CC BY
9
УДК 616.24-007.272-036.1-002.4-006-071.1
Л.1. Конопкта КЛШ1КО-АНАМНЕСТИЧШ ДЕТЕРМ1НАНТИ
ТУМОР-НЕКРОТИЧНОГО ФАКТОРУ- а ПРИ ХРОН1ЧНОМУ ОБСТРУКТИВНОМУ ЗАХВОРЮВАНН1 ЛЕГЕНЬ
Дтпропетровсъка державна медична академiя
кафедра факулътетсъко'1' терапИ' та ендокринологИ'
(зав. - член-кор. АМН Укра'ши, д. мед. н., проф. Т.О.Перцева)
Ключовi слова: xpoHiurn обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), системне запалення, тумор-некротичний фактор-а (ТНФ-а), клiнiчнi та анамнестичт детермiнанти
Key words: chronic obstructive pulmonary disease (COPD), systemic inflammatory state, tumor-necrosis factor-a (TNF-а), clinical and anamnestic determinants
Резюме. Известно, что хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) ассоциируется с системным хроническим воспалением, проявляющимся повышением сывороточных маркеров, включая тумор-некротический фактор-а (ТНФ-а). С целью изучения роли ТНФ-а в формировании и прогрессировании ХОЗЛ нами были изучены некоторые его клинико-анамнестические детерминанты: влияние пола больных, статуса табакокурения, стадии заболевания и фазы патологического процесса. Установлено, что ТНФ-а прежде всего может рассматриваться как «острофазовый» показатель воспаления, а при про-грессировании патологического процесса - как маркер угнетения иммунологического ответа. Кроме того, женский пол является фактором риска более быстрого прогрессирования системного воспаления при ХОЗЛ.
Summary. It is known that chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is associated with a systemic inflammatory state, expressed by elevation of serum inflammatory markers including tumor-necrosis factor-а (TNF-а). To study the role of TNF-а in formation and progress of COPD we studied some clinical and anamnestic determinants: impact of patients' gender, status of tobacco-smoking, stage of disease and phase of pathology. It was determined that TNF-а may be a marker of acute inflammation and in case of disease progressing - as a marker of immunology deficiency. Besides, female sex is a risk factor of a faster progress of systemic inflammation in COPD.
На сьогодшшнш день визнано i у багатьох дослщженнях шдтверджено, що одшею i3 клю-чових ознак хрошчного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) е хрошчне локальне запалення i3 присутшстю у дихальних шляхах та у легеневш паренхiмi хворих так званих кл^ин i молекул запалення. Досить значущим фактором патогенезу захворювання розглядаеться також хрошчне системне запалення з шдвищенням у сироватщ кровi хворих рiвня циркулюючих маркерiв - С-реактивного протешу (С-РП), фiб-риногену, тумор-некротичного фактору-а (ТНФ-а) тощо [3, 8, 11, 20]. Проте дан щодо значення !х у формуванш ХОЗЛ, учасп у прогресуванн патолопчного процесу, а також впливу на фор-мування системних ефекпв тшьки накопичу-ються [4, 5, 9, 10, 11, 13, 14]. Досить часто вони неоднозначш, iнодi - суперечливь
Так, за даними Mannino D.M. et al. [11], рiвень С-РП у сироватщ кровi хворих на ХОЗЛ за-лежить вщ стадп захворювання i перевищуе рiвень показника у здорових ошб: при се-редньотяжкому переб^у ХОЗЛ - на 33, а при
тяжкому - на 74 %. У той же час, незважаючи на те, що тютюнопалшня саме по собi призводить до активаци системного запалення [12], за даними Gan W.Q. iз сшвавторами [9], стушнь виразносп бронхообструкци у курщв, хворих на ХОЗЛ, суттево не впливае на рiвень С-РП. Висловлюеться думка, що, найбшьш iмовiрно, iснують певнi генетичнi фактори впливу на рь вень сироваткового С-РП [8].
На великiй кшькосп обстежених хворих на ХОЗЛ (2070 оаб) також було продемонстровано, що при тяжкому переб^у захворювання ста-тистично достовiрно зростають рiвнi циркулюючих лейкоципв, тромбоцитiв, фiбриногену [13].
Показано, що ТНФ-а, котрий в основному продукуеться макрофагами, вщграе ключову роль у прогресуваннi ХОЗЛ, шдвищуючи екс-пресiю величезно! кiлькостi прозапальних мед> аторiв на клiтинах-мiшенях [7]. Вш призводить до пролiферацil Т- i В-лiмфоцитiв, активаци натуральних кiлерiв i макрофагiв, посилюе про-дукщю простагландинiв Е2 i 12, котрi реалiзують його токсичнi ефекти, а також продукщю iн-
08/ Том XIII/1
49
терлейюшв IL-ф та IL-6, разом з якими шщюе запальний процес та може призводити до деяких системних ефектiв при ХОЗЛ.
Були знайдеш кореляцiйнi зв'язки мiж кон-центрацieю ТНФ-а у сироватщ кровi хворих на ХОЗЛ, з одного боку, та втратою ваги як маркером системних проявiв захворювання [18] i пiдвищеним ризиком захворювання на цукровий дiабет i серцево-судиннi хвороби, з iншого [14, 15]. Поряд iз цим у цшш низцi проведених дослiджень продемонстровано, що рiвень ТНФ-а, як i iнших молекулярних фaкторiв запалення, може бути пов'язаним i з генним полiморфiзмом [6, 16, 17, 19].
Метою проведеного нами дослщження було визначити деякi клiнiко-aнaмнестичнi детермь нанти ТНФ-а як маркера системного запалення у хворих на ХОЗЛ.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕНЬ
Основну групу спостереження склали 87 хворих на ХОЗЛ (середнш вш - 60,67 + 1,09 року, чоловшв - 54 (62,1 %), жiнок - 33 ( 37,9 %)) з рiзними стaдiями захворювання та у рiзнi фази патолопчного процесу. Оскiльки декiлькa хворих були обстежеш неодноразово (як у стабшьну фазу ХОЗЛ, так i у фазу iнфекцiйного загос-трення пaтологiчного процесу), загальна кшь-юсть клiнiко-функцiонaльних спостережень склала 93.
Формулювання клiнiчного дiaгнозу проводили зпдно з Наказом МОЗ Украши № 499 вщ 28.10.2003 року [2].
Для визначення деяких клшко-анамнес-тичних детермшант ТНФ-а при ХОЗЛ хворi були розподiленi на пiдгрупи у залежност вiд стaтi, даних анамнезу (вщношення до тютюнопaлiння), стади захворювання (I-IV ст.) та фази патолопчного процесу (стабшьна фаза, фаза шфек-цiйного загострення). Для верифшаци клiнiчного дiaгнозу i визначення стади захворювання проводили спiрогрaфiчне дослщження функци зов-нiшнього дихання (ФЗД) хворих iз вимiрю-ванням основних покaзникiв вентиляцшно! функци легень за допомогою комп'ютерного сшро-графа Master Screen Body/Diff ("Jager", №меч-чина).
Рiвень ТНФ-а визначався кiлькiсним методом у сироватщ кровi за допомогою ELISA-набору (Dialcone, Фрaнцiя). Контрольну групу склали 17 практично здорових ошб (середнш вш - 55,50 + 4,88 року), серед яких чоловiкiв було 10 (58,8 %), жшок - 7 (41,2 %).
Статистична обробка отриманих результaтiв виконана у прогрaмi Excel 2003 з використанням пакету Statistica 6.0. Оцiнкa дост^рносп роз-
бiжностей середнiх величин проведена з використанням непараметричного критерда Манна-У1тш.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ
Рiвень ТНФ-а у стабшьну фазу захворювання при рiзних стaдiях ХОЗЛ у порiвняннi з по-казником у осiб контрольно! групи наведений у таблищ 1.
Таблиця 1
Р1вень ТНФ-а у обстежених хворих на ХОЗЛ у залежност1 вщ стадн захворювання (M±m)
П1дгрупи обстежених
ТНФ-а (пкг/мл)
Хвор1 на ХОЗЛ i3 них:
ХОЗЛ I ст. (n = 8) ХОЗЛ II ст. (n = 30) ХОЗЛ III ст. (n = 21) ХОЗЛ IV ст. (n = 9) Контрольна група (n = 17)
8,02 + 0,86
11,71 + 2,54 л ' 6,23 + 0,69 л ' 10,29 + 2,26 ' " 5,41 + 1,06 * ° 1 7,99 + 0,89
Примаки: * - достовiрнa вщмшшсть показника (р < 0,05) ]шж
групою хворих i контрольною групою; ' показника (р < 0,05) мшж групами 1 та 2; показника (р < 0,05) мшж групами 1 та 4; показника (р < 0,05) мшж групами 2 та 3; показника (р < 0,05) мiж групами 3 та 4.
- достовiрнa вщмшшсть
- достовiрнa вщмшшсть
- достовiрнa вщмшшсть
- достовiрнa вiдмiннiсть
Як видно з даних таблищ, незважаючи на те, що показник ТНФ-а у хворих на ХОЗЛ в щлому не вiдрiзнявся вщ значення у практично здорових ошб, вш був рiзним при рiзних стащях захворювання.
Так, уже при I ст. ХОЗЛ, коли шд дieю ет> ологiчних чинникiв тiльки починае формуватися пaтологiя, рiвень сироваткового ТНФ-а у деяких ошб починае зростати, що в щлому призводить до тдвищення (хоча i статистично недосто-вiрного, р = 0,308) середнього показника по шдгруш. Можливо, не дуже велика кшьюсть хворих у шдгруш була перешкодою у визначенш бшьш чiтких зaкономiрностей.
При подальшому прогресувaннi пaтологiч-ного процесу, тобто вже у хворих на ХОЗЛ II ст. у порiвняннi як з групою контролю, так i з хворими на ХОЗЛ I ст., показник, навпаки, мав виражену тенденщю до зниження. У хворих на ХОЗЛ IV ст. вш уже був статистично достовiрно нижчим (р = 0,049). Найбшьш iмовiрно, така динaмiкa показника вiдобрaжaе поступове при-гнiчення iмунологiчноl вiдповiдi за умов про-гресування ХОЗЛ.
У той же час отримаш нами дaнi проде-монстрували вiдсутнiсть достовiрноl вiдмiнностi рiвня ТНФ-а мiж групою хворих з III ст. ХОЗЛ
та групою контролю (р > 0,05). ОскИльки це, насамперед, було пов'язано з великою розбИж-нИстю ИндивИдуальних значень ТНФ-а у хворих на ХОЗЛ III ст. (на що вказуе похибка середньо! величини), середньостатистичне значення показ-ника, що на перший погляд вИдповИдае контролю, може бути хибним. На пИдвищення ИндивИ-дуальних значень у певно! кiлькостi хворих цИе! пiдгрупи можуть впливати iншi патологiчнi про-цеси. Не виключено, що це бИльш часта коло-нiзацiя дихальних шляхiв бактерiальною флорою (у порiвняннi з хворими II стадИ) в результат бшьш значущих морфологИчних змИн епИтелИю дихальних шляхИв та формування персистуючого локального запалення, про що йшла мова у нашИй попереднiй публИкацИ! [1].
Для вирИшення задачi щодо можливого впливу фази патологИчного процесу на рiвень ТНФ-а нами були обстеженi 13 хворих на ХОЗЛ II стади у фазу шфекцшного загострення. Отри-манИ результати наведенi у таблицИ 2.
Таблиця 2
Примiтки: л - достовiрна вiдмiннiсть показника (р < 0,05) мiж групою хворих у стабшьну фазу захворювання та у фазу шфекцшного загострення
Зпдно з отриманими даними, фаза шфекцшного загострення патолопчного процесу суп-роводжувалась статистично достов1рним шдви-щенням р1вня ТНФ-а у сироватщ кров1 хворих (р < 0,05). При цьому показник статистично дос-тов1рно не в1др1знявся вщ його р1вня у хворих на ХОЗЛ III ст. у стабшьну фазу (р > 0,05). Можна думати, що реагування ТНФ-а при шфекцшному загостренш патолопчного процесу у хворих ¡з
бшьш легким перебИгом захворювання у деякИй мИрИ «моделюе» патологiчний процес при бшьш тяжкому його перебИгу у стабшьну фазу, тим самим пИдтверджуючи думку про можливий вплив патогенно! флори на подальше про-гресування ХОЗЛ.
Щодо гендерних особливостей, було визна-чено, що рИвень ТНФ-а у жИнок i чоловИкИв з I ст. ХОЗЛ достовИрно не вИдрИзнявся (р > 0,05). При II ст. ХОЗЛ вИн на 34,9 % був вищим у жИнок, нИж у чоловИкИв (р= 0,033). ОскИльки III та IV ст. ХОЗЛ були лише у декИлькох жИнок (трьох та двох вИдповИдно), для тяжкого перебИгу ХОЗЛ вста-новити гендернИ особливостИ виявилося немож-ливим. Отже, можна вважати, що жИноча стать е фактором ризику бИльш швидкого прогресування патологИчного процесу при ХОЗЛ з перевагою механИзмИв хронИчного системного запалення.
Щодо впливу тютюнопалИння як фактору ризику формування ХОЗЛ, рИвень ТНФ-а статистично достовИрно не вИдрИзнявся у активних курцИв (як на теперИшнИй час, так i у минулому) та у тих хворих, що нИколи не палили (р > 0,05 окремо для кожно! з пИдгруп щодо стади ХОЗЛ). ОтриманИ данИ потребують подальшого аналИзу матерИалу щодо впливу тривалостИ фактору тютюнопалИння, денного тютюнового наванта-ження, Индекса «пачка/рИк».
ВИСНОВКИ
1. ПИдвищення сироваткового рИвня ТНФ-а як маркера системного запалення у хворих на ХОЗЛ у бшьшш мИрИ вИдображае «гострофазовИ» про-цеси запалення.
2. При певнИй динамщИ у конкретного хворого на ХОЗЛ рИвень ТНФ-а у сироватщ кровИ може розглядатися як показник прогресування патологИчного процесу.
3. СтабИльне зниження рИвня ТНФ-а у сироватщ кровИ хворих на ХОЗЛ може харак-теризувати хронИчне пригнИчення Имунно! вИдпо-вИдИ органИзму.
4. ЖИноча стать е фактором ризику бИльш швидкого прогресування хронИчного системного запалення при ХОЗЛ.
Р1вень ТНФ-а у обстежених хворих на ХОЗЛ II стадн у залежност1 в1д фази патолопчного процесу (M±m)
Шдгрупи обстежених ТНФ-а (пкг/мл)
Хвор1 на ХОЗЛ II стади:
стабшьна фаза (n = 30) 6,23 + 0,69 л
фаза шфекцшного загострення (n = 13) 9,87 + 1,69 л
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Перцева Т.О., Конопк1на Л.1. Роль системних маркер1в запалення у формуванш 1мунолопчно! в1д-повщ на шфекцш/колошзацш у хворих на хрошчне обструктивне захворювання легень // Укр. пульмонол. журн. - 2007. - № 1. - С. 22-26.
2. Про затвердження шструкцш щодо надання допомоги хворим на туберкульоз i неспециф1чн1 зах-
ворювання легень: Наказ МОЗ Украши № 499 ввд 28.10.2003р. - К., 2003. - 100с.
3. Фещенко Ю.И. Проблемы хронических об-структивных заболеваний легких // Укр. пульмонол. журн. - 2002. - № 1. - С. 5-10.
4. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease are accompanied by elevations of plasma
08/ Том XIII/1
51
fibrinogen and serum IL-6 levels / Wedzicha J.A., Seemungal T.A., MacCallum P.K. et al. // Thromb. Haemost. - 2000. - Vol. 84. - P. 210-215.
5. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis / Gan W.Q., Man S.F., Senthilselvan A., Sin D.D. // Thorax. - 2004. - Vol. 59. -P. 574-580.
6. Association of tumor necrosis factor a gene promoter polymorphism with the presence of chronic obstructive pulmonary disease / Sakao S., Tatsumi K., Igari H. et al. // Am. J. Resp. Crit. Care Med. - 2001. -Vol. 163. - P. 420-422.
7. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-a in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma / Keatings V.M., Collins P.D., Scott D.M., Barnes P.J. // Am. J. Resp. Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 153. - P. 530-534.
8. Familial and genetic determinants of systemic markers of inflammation: the NHLBI Family Heart Study / Pankow J.S., Folsom A.R., Cushman M. et al. // Atherosclerosis. - 2001. - Vol. 154. - P. 681-689.
9. Gan W.Q., Man S.F., Sin D.D. The interactions between cigarette smoking and reduced lung function on systemic inflammation // Chest. - 2005. - Vol. 127. - P. 558-564.
10. Inflammatory response and body composition in chronic obstructive pulmonary disease / Eid A.A., Ionescu A.A., Nixon I.S. et al. // Am. J. Resp. Crit. Care Med. -2001. - Vol. 164. - P. 1414-1418.
11. Mannino D.M., Ford E.S., Redd S.C. Obstructive and restrictive lung disease and markers of inflammation: data from the Third National Health and Nutrition Examination // Am. J. Med. - 2003. - Vol. 114. - P. 758762.
12. Relationship between cigarette smoking and no-
vel risk factors for cardiovascular disease in the United States / Bazzano L.A., He J., Muntner P. et al. // Ann. Inter. Med. - 2003. - Vol. 138. - P. 891-897.
13. Sin D.D., Man S.F. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular disease? The potential role of Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 1514-1519.
14. Sjoholm A., Nystrom T. Inflammation and the etiology of the type 2 diabetes // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2006. - Vol. 22. - P. 4-10.
15. The metabolic syndrome in patients with chronic obstructive pulmonary disease / Marquis K., Maltais F., Duguay V et al. // J. Cardiopulm. Rehabil. - 2005. - Vol. 25. - P. 226-232.
16. TNF-a-, TNF-ß-, IL-6-, and IL-10-promoter polymorphisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease / Seifart C., Dempfle A., Plagens A. et al. // Tissue Antigens. - 2005. - Vol. 65. - P. 93-100.
17. Tumor necrosis factor-alpha +489G/A gene polymorphism is associated with chronic obstructive pulmonary disease / Kucukaycan M., Van Krugten M., Pennings H.J. et al. // Resp. Res. - 2002. - Vol. 3. - P. 29.
18. Tumor necrosis factor-alpha levels and weight loss in chronic obstructive pulmonary disease / Di Francia M., Barbier D., Mege J.L., Orehek J. // Am. J. Resp. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 164. - P. 1414-1418.
19. Tumor necrosis factor-a gene promoter polymorphism is not associated with smoking-related COPD in Thailand / Chierakul N., Wongwisutikul P., Vejbaesya S., Chotvilaiwan K. // Respirology. - 2005. - Vol. 10. -P. 36-39.
20. Wouters E.F., Creutzberg E.C., Schols A.M. Systemic effects in COPD // Chest. - 2002. - Vol. 121, Suppl. 5. - P. 127-130.
♦
УДК 616.831-005.1.4:615.22-053.81 М.Л. Чухловина
ПРИМЕНЕНИЕ МИЛДРОНАТА ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия
Ключевые слова: ишемический инсульт, постинсультная депрессия, лечение милдронатом Key words: ischemic stroke, post-stroke depression, mildronate treatment
Резюме. Обследованы 28 пациентов (12 женщин, 16 мужчин) в возрасте от 19 до 45 лет с постинсультной депрессией, перенесших ишемический инсульт в каротидном бассейне. У всех больных выявлены снижение уровня мотивации к выздоровлению (Опросник восстановления локуса контроля), клинически выраженная депрессия, по данным шкалы Монтгомери-Асберг; малый депрессивный эпизод, согласно шкале Гамильтона. Установлено наличие достоверной обратной корреляционной зависимости между уровнем мотивации к выздоровлению и величиной суммарного балла по шкале Гамильтона: коэффициент ранго-
