CC BY
8
УДК 616.12 - 008.33 - 08:615.225-06
О. В. Курята, К. Г. Карапетян, А. О. Лисенко
КЛ1Н1ЧНА ЕФЕКТИВН1СТЬ, ВПЛИВ НА ГЕМОДИНАМ1КУ I БЕЗПЕЧН1СТЬ АНТАГОН1СТА КАЛЬЦ1Ю НОВОГО ПОКОЛ1ННЯ ФЕЛОДИП1НУ У ХВОРИХ НА АРТЕР1АЛЬНУ Г1ПЕРТЕНЗ1Ю
Дтпропетровська державна медична академiя кафедра госттальног терапи №1 та профпатологи (зав. - д.мед.н., проф. О.В.Курята)
Ключовi слова: артерiальна гiпертензiя, лкування, антагонкт кальцю, фелодитн Key words: arterial hypertension, treatment, calcium antagonist, felodipine
Резюме. Настоящим исследованием была оценена эффективность, безопасность и влияние на кардиогемодинамику антагониста кальция нового поколения фелодипина у больных гипертонической болезнью. Обследованы 35 пациентов с АГ в возрасте 42 - 77 лет (средний возраст 59,2±2,9 года) - 12 мужчин и 23 женщины. Длительность установленного заболевания 7 - 20 лет. У всех больных была диагностирована АГ II стадии, у 10 (28,6 %) - тяжелая, у 17 (48,6 %) - умеренная и у 8 (22,8 %)
- мягкая. Всем больным назначали АК пролонгированного действия фе-лодипин (фелодип «IVAX- CR a.s.», Чешская Республика). Длительность наблюдения составила 4 недели. В конце наблюдения эффективность монотерапии фелодипином (средняя доза 16,5±0,8 мг/сут) отмечалась у 22 больных (62,9%), комбинированная терапия с гипотиазидом (средняя доза 20,6±0,6 мг/сут) - у 32 пациентов (91,4%). Отмечен вазодиляти-рующий эффект препарата в виде достоверного уменьшения ОПСС на 23,3% (р<0,05). У всех пациентов отмечалось уменьшение клинических проявлений АГ. Значимых побочных реакций не зарегистрировано. Фе-лодипин - препарат нового поколения пролонгированных АК дигидро-пиридинового ряда - представляет эффективное антигипертензивное средство с вазодилятирующим эффектом, обладающее хорошей переносимостью.
Summary. The aim of the study is to assess efficacy, safety and impact of felodipine, calcium antagonist (CA) of the new generation on cardio-hemodynamics in arterial hypertension patients. 35 patients with AH aged 42
- 77 years (median age 59.2±2.9), 12 males, 23 females were examined. The disease duration - 7 - 20 years. All the patients were diagnosed as AH, II stage. 10 patients (28.6 %) with severe form, 17 (48.6) - moderate and 8 (22.8 %) - mild form. All the patients were administered calcium antagonist felodipine with prolonged action. Observation period was 4 weeks. At the end of follow-up period efficacy of felodipine monotherapy (average dose 16.5±8mg/daily) was noted in 22 patients (62.9 %), combined therapy with hypotiazide (average dose 20.6±6mg/daily) - in 32 patients (91.4 %) . A vaso-dilatating effect of a drug as a reliable decrease of GPVR by 23.3 % (р<0.05) was noted. All the patients had a reduction of clinical manifestations of AH. No significant side effects were registered. Felodipine is a representative of a new generation of CA of dihydropiridin row, agent with vasodilatating effect, having good tolerance.
Артерiальна rinepTeroiH (АГ) - найбшьш по-ширене серцево-судинне захворювання в популя-цп [7]. Значне зменшення смертносп вщ серце-во-судинних захворювань, якого досягли розви-нуп краши св^у протягом двох - трьох останшх десятирiч, в бшьшому ступеш - результат активного виявлення i адекватного лшування АГ [11]. До тепершнього часу можна вважати абсолютно доведеним, що адекватне лшування АГ здатне знизити ймовiрнiсть розвитку серцево-судинних
ускладнень i покращити прогноз життя хворих, про що переконливо свщчать результати досл1-дження НОТ (Hypertension Optimal Treat-ment)[12]. Експертами ВООЗ визначеш групи препарат1в першо1 лши лшування АГ: д1уретики, ß- блокатори, шпб1тори ангютензинперетворю-ючого ферменту (1АПФ), антагонюти анпотен-зину II та антагонюти кальщю (АК) [13], що на-дае лшарю можливють вшьного вибору в терапи АГ з урахуванням ¡ндивщуальних фактор1в ри-
зику серцево-судинних захворювань [6].
На тепершнш час з 20 - 25 млн. пащент1в у США, яким призначають антигшертензивш засо-би, близько 25 % вживають АК [14]. Дигщро-пiридиновi АК, до яких вiдносять i фелодипiн, селективно впливають на гладку мускулатуру судин, викликаючи розширення перифершних i коронарних судин, знижуючи перифершний опiр судин, пiслянавантаження на серце, збшьшуючи коронарний кровообiг, i пщсилюють екскрецiю натрiю та води [14]. ^6i4m ефекти ще! групи зумовлеш також яскравою вазодилатуючою дieю та реатзуються переважно через активацiю тонусу симпатично! нервово! системи, що викликае виникнення тахшарди, серцебиття, почервоншня шкiрних покривiв, надмiрне зниження артер> ального тиску (АТ) та iнодi парадоксальну про-iшемiчу дiю [4]. Згадаш побiчнi ефекти переважно належать лшарським формам коротко! ди (3 - 7 годин) i пояснюються особливостями !х фармакокiнетики. Цей факт пов'язаний iз швид-ким зростанням концентрацi! препарату в кровi з наступним таким самим с^мким його знижен-ням, що може призвести до так званого синдрому негативних наслiдкiв - особливий випадок синдрому вщмши [8].
На користь безпечностi i ефективностi про-лонгованих форм дигщрошридинових АК пере-конливо свiдчать дослщження STONE (1996), НОТ (1998), INSIGHT (2000) и ALLHAT (2003). Було доведено, що за здатнютю запобшати сер-цево-судинним ускладненням АГ шфедишн у гастроiнтестинальнiй терапевтичнiй системi не поступався дiуретикам, а дiлтiазем - дiуретикам i Р-блокаторам, у той самий час АК викликали менше серйозних побiчних ефектiв [11,14]. Як з'ясувалося, при застосуваннi гiдрохлортiазиду и амшориду (INSIGHT), у порiвняннi з шфеди-пiном, частiше спостерiгалися метаболiчнi побiч-нi прояви: гiперглiкемiя, гiперурикемiя, гшерл> пiдемiя [10]. У груш хворих, якi приймали дiуретики, була бшьша небезпека виникнення нового цукрового дiабету, порушення перифе-рiйного кровообшу, подагри [10,11].
Вiрогiдно, в категорiях пацiентiв похилого i старечого вшу АК разом iз дiуретиками най-бiльш унiверсальними е антигiпертензивнi засо-би, тому що можуть бути безпечно застосоваш при рiзноманiтних супутшх захворюваннях: сте-нокардi!, цукровому дiабетi, бронхiальнiй обс-трукцi!, синдромi Рейно, подагр^ стенотичному ураженнi артерiй головного мозку i нижнiх кш-щвок [2,10,11].
Про безпечнiсть i ефектившсть тривалого за-стосування АК у хворих на АГ незаперечно свщ-
чать результати дослщження НОТ (1998) [12]. Було дослщжено 19000 хворих iз 26 кра!н вшом вiд 50 до 80 роюв, у яких вихiдний рiвень дiастолiчного АТ (ДАТ) превищував 105 мм рт. ст. Починали лшування iз застосування моно-терапi! фелодипiном, при недостатньому антип-пертензивному ефектi додавали 1АПФ або Р-блокатори, як третш препарат застосовували т1а-зидовi дiуретики, визнанi обов'язковим компонентом лшування тяжко! i рефрактерно! АГ. Термш спостереження становив 3-4 роки. Результатом дослщження стало визначення оптимального ДАТ, що дорiвнюе 85 мм рт. ст., при якому ризик шфаркту та шсульту зменшився майже вдвiчi. У 92 % пащеш!в вдалося знизити АТ нижче 140/90 мм рт. ст. на rai застосування антигiпертензивних препара^в першого вибору та !х комбшацш.
Ще один важливий позитивний фармаколо-гiчний ефект пролонгованих дигiдропiридинових форм АК - доведена антиатеросклеротична дiя. Дослщжений !х позитивний вплив на функщю ендотелiю судин. У дослщженш INTACT було встановлено, що тривале застосування шфе-дипiну ретард (протягом 6 роюв) у середнiй дозi 60 мг/добу призводить до зниження ймовiрностi утворення нових стенозiв у коронарних артерiях на 30 % [15]. У дослщженнях INSIGHT доведено бшьш повiльне збiльшення кальцифiкацi! коронарних артерш (загальний кальцiевий шдекс збiльшився на 40 %) у порiвняннi з групою осiб, як проводили терапiю дiуретиками [12].
Таким чином, враховуючи особливостi фар-макокшетики - пролонгований ефект протягом доби, метаболiчну нейтральнiсть, можливiсть ви-користання як шщюючу терапiю у хворих на АГ похилого вшу, можливють безпечно! комбшаци з гiпотензивними препаратами шших груп, для даного дослщження був обраний представник нового поколшня АК - фелодипiн.
Мета дослщження: ощнити ефективнiсть, без-печнiсть i вплив на кардiогемодинамiку антаго-шста кальцiю нового поколiння фелодипiну (Фе-лодипа «IVAX Pharmaceutical s.r.o.», Чеська Республша) у хворих на гшертошчну хворобу (ГХ).
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕНЬ
Обстежено 35 пацiентiв з АГ вшом 42 - 77 роюв (середнiй вiк 59,2±2,9 року) - 12 чоловшв и 23 жшки. Тривалiсть встановленого захворю-вання 7 - 20 рокiв. Дiагноз АГ верифiкований пiсля комплексного обстеження шляхом виклю-чення симптоматично! АГ при рiвнi АТ, який перевищував 140/90 мм рт. ст. [13]. У вах хворих була дiагностована АГ II стадi!, у 10 (28,6
%) - тяжка, у 17 (48,6 %) - noMipHa i у 8 (22,8 %) - м'яка [13]. У 14 пащенпв (середнш bîk 67,6±1,7 року) АГ поеднувалася з iшемiчнoю хворобою серця (1ХС): стенoкapдiя напруги I-II фун-кщонального класу (згiднo з Канадською класи-фiкaцiею), у 4 (сеpеднiй вш 65±1,8 року) поеднувалася з цукровим дiaбетoм 2 типу. Кpитеpiями виключення з дoслiдження були: серцева не-дoстaтнiсть II ф. кл. i вище (NYHA), ниркова не-дoстaтнiсть, гострий iнфapкт мioкapдa, неста-бiльнa стенoкapдiя. Контрольну групу склали 10 практично здорових oсiб.
Ушм хворим призначали АК пролонговано! ди фелoдипiн (Фелодип «IVAX Pharmaceutical s.r.o.», Чеська Республiкa), починаючи з 2,5 - 5 мг один раз на добу, тсля вщмши лшарських за-сoбiв протягом 5-6 дiб. Дозу препарату титру-вали до досягнення цшьового АТ нижче 140/90 мм рт. ст. [13], або максимально рекомендовано! дози (20 мг один раз на добу). З 2 тижня спостереження при необхщносп до лшування додавали дiуpетик (гшо^азид 12,5-25 мг/добу). У вшх хворих iз стенoкapдiею напруги об'ем i дози медикаментозного лшування не змшювали протягом всього пеpioду спостереження: астрин у дoзi 100 мг/добу i ß-блокатори (метопролол) от-римували 9 пащенпв, статини (аторвастатин) в добовш дoзi 10 - 20 мг - 7 хворих. Термш спостереження склав 4 тижш.
До призначення фелодипу та через 4 тюжн проводили загальноктшчне обстеження хворих, ощнювали показники бioхiмiчних пapaметpiв: креатишну, сечовини, бiлipубiну, АсТ, АлТ, за стандартною методикою. Ехoкapдioгpaфiчне дослщження серця проводили на aпapaтi «Sonos 1000» («HP»,USA). При цьому визначали за за-гальноприйнятою методикою наступш пара-метри [1,10]: кiнцевий-систoлiчний (КСР) i кш-цевий-дiaстoлiчний (КДР) poзмipи лiвoгo шлу-ночка (ЛШ), КДР правого шлуночка (ПШ), тов-щину задньо! стiнки лiвoгo шлуночка (ТСЛШ), товщину мiжшлунoчкoвoï перегородки (ТМШП), poзмip лiвoгo передсердя (ЛП), ударний об'ем серця (УО), фракщю викиду i загальний пери-феpiйний oпip судин (ЗПОС). Отримаш резуль-тати обчислювали з використанням методу вapia-цiйнoï статистики, дoстoвipнiсть poзбiжнoстей пoкaзникiв ощнювали за допомогою t-кpитеpiю Стьюдента [3].
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ÏX ОБГОВОРЕННЯ
У кшщ спостереження ефективнiсть моно-терапп фелoдипiнoм (середня доза 16,5±0,8 мг/добу) вiдмiчaлaсь у 22 (62,9 %) хворих, ком-бiнoвaнa теpaпiя з гшо^азидом (середня доза 20,6±0,6 мг/добу) - 32 (91,4 %) пaцiенти. Цшьо-
вого рiвня систолiчного АТ (САТ) на фот мо-нотерапп досягнуто у 20 (57,1 %) хворих, ДАТ -у 24 (68,6 %) хворих. У груш хворих iз м'якою АГ монотератя фелодитном (середня доза 6,7±0,3 мг/добу) в кшщ 2-го тижня спостереження була ефективною у 7 (87,5 %) пащенпв, у груш з помiрною АГ (середня доза 12,4±0,7 мг/ добу) дозволила досягти цшьового рiвня у 10 (58,8 %) хворих, а в груш з тяжкою АГ (середня доза 18,4±1,2 мг/добу) була ефективною у 1 (10 %) пащента. У кшщ спостереження в групах хворих з АГ помiрною i тяжкою тератя фелодитном у поеднанш з гшопазидом була ефективною у 6 (85,7 %) пащенпв i 5 (55,5 %) хворих вщповщно.
Через 4 тижш спостереження в порiвняннi з вихщними показниками АТ було зареестровано зниження АТ на 27,8±1,4 мм рт. ст. у груш з м'якою АГ (р<0,01), на 32,8±1,6 мм рт. ст. - у груш з помiрною АГ (р<0,01) i на 44,1±2,2 мм рт. ст. - у груш з тяжкою АГ (р<0,01), а ДАТ на 15,1±0,8 мм рт. ст., 20,4±0,9 мм рт. ст., 21,6±1,1 мм рт. ст. - у групах хворих iз м'якою, помiрною i тяжкою АГ вщповщно (р<0,01) (табл.1). Величина абсолютного зниження АТ у групах об-стежених пацiентiв для САТ (САТ1) склала 34,5±1,7 мм рт. ст. (р<0,01), а ДАТ1 - 19,2±0,9 мм рт. ст. (р<0,01), при цьому САТ1 за перший тиждень спостереження склав 10,6±0,5 мм рт. ст. (р<0,05), а за другий - 24,6±1,2 мм рт. ст. (р<0,01). У свою чергу величина вщносного зниження АТ за весь перюд спостереження для САТ (АСАТ) склала 20,1 % (р<0,05), а АДАТ - 18,2 % (р<0,05), при цьому за перший тиждень АСАТ був 12,1 % (р<0,05), а АДАТ - 10,2 % (р<0,05), а за другий тиждень АСАТ склав 14,1 % (р<0,05), АДАТ - 15,1 % (р<0,05).
Таким чином, тератя фелодитном зумов-лювала достовiрне зниження АТ у хворих на АГ, монотератя була ефективною переважно у групах хворих iз м'якою та помiрною АГ. Отримаш нами результати узгоджуються з даними до-слщження НОТ (1998) [12], на фот монотерапп фелодитном або в поеднанш з одним, двома ппотензивними препаратами шших груп першо! лiнi! (Р-блокатори, 1АПФ, дiуретики) було досягнуто зниження АТ на 22,3 мм рт. ст. i 28,0 мм рт. ст. для ДАТ i САТ вщповщно.
За даними ехокардюграфп, за час спостереження достовiрних змш показниюв структур-но-функцiонального стану серця не виявлено (табл.2). Вiдмiчений вазодилатуючий ефект препарату у вигщщ достовiрного зменшення ЗПОС на 23,3 % (р<0,05).
Таблиця 1
Змши показникчв артерiального тиску у хворих на артерiальну гiпертензiю пiд впливом
терапн фелодип1ном (М±т)
Строки обстеження
Показники до лжування через 1 тиждень через 2 тижт через 4 тижт
САТ/ДАТ мм рт. ст., (п=35) 173,9 ± 6,9 / 105,4 ± 5,3 145,7 ± 4,3 /* 89,1 ± 3,9* 142,2 ± 4,2 /* 87,6 ± 3,7* 139,1 ± 3,8/ * 86,3 ± 3,2*
М'яка АГ (п = 8), САТ/ДАТ мм рт. ст. 156,2 ± 4,2 / 96,3 ±3,3 136,3 ± 2,5 /* 78,3 ± 3,4* 132,0 ± 1,8 /* 76,5 ± 3,2* 128,4 ± 2,1 /* 75,9 ±4,0*
Пом1рна АГ (п =1 7), САТ/ДАТ мм рт. ст. 174,4 ± 3,6 / 106,1 ± 3,1 146,4 ±3,4/* 92,3 ± 2,6* 143,3 ± 3,1 /* 91,9 ± 2,4* 141,6 ± 3,8 /* 90,7 ± 2,1*
Тяжка АГ (п = 10), АД САТ/ДАТ мм рт. ст. 191,3 ± 5,6 / 114,0 ± 2,4 154,3 ± 2,2 /* 96,6 ± 4,3* 151,2 ± 2,1 /* 94,3 ± 2,2* 147,2 ± 3,4 /* 92,4 ± 2,8*
ЧСС скорочень за хв., (п=35) 80,97±4,0 79,8±3,9 77,4±3,8 74,5±3,7
Примiтка. * - розбiжностi показникiв достовiрнi у порiвняннi з такими до лшування (р<0,01)
У зв'язку з визнанням нових гемодинам1чних маркер1в несприятливого прогнозу в плат роз-витку ускладнень з1 сторони серцево-судинно! системи у хворих на АГ становить штерес вплив фелодишну на р1вень ЧСС I пульсового АТ (ПАТ) [7]. Перед призначенням препарату у 14 пащенпв спостерпалася тах1кард1я, у 1 хворого брадикард1я, а у 20 констатована нормальна частота серцевих скорочень. Абсолютне зниження ЧСС за весь перюд спостереження склало 6,50±0,33 скорочень за хв. (р>0,05), за перший тиждень - 1,2±0,06 скорочень за хв. (р>0,05), за другий тиждень - 3,75±0,19 скорочень за хв. (р>0,05). Вщносне зниження ЧСС за весь перюд спостереження склало 8 % (р>0,05), за перший тиждень - 1,5 % (р>0,05), за другий - 4,4 % (р>0,05). У кшщ спостереження показники ЧСС у пащенпв ¡з вихщним тдвищенням знизилися до р1вня нормальних цифр, у хворих ¡з вихщним нормальним показником залишались у межах норми, у пащенпв 1з 6радикард1ею пщвищились до верхньо! меж1 норми. Абсолютне зниження ПАТ за весь термш спостереження склало 15,7±0,8 мм рт. ст. (р<0,05), за перший тиждень -11,9±0,6 мм рт. ст. (р<0,05) I за другий - на 13,9±0,7 мм рт. ст. (р<0,05). Показник вщносного зниження ПАТ у кшщ спостереження - 22,9 % (р<0,05), за перший тиждень - 17,4 % (р<0,05) I за другий - на 20,3 % (р<0,05). Отримаш досто-в1рно значущ1 результати р1вня зниження ПАТ на фош застосування фелодишну дозволяють зробити припущення про очшуваний позитивний вплив на профшактику розвитку шсулкпв { шфаркпв у хворих на АГ.
Таблиця 2
Змши показникчв кард1огемодинам1ки у хворих на артерiальну гiпертензiю пщ впливом терапн фелодишном (М±т)
Показники Строки обстеження
до лшування тсля л1кування
(п=35) (п=35)
КДР ЛШ, см КСР ЛШ, см КДР ЛШ, см ТМШП, см ТСЛШ, см ФВ, % ЛП, см УО, мл
ЗПОС, кПАс'л1
5,44±0,27 3,62±0,20 2,17±0,15 1,23±0,04 1,19±0,02 61,34±1,69 3,58±0,12 91,76±7,98 150,30±6,20
5,40±0,22 3,60±0,18 1,91±0,09 1,21±0,06 1,15±0,03 65,12±2,80 3,52±0,17 97,64±6,76 115,44±4,87*
Примiтка: * - роз6iжностi показникiв достовiрнi у порiвняннi з такими до лшування (р<0,05)
Лшування фелодишном характеризувалося хорошою переноснютю. У вс1х пащенпв вщ-м1чалося зменшення ктшчних прояв1в АГ: го-ловний бшь, запаморочення, загальна слабкють. Значущих поб1чних реакцш, яю були б причиною вщмши препарату, не зареестровано: у 3 хворих вщм1чалося почервоншня обличчя, у 2 -головний бшь. Через 4 тижш також не виявлено негативно! динамши показниюв, вщображаючих функщональний стан печшки { нирок: р1вень бшрубшу, АсТ, АлТ, залишкового азоту и сечо-вини (табл.3), що свщчить про безпечнють пре-
парату. Не зафшсовано виникнення симптома-тичноï гiпотензiï. У клiнiчномy досвiдi застосування AK, за даними лтератури, переносшсть пролонгованиx форм дигiдропiридиновиx AK була розцшена як добра, що сприяло сприятливому комплайенсу [2,5].
Таблиця 3
Змши пoказникiв функц^наль^^ стану пeчiнки i m-ipoR' у xBopiix з артeрiальнoю гiпeртeнзieю пiд впливoм лiкування фeлoдипiнoм (M±m)
Cтрoки oбстeжeння
llok'a'tiiiik'ii дo лшування (n=35) пiсля
лшування (n=35)
БМрубш, ммoль/л 18,02±1,32 17,90±0,84
АсТ, ммoль/л 0,44±0,01 0,42±0,01
АлТ, ммoль/л 0,56±0,02 0,47±0,01
Ceчoвина, ммoль/л 6,89±0,30 6,12±0,25
Залишговий азит, ммoль/л 18,18±0,97 17,76±1,17
Kрeатинiн kpoiíi, ммoль/л 0,087±0,003 0,082±0,002
Таким чином, фелодишн (Фелодип) - пред-ставник нового поколшня пролонгованих АК ди-гiдpoпipидинoвoгo ряду - е ефективним антип-пертензивним засобом iз вазодилатуючим ефек-том, який мае хорошу пеpенoснiсть.
ВИСНОВКИ
1. Ефектившсть мoнoтеpaпiï фелoдипiнoм у сеpеднiй дoзi (16,5±0,8 мг/добу) виявлена в 62,9 % випадюв. На фoнi зниження apтеpiaльнoгo тиску фелoдипiн сприяв зменшенню клiнiчних пpoявiв apтеpiaльнoï гiпеpтензiï i покращував суб'ективне самопочуття пaцiентiв.
2. У хворих на фош лшування фелoдипiнoм за пеpioд спостереження не зафшсовано схильнoстi до виникнення тахшарди, при цьому у пaцiентiв iз супутньою стенoкapдiею напруги, цукровим дiaбетoм i у хворих похилого вшу вiдмiченa добра його переносшсть, що проявлялося вщсут-нiстю значущих зареестрованих пoбiчних ефек-тiв i негативно!' динамши бioхiмiчних пoкaзникiв.
СПИСОК ЛITЕPATУPИ
1. Бобров В.О., Стадник Л.А., Крижанiвський В.О. Ехокардiографiя. - К.:Здоров'я, 1997. - 152 с.
2. Карпов Ю.А. Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией и ишеми-ческой болезнью сердца: современное состояние вопроса // Кардиология.- 2000.- №10.- С.52 - 55.
3. Лапач С.Н., Губенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel. - К.: МОРИОН, 2001.- 408с.
4. Марцевич С.Ю. Лечение артериальной гипертонии дигидропиридиновыми антагонистами кальция в виде монотерапии и в комбинации с бета-блока-торами // Рос. кардиол. журн.-2002.-№3.-С.72-75.
5. Марцевич С.Ю. Место антагонистов кальция в современной кардиологии // Лечащий врач.- 2001.-№7.-С.43-47.
6. Рекомендацп Укранського товариства кардю-лопв з профшактики та лшування артерiальноï гшер-тензи.- К., 1999.- 51 с.
7. Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Артериальная гипертензия: Практическое руководство/Под ред. В.Н. Коваленко.- К.: Морион, 2001.- 528 с.
8. ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina: executive summary and recommendations/ Gibbons R.J., Chatterjee K., Daley J. et al. // Circulation.- 1999.- Vol. 21.-P.2829-2848.
9. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: Principal
results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial / Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. // Lancet.- 1998.- Vol. 351.-P. 1755-1762.
10.Elliott H.L., Meredith P.A. Clinical pharmacokinetics of nifedipin. Implication for the care of the elderly // Drugs Aging.-1997.-Vol. 11, N6.- P. 470 -479.
11.Gong L., Zhang W., Zhu Y. Shanghai trial of nifedipin in the elderly (STONE)// J. Hypertension.-1996.-Vol. 14, N10.-P. 2829-2848.
12.Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization - International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension // J. Hypertension.- 1999.- Vol. 17.- P. 151-183.
13.Hansson L., Hedner T., Jern S. Hypertension Manual 1998.- Falkoping: Gummessons Tryckeri AB, 1998.-126p.
14.Heath outcomes associated with calcium antagonists compared with other firs-line antihypertensive therapies; a meta-analysis of randomized clinical trials/ Pahor M., Psaty B.M., Alberman M.H. et al. // Lancet.-2000.- Vol. 356.- P. 1949-1954.
15.Linchtlen P.R., Lippolt P., Rafflendeul W. INTACT Group Investigators. Reparation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedepine: the 6-year follow-up study of INTACT (Interventional Ni-fedepine Trial on Antiatherosclerotic Therapy) // J. Car-diovasc. Pharmacol.- 1996.-Vol.28,Suppl. 3.- P. 10-21.
16.Ruilop L.M. Long-term protection in at-risk hypertensive patients - a role for nifedipin GITS? // Blood Press.- 2002.- Vol.11, N2.- P. 106-109.
