов на коррекцию НЯ учитывались расходы на амбулаторные обращения пациентов, а также на госпитализацию в дневной и круглосуточный стационар по поводу НЯ. Распределение пациентов по условиям оказания помощи оценивалось экспертным методом, а для расчета затрат использовались финансовые нормативы в расчете на единицу объема помощи, предусмотренные Программой государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи (ПГГ) на 2018 г.6, а также методические рекомендации по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования на 2018 г.7
71
Таблица 1. Цены на лекарственные препараты, применяемые во 2-й линии терапии НМРЛ, руб. (без НДС)
Наименование Цена Форма выпуска Источник
Пембролизумаб 145 000,00 100 мг №1 Предоставлено производителем1
Ниволумаб 78 988,51 100 мг №1 Государственный реестр предельных отпускных цен
Ниволумаб 31 595,11 40 мг №1
Доцетаксел 24 732,00 80 мг №1
Примечание: 1Цена на пембролизумаб установлена производителем для государственных закупок, начиная со 2-го полугодия 2018 г.
5 ОУ смерти при применении ниволумаба против доцетаксела у пациентов с > 1 % было взято из мета-анализа [13]; ОУ прогрессирования или смерти было оценено нами аналогичным образом.
6 Постановление Правительства РФ от 8 декабря 2017 г. № 1492 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гра-жданаммедицинскойпомощина 2018год инаплановыйпериод2019и 2020годов».
7 Письмо Министерства Здравоохранения Российской Федерации № 11-7/10/2-8080 от 21 ноября 2017 года «О методических рекомен-дацияхпо способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательногомедицинского страхования».
Нежелательное явление Пембролизумаб (KEYNOTE-010 [10]) Ниволумаб (CheckMate 017 [11], CheckMate 057 [12]) Доцетаксел (KEYNOTE-010 [10])
Нейтропения 0,0 0,5 12,3
Фебрильная нейтропения 0,0 0,0 4,9
Пневмония 0,9 2,6 1,3
Астения (усталость) 1,5 4,8 5,5
<
СО О d
ш ц,
о о
S ш 2 х
л ц
<
о. о
72
Примечание: частота развития НЯ при применении пембролизумаба и доцетаксела была взята из статистического приложения к публикации [10]; частота развития НЯ при использовании ниволумаба была оценена путем суммирования количества случаев, соответствующих НЯ для пациентов с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ в исследованиях CheckMate 017 и CheckMate 057 и последующим делением суммы на общую численность получателей ниволумаба в данных исследованиях.
Стоимость лечения НЯ у одного пациента приведена в таблице 3. Для оценки стоимости лечения НЯ в один цикл модели (неделя) стоимость лечения НЯ в расчете на одного пациента была разделена на медиану длительности терапии в клинических исследованиях KEYNOTE-010 [10] (пембролизумаб -14 недель, доцетаксел - 8 недель), CheckMate 017 и CheckMate 057 [11, 12] (ниволумаб - 12,96 недель, с учетом усреднения медианной длительности терапии для пациентов с плоскоклеточным и неплоскоклеточ-ным НМРЛ по доле соответствующих пациентов). Полученное значение каждую неделю начислялось на всех пациентов, проходящих курс основной терапии.
Для учета расходов на 3-ю линию лекарственной терапии распространенного НМРЛ мы рассматривали следующие возможные варианты:
• Доцетаксел в режиме применения 75 мг/м2 1 раз в 3 недели.
• Пеметрексед в режиме применения 500 мг/м2 1 раз в 3 недели.
• Гемцитабин в режиме применения 1000 мг/м2 3 раза в месяц.
• Винорелбин в режиме применения 30 мг/м2 1 раз в неделю.
Кроме того, предполагается, что у части пациентов противоопухолевая терапия в 3-й линии не проводится. Частота назначения рассматриваемых вариантов терапии 3-й линии (табл. 4) и средняя длительность их применения (4 мес.) оценивалась экспертным методом.
Для учета расходов на терапию 3-й линии использовались цены, зарегистрированные в Государствен-
Таблица 3. Стоимость лечения нежелательных явлений в расчете на 1 пациента и на 1 неделю терапии, руб.
НЯ На 1 пациента На 1 пациента на 1 неделю терапии
пембролизумаб ниволумаб доцетаксел пембролизумаб ниволумаб доцетаксел
Нейтропения - 6,1 155,9 - 0,4 18
Фебрильная нейтропения - - 2529,8 - - 292,1
Пневмония 226,3 673 331 14,9 48 38,2
Астения 18,7 60,7 69,7 1,2 4,3 8,1
Итого 245 739,7 3086,5 16,2 52,7 356,4
CL
О
LQ _D
m
х
ш
Источник: расчеты авторов.
Таблица 4. Частота назначения различных вариантов 3-й линии лекарственной терапии НМРЛ, %
Лекарственный препарат После применения пембролизумаба во 2-й линии После применения ниволумаба во 2-й линии После применения доцетаксела во 2-й линии
Доцетаксел 20 20 -
Пеметрексед 30 30 20
Гемцитабин 20 20 30
Винорелбин 20 20 30
Отсутствие терапии 10 10 20
О ^
О X
X
ш
о
X
Источник: опрос врачей-онкологов, проведенный в марте 2018 г.
Примечание. Средняя длительность терапии для всех рассматриваемых препаратов составила 4 месяца.
Таблица 5. Стоимость 3-й линии терапии НМРЛ в расчете на 1 пациента, прошедшего курс пембролизумабом, ниволумабом или доцетакселом, руб./чел. (с НДС)
Лекарственный препарат Пембролизумаб Ниволумаб Доцетаксел
Доцетаксел 62 899,38 62 899,38 -
Пеметрексед 169 041,76 169 041,76 112 694,51
Гемцитабин 27 515,61 27 515,61 41 273,42
Винорелбин 33 583,04 33 583,04 50 374,55
Итого 293 039,79 293 039,79 204 342,48
Источник: расчеты авторов. Примечание. НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого.
ном реестре лекарственных средств. Итоговая стоимость 3-й линии терапии НМРЛ в расчете на 1 пациента, прошедшего курс терапии пембролизумабом, ниволумабом или доцетакселом, представлена в таблице 5. Указанные расходы начислялись на каждого пациента, переходящего в состояние «Прогрессия».
К прочим расходам, которые учитываются в модели, относятся амбулаторные посещения онколога с целью мониторинга лечения, лекарственная терапия метастазов в костях (с использованием золедроновой кислоты 4 мг 1 раз в 3 нед.) и лучевая терапия.
Амбулаторные посещения осуществляются 1 раз в месяц вне зависимости от состояния пациента. Стоимость одного посещения в модели составляет 452,5 руб. и соответствует значению, предусмотренному ПГГ на 2018 г.8
Частота назначения лекарственной терапии метастазов в костях была оценена в ходе опроса врачей-онкологов и составила 15% для пациентов в состоянии «Стабильная фаза» и 20% для пациентов в состоянии «Прогрессия». Для учета затрат на данный вид терапии использовалась медиана зарегистрированных в ГРЛС цен на золедроновую кислоту - 9440 руб. без НДС за концентрат 0,8 мг/мл 5 мл. Стоимость месяца терапии, учтенная в модели, составила 3461,3 руб. с НДС.
Лучевая терапия, по данным опроса врачей-онкологов, назначается в 15% случаев у пациентов в состоянии «Стабильная фаза» и в 20% случаев - у пациентов в состоянии «Прогрессия». В зависимости от уровня сложности используются КСГ №№ 46, 47, 48 дневного стационара9. Частота их назначения в модели составляют 9,9 %, 47,7 % и 42,4% соответственно.
Следует отметить, что расходы на проведение тестирования на уровень экспрессии PD-L1 не учи-
8 Постановление Правительства РФ от 8 декабря 2017 г. № 1492 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2018 год и на плановый период 2019 и 2020 годов».
9 Письмо Министерства Здравоохранения Российской Федерации № 11-7/10/2-8080 от 21 ноября 2017 года «О методических
рекомендациях по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования».
тывались в связи с отсутствием данных о стоимости проведения такого за счет средств государственного здравоохранения.
Методика проведения фармакоэкономического анализа
В соответствии с действующей версией правил формирования перечней лекарственных препаратов для всех вариантов терапии были рассчитаны показатели «затраты/эффективность»:
CERt =
Cost
7,5
LYG,
i,5
где CER. - соотношение «затраты/эффективность» при применении варианта терапии i, Cost, - средние прямые медицинские расходы, связанные с применением варианта терапии i, в расчете на одного пациента за 5 лет, LYG- число прожитых человеко-лет за пять лет моделирования в случае использования варианта терапии i. Выбор числа прожитых человеко-лет в качестве меры эффективности объясняется тем, что оно отражает конечный исход лечения.
Для проведения анализа влияния на бюджет учитывались расходы бюджета ПГГ, связанные с ведением пациентов при использовании варианта 1 (пем-бролизумаб/доцетаксел) по сравнению с вариантом 2 (ниволумаб). Анализ влияния на бюджет проводился на трехлетний период с учетом прогноза численности больных НМРЛ, у которых на фоне химиотерапии препаратами платины или терапии таргетными препаратами наблюдается прогрессирование заболевания, и у которых может быть проведен тест на определение уровня экспрессии PD-L110. Пациенты, которые могут получать пембролизумаб в 1-й линии терапии распространенного НМРЛ, исключались. Таким образом, анализ влияния на бюджет проводился исходя из численности всей популяции пациентов, нуждающихся во 2-й линии терапии НМРЛ с использованием пем-
73
10 Для расчетов было сделано допущение, что частота проведения тестирования на определение уровня экспрессии PD-L1 составит 46%. Указанное значение соответствует оценке частоты проведения тестирования на определение мутаций в генах EGFR или ALK.
<
со о d
ш ц,
о о
S ш 2 х
л ц
<
о. о
74
CL
О
LQ _0 ш
X
ш
бролизумаба (пациенты с PD-L1 > 1 %) или доцетак-села (остальные пациенты) в Российской Федерации. Согласно нашим расчетам, основанным на официальных статистических данных [2], число таких пациентов составляет 3600 - 3700 пациентов ежегодно.
Для расчета затрат бюджета в первом году прогнозное число пациентов было умножено на прямые медицинские расходы, связанные с применением варианта 1 или 2 в течение первых 12 мес. терапии:
BudgettШ9 = Patients2Ql9 • Cost),
где Budget, t - расходы бюджета при применении варианта терапии i в год t, Patientst - число пациентов, начинающих терапию в году t, Cost) - прямые медицинские расходы за первый год ведения пациента с использованием варианта терапии i.
Для определения затрат бюджета во втором году учитывались как расходы на терапию новых пациентов (которые могут приступить ко 2-й линии терапии во втором году), так и на продолжение терапии пациентов, которые приступили к ней в первом году:
Budgetl2tno = Patients2020 • + Patients• (Costf -CostjJ,
где Costf - прямые медицинские расходы за первые два года ведения пациента с использованием варианта терапии i, а первый множитель разделен на 1,05 для приведения расходов к одному периоду -первому году (расходы на пациентов первого года уже включают в себя соответствующее дисконтирование). Расходы бюджета в третьем году определялись аналогично.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Стоимость года терапии
Стоимость года терапии распространенного НМРЛ с использованием пембролизумаба при статусе PD-L1 > 1 или доцетаксела при статусе PD-L1 < 1% составляет 3 980 925,27 руб., что на 1 455 732,60 руб. (27 %) меньше, чем стоимость года терапии при использовании ниволумаба вне зависимости от статуса PD-L1 (табл. 6). Более низкая стоимость года терапии в варианте 1 достигается за счет применения менее дорогостоящего препарата - доцетаксела, у больных с экспрессией PD-L1 < 1% вместо ниволумаба, ко-
торый применяется у данной категории пациентов в варианте 2.
Результаты моделирования динамики НМРЛ
Рассчитанные в ходе моделирования распределения пациентов для двух вариантов сравнения представлены на рисунке 2.
Из представленных графиков видно, что во втором варианте в состояниях «Стабильная фаза» и «Прогрессия» находится несколько большее число пациентов. В итоге, среднее число человеко-лет, прожитых одним пациентом, который получает пембролизумаб (в случае PD-L1 > 1%) или доцетаксел (в случае PD-L1 < 1%) во 2-й линии терапии распространенного НМРЛ, в течение периода моделирования (5 лет) составляет 1,33 года. Это на 0,22 года меньше, чем среднее число человеко-лет, которые проживет один пациент, если в качестве терапии 2-й линии будет получать ниволумаб (вне зависимости от статуса PD-L1) - 1,55 лет. Однако здесь необходимо учитывать, что полученные различия не являются статистически значимыми, так как ранее было установлено, что при PD-L1 > 1% отсутствуют статистически значимые различия в эффективности между пембролизумабом и ниволумабом, а при PD-L1 < 1% - между ниволумабом и доцетакселом. С учетом этого в ходе анализа чувствительности оценивалось изменение результатов анализа при изменении всех используемых отношений угроз в рамках 95 % доверительных интервалов.
Оценка затрат на ведение одного пациента
Прямые затраты, связанные с терапией пембролиз-умабом или доцетакселом, составляют 2 775 253 рублей на одного пациента, а в случае использования варианта с ниволумабом - 4 284 280 руб. на одного пациента. Таким образом, вариант с использованием пембролизумаба/доцетаксела на 35,2 % дешевле варианта с использованием ниволумаба (табл. 7). В обоих вариантах в структуре затрат преобладают затраты на основную лекарственную терапию (около 98%).
Основным источником экономии в варианте с использованием пембролизумаба/доцетаксела является тот факт, что в нем применение дорогостоящего лекарственного препарата пембролизумаб осуществля-
о ^
о
X
X
ш
о
X
ш
Таблица 6. Стоимость года терапии для рассматриваемых вариантов сравнения
№ МНН Доза на цикл, мг Количество упаковок в цикле, шт. Стоимость цикла, руб. (с НДС) Количество циклов в год Частота Годовая стоимость курса, руб. (с НДС)
1 Пембролизумаб 150,00 2,00 319 000,00 17,38 66% 3 980 925,27
Доцетаксел 129,75 2,00 54 410,40 17,38 34%
2 Ниволумаб 225,00 2 уп. - 100 мг и 1 уп. - 40 мг 208 529,34 26,07 100% 5 436 657,87
Источник: расчеты авторов. Примечание. МНН - международное непатентованное наименование.
Вариант 1 (пембролизумаб/доцетаксел) Вариант 2 (ниволумаб)
100% 100%
1 L
80% 1 80% к
60% 1 60% 1
40% L 40%
20% 0% с ^___ 20% 0% с
Недели с момента начала терапии Недели с момента начала терапии
■ Стабильное состояние ■ Прогрессия ■ Смерть ■ Стабильное состояние ■ Прогрессия ■ Смерть
Рис. 2. Распределение пациентов по состояниям модели при использовании рассматриваемых вариантов сравнения.
Источник: расчеты авторов.
Таблица 7. Прямые медицинские расходы в расчете на 1 пациента за 5 лет, руб./чел.
Вариант 1 (пембролизумаб/доцетаксел) Вариант 2 (ниволумаб) Разница (вариант 1 -вариант 2)
итого пембролизумаб, PD-L1 > 1% доцетаксел, PD-L1 < 1% итого ниволумаб, PD-L1 > 1% ниволумаб, PD-L1 < 1%
Стабильная фаза 2 589 320 3 693 582 445 751 4 092 502 4 813 308 2 693 291 -1 503 182
Основная лекарственная терапия 2 558 404 3 662 594 414 977 4 056 268 4 773 153 2 664 668 -1 497 864
НЯ 2 938 534 7 606 2 000 2 361 1 298 938
Амбулаторные посещения 3 036 3 451 2 230 4 681 4 681 4 681 -1 645
Лучевая терапия 9 859 9 859 9 859 9 859 9 859 9 859 0
Терапия метастазов в кости 15 083 17 145 11 080 19 695 23 254 12 785 -4 612
Прогрессия 185 934 205 475 148 001 191 778 177 585 219 329 -5 844
Терапия 3 линии 149 724 166 556 117 051 155 082 142 730 179 061 -5 359
Амбулаторные посещения 3 766 4 124 3 071 3 900 3 731 4 227 -134
Лучевая терапия 7 498 7 478 7 537 6 963 6 409 8 040 535
Терапия метастазов в кости 24 946 27 317 20 343 25 833 24 716 28 001 -887
ИТОГО 2 775 253 3 899 057 593 751 4 284 280 4 990 893 2 912 620 -1 509 027
75
Источник: расчеты авторов.
ется только у той части пациентов, которые могут получить значимую клиническую пользу по сравнению со случаем применения химиотерапии (то есть пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 > 1%). Во втором варианте ингибитор PD-1 (ниволумаб) получают все пациенты вне зависимости от уровня PD-L1.
Анализ «затраты-эффективность»
Терапия пембролизумабом при статусе PD-L1 > 1% или доцетакселом при статусе PD-L1 < 1% характеризуется наилучшим (наименьшим) соотношением «затраты/эффективность» по сравнению с
ниволумабом: в первом случае прямые медицинские расходы на 1 год дополнительной жизни составляют 2 080 606 руб./год, а во втором - 2 760 138 руб./год. (табл. 8). Основной эффект достигается за счет более низких затрат в первом варианте терапии.
Влияние на бюджет
Расходы бюджета ПГГ на всю популяцию пациентов, нуждающихся в терапии пембролизумабом (пациенты с PD-L1 > 1%) или доцетакселом (остальные пациенты), составят от 7,1 до 9,0 млрд руб. ежегодно, а при использовании ниволумаба у той же популя-
Показатель Вариант 1 (пембролизумаб/ доцетаксел) Вариант 2 (ниволумаб)
Дисконтированные затраты, руб./чел. 2 775 253 4 284 280
Среднее число прожитых человеко-лет, годы 1,33* 1,55*
Соотношение «затраты/эффективность» (ОБР), руб. на год сохраненной жизни 2 080 605,7 2 760 138,3
<
СО О
ч
ш ^
о о
ш 2 х
л
<
о. о
Примечание: *полученные различия не являются статистически значимыми, так как ранее было установлено, что при РЭ-И > 1% отсутствуют статистически значимые различия в эффективности между пембролизумабом и ниволумабом, а при РЭ-И < 1% - между ниво-лумабом и доцетакселом.
Источник: расчеты авторов.
Таблица 9. Анализ влияние на бюджет Программы государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи населению, млн руб.
Вариант терапии Год Новые пациенты Пациенты 2-го года Пациенты 3-го года Итого
Вариант 1 (пембролизумаб/доцетаксел) 1-й 7 136 - - 7 136
2-й 6 902 1 687 - 8 589
3-й 6 674 1 631 698 9 003
Вариант 2 (ниволумаб) 1-й 9 814 - - 9 814
2-й 9 493 3 052 - 12 545
3-й 9 179 3 667 1 426 14 272
Влияние на бюджет 1-й -2 679 - - -2 679
2-й -2 591 -1 365 - -3 956
3-й -2 505 -2 036 -729 -5 269
76
о. О ш _0 ш
X
ш
о ^
О X
X
ш
о
X
Источник: расчеты авторов.
ции (вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1) - от 9,8 до 14,3 млрд руб. (табл. 9). Таким образом, вариант с использованием пембролизумаба/доцетак-села приведет к экономии расходов бюджета на 2,7 -5,3 млрд руб. в год, или от 27,3 до 36,9%, а в сумме за три года экономия составит 11,9 млрд руб. (32,5 %). Высвобождаемый объем средств позволит дополнительно пролечить 4011 пациентов с использованием варианта № 1.
Анализ чувствительности
Для проверки устойчивости полученных результатов к возможным колебаниям основных параметров модели мы провели два варианта анализа чувствительности: односторонний (при котором рассматривается изменение одного из параметров модели при сохранении значений всех остальных параметров на заданном в базовом сценарии уровне) и вероятностный (в котором оценивается изменение всех параметров одновременно). Диапазон значений параметров, который был использован для проведения анализа чувствительности, представлен в таблице 10.
Согласно результатам одностороннего анализа чувствительности, представленным на рисунке 3, наибольшая вариативность расходов в расчете на 1
пациента наблюдается при изменении ОУ прогрес-сирования или смерти при применении ниволума-ба по сравнению с применением пембролизумаба у пациентов с экспрессией PD-L1 > 1%. Кроме того, разница в затратах на одного пациента в существенной степени зависит от частоты экспрессии PD-L1 > 1%, цен на пембролизумаб и ниволумаб, а также веса пациента.
Результаты вероятностного анализа чувствительности представлены на рисунке 4, из которого видно, что в подавляющем большинстве случаев - 96,9%, вариант 1 оказывается дешевле варианта 2. На рисунке отдельно выделен сценарий при котором предполагается равная эффективность пембролизумаба и ниволу-маба (у пациентов с PD-L1 > 1%), а также ниволумаба и доцетаксела (PD-L1 < 1%), т. е. рассмотрен случай, когда все ОУ равны единице. В таком сценарии разница в расходах на ведение одного пациента составляет 686 688 руб. в пользу варианта 1.
Следует также отметить, что в настоящем исследовании для моделирования эффективности терапии у пациентов с положительной экспрессией PD-L1 в группе пембролизумаба были использованы данные исследования KEYNOTE-010 [10], а эффективность ниволумаба у данных пациентов оценивалась с использованием результатов непрямого сравнения
Параметр Односторонний анализ чувствительности Вероятностный анализ чувствительности
Цены на пембролизумаб и ниволумаб, % от базового уровня ±20% Равномерное распределение [0,8; 1,2]
Доля пациентов с PD-L1 > 1% 32 - 100% Равномерное распределение [0,32; 1]
Вес пациента 60-90 кг Равномерное распределение [60; 90]
Доля пациентов с плоскоклеточным НМРЛ 0 - 48% Равномерное распределение [0; 0,48]
ОУ при применении ниволумаба против пембролизумаба по критериям общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования для пациентов с PD-L1 > 1%; В границах 95% ДИ Лог-нормальное распределение
ОУ при применении доцетаксела против ниволумаба по критерию общей выживаемости (экспонентоциальное) и выживаемости без прогрессирования (Вейбулла) для пациентов с PD-L1 < 1% В границах 95% ДИ Логнормальное распределение
Параметры распределений для моделирования общей выживаемости (экспоненциальное) и выживаемости без прогрессирования (Вейбулла) на пембролизумабе при PD-L1 > 1% В границах 95% ДИ Нормальное распределение (для распределения Вейбула - с учетом корреляции параметров)
Параметры распределений для моделирования общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования (Вейбулла) на ниволумабе при PD-L1 < 1% В границах 95 % ДИ Нормальное распределение (для распределения Вейбула - с учетом корреляции параметров)
Рис. 3. Односторонний анализ
чувствительности разницы
в дисконтированных затратах
на одного пациента (пембролизумаб/ доцетаксел минус ниволумаб) к вариабельности значений исходных параметров модели, руб.
Источник: расчеты
авторов.
Примечание:
ОУ - отношение угроз,
ВБП - выживаемость без
прогрессирования,
ОВ - общая выживаемость,
ДИ - 95% доверительный
интервал.
77
ниволумаба и пембролизумаба. Альтернативный подход заключается в использовании данных исследований Check-Mate 017 [11] и Check-Mate 057 [12] для моделирования эффективности в группе ниволумаба у пациентов с положительной экспрессией PD-L1, и использование данных непрямого сравнения для моделирования эффективности в группе пембролизумаба. При использовании такого подхо-
да разница в расходах на одного пациента между вариантом 1 и 2 увеличивается до 1 624 308 руб. в пользу варианта 1.
Наконец, мы отдельно рассмотрели случай использования актуальных на момент написания статьи цен. Согласно данным государственной информационной системы в сфере закупок (zakupki.gov.ru) по состоянию на июнь 2018 г. наименьшая цена на пембролиз-
<
m о d
ш ц,
о о s ш 2 х
л ц
<
CL О
78
Рис. 4. Вероятностный анализ
чувствительности к вариабельности значений исходных параметров модели.
Источник: расчеты авторов. Примечание: представлены результаты моделирования 10 000 сценариев.
CL
О
L0 -О
m
х
ш
О ^
О X
X
ш
о
X
m ш
умаб составила 166 158 руб. (с НДС и оптовой надбавкой) за упаковку препарата, содержащую 100 мг активного вещества11. Указанная цена несколько выше использованной нами в работе: 159 500 руб. (с НДС), однако существенно ниже зарегистрированной цены: 188 510 руб. (с НДС).
Наименьшая цена на ниволумаб в июне 2018 г. составила 86 887,36 руб. (с НДС и оптовой надбавкой) за упаковку препарата, содержащую 100 мг ниволумаба, и 34 755 руб. (с НДС и оптовой надбавкой) за упаковку, содержащую 40 мг. ниволумаба12. Таким образом, в настоящий момент минимальная закупочная цена на ниволумаб в точности соответствует зарегистрированной цене + 10 % НДС.
В итоге, разница в расходах на 1 пациента за период 5 лет составляет 1 408 121 руб. (32,9%) в пользу варианта с пембролизумабом.
Таким образом, можно заключить, что изменение всех рассматриваемых параметров модели в достаточно широких границах не меняет основной вывод из настоящего исследования - применение пембролизумаба (у пациентов с PD-L1 >1%) или доцетаксела (у пациентов с PD-L1 < 1%) является ресурсосберегающей технологией по сравнению с применением ниволумаба (вне зависимости от статуса PD-L1) во 2-й линии терапии распространенного НМРЛ.
11 Цена определена на основании коммерческого предложения производителя, информация о котором вошла в состав конкурсной документации по закупке № 0328300010618000022.
12 Начальная (максимальная) цена закупки № 0373100047418000259.
ВЫВОДЫ
1. Стоимость года терапии распространенного НМРЛ пембролизумабом при статусе PD-L1 > 1% или доцетакселом при статусе PD-L1 < 1% составляет 3 980 925,27 рублей, что на 1 455 732,60 рублей (27 %) меньше, чем стоимость года лечения ниволумабом (5 436 657,87 руб.).
2. Прямые медицинские расходы на 1 пациента за 5 лет, связанные с терапией пембролизумабом при статусе PD-L1 > 1% или доцетакселом при статусе PD-L1 < 1%, составляют 2 775 253 рублей, что на 35,2% ниже, чем при терапии ниволумабом (4 284 280 руб.).
3. Соотношение «затраты/эффективность» при терапии пембролизумабом при статусе PD-L1 > 1% или доцетакселом при статусе PD-L1 < 1% оказалось наименьшим (наилучшим) по сравнению с терапией ни-волумабом и составило 2 080 605,7 руб. на один сохраненный год жизни.
4. За три года расходы Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на ведение больных НМРЛ при терапии пембролизумабом при статусе PD-L1 > 1% или доцетакселом при статусе PD-L1 < 1% будут на 11,9 млрд руб. или 32,5 % меньше, по сравнению с терапией ниволумабом.
5. Анализ чувствительности результатов к изменению цены показал, что при актуальных на момент написания статьи ценах на пембролизумаб и ниволу-маб (согласно данным единой информационной системы в сфере закупок) вариант терапии с использованием пембролизумаба при статусе PD-L1 > 1% или
доцетаксела при статусе PD-L1 < 1% является менее затратным по сравнению с вариантом использования ниволумаба: разница в расходах за 5 лет составляет 1 408 121 руб. (32,9%) в пользу варианта с пембро-лизумабом.
Дополнительная информация
Конфликт интересов отсутствует. Финансирование: исследование выполнено при финансовой поддержке компании ООО «МСД Фармась-ютикалс».
Статья поступила 22.05.2018 г. ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Клинические рекомендации Минздрава. Рак легкого. Ассоциация онкологов России. 2017. 46 с. URL: http://oncology-associ-ation.ru/files/clinical-guidelines_adults/rak_legkogo.pdf. [Clinical recommendations of the Ministry of health. Lung cancer. Association of oncologists of Russia. 2017. 46 p. URL: http://oncology-association.ru/files/clinical-guidelines_adults/rak_legkogo.pdf. (In Russ.).]
2. Каприн А. Д., Старинский В. В., Петрова Г. В. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П. А. Герцена. Филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П. А. Герцена» Минздрава России. 2018; 250 с. [Kaprin A. D., Starinskiy V. V., Petrova G. V. Malignant neoplasms in Russia in 2016 (morbidity and mortality). Moscow: MNIOI them. P. A. Herzen. Branch of FGBU «FMIC P. A. Herzen» of the Ministry of Health of Russia. 2018; 250 p. (In Russ.).]
3. Каприн А. Д., Старинский В. В., Петрова Г. В. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена. Филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П. А. Герцена» Минздрава России. 2018. 236 с. [Kaprin A. D., Starinsky V. V., Petrova G. V. The state of oncological care for the population of Russia in 2017. Moscow: MNIOI them. P. A. Herzen. Branch of FGBU «FMIC P. A. Herzen» of the Ministry of Health of Russia. 2018. 236 p. (In Russ.).]
4. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата для медицинского применения Китруда. Государственный реестр лекарственных средств Министерства здравоохранения РФ. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=4a3c420c-d5a1-42a5-8a8d-6f146ae0a71e&t=710bbc4b-9516-4d7b-9061-ec7eb4cd50d1. [Instructions for the medical use of the medicinal product for the medical use of Keytruda. State Register of Medicines of the Ministry of Health of the Russian Federation. URL: https://grls. rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=4a3c420c-d5a1-42a5-8a8d-6f146ae0a71e&t=710bbc4b-9516-4d7b-9061-ec7eb4cd50d1. (In Russ.).]
5. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата для медицинского применения Опдиво. Государственный реестр лекарственных средств Министерства здравоохранения РФ. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/ Grls_View_v2.aspx?routingGuid=f6ac1a6a-9f33-4eaa-a603-b2928d720378&t=f31a2646-b322-47a4-b5d3-952f92052d3b. [Instructions for the medical use of a medicinal product for medical use of Opdivo. State Register of Medicines of the Ministry of Health of the Russian Federation. URL: https://grls.rosminzdrav. ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=f6ac1a6a-9f33-4eaa-a603-b2928d720378&t=f31a2646-b322-47a4-b5d3-952f92052d3b. (In Russ.).]
6. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата для медицинского применения Тецентрик. Государственный реестр лекарственных средств Министерства здравоохранения РФ. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=cd926fd3-132c-4ef2-954e-3165b2e855d2&t. [Instructions for the medical use of the medicinal product for medical use of Tecentriq. State Register of Medicines of the Ministry of Health of the Russian Federation. URL: https://grls.rosminzdrav. ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=cd926fd3-132c-4ef2-954e-3165b2e855d2&t. (In Russ.).]
7. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата для медицинского применения Таксотер. Государственный реестр лекарственных средств Министерства здравоохранения РФ. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=37340fd4-f6fb-461f-b075-17ec0b061c6d&t=7391354a-c850-4e3c-9514-4faf6236de2e. [Instructions for the medical use of the medicinal product for medical use of Taxotere. State Register of Medicines of the Ministry of Health of the Russian Federation. URL: https://grls. rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=37340fd4-f6fb-461f-b075-17ec0b061c6d&t=7391354a-c850-4e3c-9514-4faf6236de2e. (In Russ.).]
8. Игнатьева В. И., Федяев Д. В. Клинико-экономический анализ монотерапии ниволумабом при местнораспространенном или метастатическом немелкоклеточном раке легкого у пациентов после предшествующей химиотерапии. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2017; 1(27): 46-58. [Ignatyeva V. I., Fedyayev D. V. Pharmacoeconomic Analysis of Monotherapy with Nivolumab in Patients with Locally Advanced or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer after Previous Chemotherapy. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2017; 1(27): 46-58. (In Russ.).]
9. Рудакова А. В., Проценко С. А., Королева И. А. Фармакоэко-номические аспекты иммунотерапии немелкоклеточного рака легкого. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2017, 10(2): 62-67. DOI: 10.17749/2070-4909.2017.10.2.-62-68. [Rudakova A. V., Protsenko S. A., Koroleva I. A. Pharmacoeconomic aspects of non-small cell lung cancer im-munotherapy. pharmacoeconomics. Modern pharmacoeconomics and pharmacoepidemiology. 2017; 10(2): 62-67. (In Russ.) DOI: 10.17749/2070-4909.2017.10.2.-62-68.]
10. Herbst R. S., Baas P., Kim D. W. et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYN0TE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016 Apr 9; 387(10027): 1540-50. DOI: 10.1016/ S0140-6736(15)01281-7. Epub 2015 Dec 19.
11. Brahmer J., Reckamp K.L., Baas P. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 9; 373(2): 123-35. DOI: 10.1056/NEJ-Moa1504627. Epub 2015 May 31.
12. Borghaei H., Paz-Ares L., Horn L. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. JR. N Engl J Med. 2015 Oct 22; 373(17): 1627-39. DOI: 10.1056/NEJ-Moa1507643. Epub 2015 Sep 27.
13. Tan P. S., Aguiar P. Jr., Haaland B., Lopes G. Comparative effectiveness of immune-checkpoint inhibitors for previously treated advanced non-small cell lung cancer. A systematic review and network meta-analysis of 3024 participants. Lung Cancer. 2018 Jan; 115: 84-88. DOI: 10.1016/j.lungcan.2017.11.017. Epub 2017 Nov 22.
14. Horn L. et al. Nivolumab versus docetaxel in previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer: two-year outcomes from two randomized, open-label, phase III trials (CheckMate 017 and CheckMate 057). Journal of clinical oncology. 2017; 35(35): 3924-3933.
15. Максимова Т., Лушкина Н. Российские пенсионеры и их зарубежные сверстники. Демоскоп weekly. 2010; - №. 435-436. URL: http://www.demoscope.ru/weekly/2010/0435/tema03.php. [Maksi-mova T., Lushkina N. Russian pensioners and their foreign peers. De-moscope weekly. 2010; № 435-436. URL: http://www.demoscope. ru/weekly/2010/0435/tema03.php. (In Russ.).]
Сведения об авторах
Авксентьев Николай Александрович
советник Научно-исследовательского финансового института Министерства финансов РФ, научный сотрудник Института социального анализа и прогнозирования Российской академии народного хозяйства и государственной службы при Президенте РФ
Журавлева Марина Владимировна
главный внештатный специалист клинический фармаколог Департамента здравоохранения города Москвы, заместитель директора центра клинической фармакологии Научного центра экспертизы средств медицинского применения Минздрава России, д-р мед. наук, профессор
79
80
Макаров Александр Сергеевич
научный сотрудник МОО «Ассоциация клинических фармакологов» Семиглазова Татьяна Юрьевна
заведующая научным отделом инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова, профессор кафедры онкологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова, д-р мед. наук
Фролов Максим Юрьевич
доцент курса ФУВ кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета, исполнительный директор МОО «Ассоциация клинических фармакологов», канд. мед. наук
Адрес для переписки:
Настасьинский пер., д. 3, стр. 2, Москва 127006, Российская Федерация
Тел.: +7 (495) 699-8965 E-mail: [email protected]
Autors:
Avxentyev Nikolay Alexandrovich
Adviser at Research Financial Institute of the Ministry of Finance of the Russian Federation and Research fellow at Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration
Zhuravleva Marina Vladimirovna
Deputy Director at Center of Clinical Pharmacology of Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products of the Ministry of Health of the Russian Federation and Chief External Clinical Pharmacologist at Health Department of Moscow, PhD
Makarov Alexander Sergeevich
Research fellow at Association of Clinical Pharmacologists Semiglazova Tatiana Yuryevna
Head of Scientific Department of Innovative Oncology Care and Rehabilitation at Petrov Research Institute of Oncology and Professor at Oncology Department of North-Western State Medical University Named after I. I. Mechnikov, PhD
Frolov Maxim Yuryevich
Assistant Professor at Clinical Pharmacology Department of Volgograd State Medical University and Executive Director at Association of Clinical Pharmacologists, PhD
Address for correspondence:
Nastasyenskiy per. 3, str. 2, Moscow 127006, Russian Federation Tel.: +7 (495) 699-8965 E-mail: [email protected]
CL
О
LO -0 m
X
Ш
о ^
О X
X
ш
о
X
