CC BY
15© Коллектив авторов, 2014
Клиническое наблюдение болезни Бехчета у женщины 33 лет
Н.Л. ЖУЛИМОВА, Н.В. ЗИЛЬБЕРБЕРГ, Н.К. ЛЕВЧИК
ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии» Минздрава России, Екатеринбург, Россия
Clinical observation of Behcet's disease in a 33-year-old woman
N.L. ZHULIMOVA, N.V. ZILBERBERG, N.K. LEVCHIK
Ural Research Institute of Dermatovenereology and Immunopathology, Ministry of Health of Russia, Yekaterinburg, Russia
Аннотация
В статье представлено описание клинического случая болезни Бехчета, сопровождающейся афтозными элементами полости рта и язвой наружных гениталий. Заболевание дебютировало после инфекционно-воспалительного процесса в ротоглотке, последовательно диагностировались хроническая узловатая эритема, артриты. Комплексная анамнестическая и клинико-лабораторная диагностика позволила установить правильный диагноз.
Ключевые слова: болезнь Бехчета, клиническая и лабораторная диагностика.
The paper describes a clinical case of Behget's disease accompanied by oral aphthous elements and external genital sores. The disease occurred after an infectious and inflammatory process in the oropharynx; chronic erythema nodosum and arthritides were successively diagnosed. A set of anamnestic data and clinical and laboratory examinations could establish a correct diagnosis.
Key words: Behget's disease, clinical and laboratory diagnosis.
ИГ — иммуноглобулин МРП — микрореакция преципитации
ИФА — иммуноферментный анализ ПЦР — полимеразная цепная реакция
Болезнь Бехчета (син.: morbus Behcet, Adamantiades-Behcets diseases, афтоз Турена, афтоз хронический рецидивирующий) — мультисистемное воспалительное заболевание неизвестной этиологии. Болезнь Бехчета встречается преимущественно в странах Средиземноморья, Среднего и Дальнего Востока, в России — в районе Прикаспийской низменности, т.е. в регионах, через которые проходил Великий шелковый путь [1]. Заболевание классифицируется как системный васкулит, который поражает кровеносные сосуды любого типа и калибра, характеризуется рецидивирующими афтами рта и язвами гениталий, кожной сыпью и иридоциклитом (задним увеитом), иногда сопровождается артритом, а также сосудистыми, желудочно-кишечными, неврологическими или другими проявлениями и чаще поражает пациентов в возрасте 20— 40 лет. Предрасполагающими к развитию заболевания являются генетические факторы, инфекционные агенты, иммунологические механизмы, а также эндотелиальные дисфункции [2—7]. Результатами многих исследований установлена и подтверждена достоверная связь между заболеванием и лейкоцитарным антигеном человека (HLA) В51 [8—11]. Полагают, что вирусные и бактериальные ин-
Сведения об авторах:
Зильберберг Наталья Владимировна — д.м.н., зам. дир. по научной работе
Левчик Надежда Константиновна — к.м.н., рук. научного клинического отд. сифилидологии и инфекций, передаваемых половым путем
фекции инициируют иммунопатологические механизмы, приводя к возникновению болезни Бехчета и дальнейшему развитию ее обострений. Известно, что активность заболевания коррелирует с бактериальным инфицированием Streptococcus sanguinis [12—14]. Активно обсуждается роль герпесвирусной инфекции в патогенезе заболевания. Так, не исключается участие Herpes simplex virus type I в развитии поражений центральной нервной системы при болезни Бехчета [15]. Описаны случаи инфицирования Epstein Barr virus больных с болезнью Бехчета с орогенитальными язвами, системными сердечно-сосудистыми поражениями [16—18].
Принято считать, что ведущее значение в болезни Бехчета имеют первичные нарушения системы врожденного иммунитета. Основные гистологические изменения в большинстве участков активного заболевания — признаки окклюзивного васкулита. Возможно как острое мультисистемное поражение, так и длительное развитие заболевания в течение многих лет.
В случаях подозрения на болезнь Бехчета, при наличии эрозивно-язвенных высыпаний на коже и слизистых оболочках, дифференциальный диагноз необходимо проводить прежде всего с сифилитической инфекцией, пузырными дерматозами, острой язвой вульвы, герпесви-русной инфекцией, реже — с кандидозом, трихомониа-
Контактная информация:
Жулимова Наталья Леонидовна; 620076 Екатеринбург, ул. Щербакова, 8; тел.: +7(912)630-9375; e-mail: nat73zh @gmail.com
зом, гонорейными язвами, мягким шанкром и др. Отрицательные результаты нетрепонемных и трепонемных тестов сыворотки крови, отсутствие Treponema pallidum в отделяемом эрозивных, язвенных элементов, а также отсутствие сифилитической инфекции у половых партнеров исключают сифилитическую природу высыпаний. В случаях острой язвы вульвы высыпания локализуются в области гениталий без вовлечения в патологический процесс слизистой оболочки полости рта, зрительного анализатора и других систем организма [19]. Для исключения пузырных дерматозов исследуются мазки-отпечатки высыпаний на клетки Тцанка и эозинофилию, при необходимости проводят гистологическое исследование биопта-тов кожи. Учитывая провоцирующую роль бактериальной и герпесвирусной инфекций в возникновении обострений болезни Бехчета в результате гиперсенсибилизации Т-лимфоцитов, было бы желательно проведение бактериологического и молекулярно-биологического анализа отделяемого язвенных элементов [20].
Многие исследователи пытались систематизировать клинические проявления болезни Бехчета для установления точного диагноза. Так, комитет по изучению этой болезни в Японии к основным симптомам заболевания относит: рецидивирующие афтозные язвы полости рта, кожные поражения (узловатая эритема, поверхностный тромбофлебит), поражение глаз (иридоциклит, задний увеит или их последствия), генитальные язвы. При наличии 4 основных симптомов заболевание определяют как полный тип. Неполный тип характеризуется 3 основными симптомами или 2 основными и 2 дополнительными (артрит без деформации и склероза, эпидидимит, желудочно-кишечные, сосудистые поражения, умеренные или тяжелые поражения центральной нервной системы). На XXI Всемирном дерматологическом конгрессе в 2007 г. (Буэнос-Айрес, Аргентина) были пересмотрены международные критерии диагноза болезни Бехчета (Internal Study group for Behcet's disease) —достоверный диагноз устанавливается при суммарных трех баллах: по 1 баллу присваивается при афтозе полости рта, кожных проявлениях (псевдофолликулит, кожный афтоз), сосудистых поражениях (флебит, поверхностный флебит, тромбоз крупных вен, аневризма, артериальный тромбоз) и положительном тесте на патергическую реакцию, по 2 балла — при гени-тальном афтозе, поражении глаз [21]. В соответствии с рекомендациями Европейской антиревматической лиги (The European League Against Rheumatism — EULAR) по ведению болезни Бехчета (2008 г.) выбор терапии слизи-сто-кожных поражений зависит от их тяжести и доминирующего повреждения. Назначают наружные кортикосте-роидные средства и колхицин. Локальное применение кортикостероидов рассматривается как лечение первой линии при изолированных язвах во рту и на гениталиях. При акнеподобных высыпаниях используются косметические средства. Колхицин назначается при преобладании симптомов узловатой эритемы. Иммуносупрессивная терапия (глюкокортикостероиды, колхицин, инфликси-маб, азатиоприн, интерферон альфа-2а, талидомид, циклоспорин А и др.) показана пациентам с системными поражениями, резистентными к наружному лечению, а также при неблагоприятном прогнозе заболевания [22].
Цель исследования — изучение особенностей анамнестической, клинической и лабораторной диагностики
болезни Бехчета на основании результатов собственного клинического наблюдения и данных литературы.
Собственное клиническое наблюдение
В клинико-диагностическом отделении ФГБУ «Ур-НИИДВиИ» Минздрава России мы наблюдали пациентку В. 33 лет, русскую, обратившуюся 01.02.2012 с жалобами на наличие эрозивно-язвенных элементов в полости рта и на гениталиях. До обращения к дерматовенерологу Ур-НИИДВиИ консультировалась у гинеколога и дерматовенеролога по месту жительства. Диагноз не был установлен.
Из анамнеза заболевания
Считает себя больной с 2005 г., когда на фоне хронического декомпенсированного тонзиллита появились болезненность и отечность лучезапястных, коленных и голеностопных суставов. Боли имели стартовый характер, т.е. болезненные ощущения возникали в начале движения с последующим уменьшением их интенсивности к концу дня.
В связи с неэффективностью консервативной (антибактериальной, противовоспалительной) терапии тонзиллита в 2005 г. была проведена двусторонняя тонзилэк-томия. Заболевание суставов не было диагностировано и пролечено.
В 2006 г. пациентка впервые заметила появление множественных эрозий в полости рта, наличие болезненных узловатых образований в подмышечных областях. Ревматологом был установлен диагноз узловатой эритемы и назначена терапия преднизолоном (15 мг/сут) внутрь с постепенным снижением суточной дозы до 5 мг. В связи с частыми рецидивами узловатой эритемы на фоне отмены препарата пациентка принимала преднизолон в дозе 5 мг/ сут непрерывно 2 года. Терапия была эффективной, и после отмены преднизолона высыпания на коже не появлялись. В этот период проводилось исследование крови. Отрицательные результаты дали микрореакция преципитации (МРП) с кардиолипиновым антигеном, ЬЕ-клетки, антитела к ДНК. Криоглобулины, латекс-тест — в норме: иммуноглобулин (ИГ) М — 2,58 г/л (норма: 0,7—2,8 г/л), ИГ G — 16,7 г/л (норма: 8,0—18,0 г/л) и комплемент (общая гемолитическая активность) — 30,6 Ед/мл (норма: 26,0—61,0 Ед/мл). Повышено содержание: ИГ А 6,0 г/л (норма: 0,4—3,5 г/л), С-реактивный протеин — 24 мг/л (норма: <5 мг/л) и антистрептолизин-О — 400 Ед/мл (норма: <200 Ед/мл).
В 2007 г. пациентка вновь обратилась к ревматологу с жалобами на боли в суставах, аналогичных болям при клинических проявлениях артрита в 2005 г. Был установлен диагноз узелкового периартериита и назначены нестероидные противовоспалительные средства. Эпизоды артрита этих же суставов возникали периодически несколько раз в год.
С июня 2011 г. у больной стали появляться эрозивно-язвенные элементы повторно в полости рта и впервые — на гениталиях. В декабре 2011 г. отмечалась немотивированная гипертермия до 39,0 °С. Рецидивы заболевания в виде язв полости рта и гениталий отмечались каждые 3 мес в течение года.
Половой анамнез: половая жизнь с 18 лет с одним половым партнером. Партнер неоднократно обследован на
сифилитическую инфекцию — результаты отрицательные.
Из анамнеза жизни: венерические заболевания, туберкулез, вирусные гепатиты в прошлом больная отрицает. Наследственность: у двоюродной сестры диагностирована эссенциальная тромбоцитемия. Уровень тромбоцитов у пациентки В. на протяжении нескольких лет составлял 300—400-109/л. Перенесенные заболевания: ветряная оспа, острые респираторные вирусные инфекции, гипох-ромная анемия.
У пациентки В. высшее образование. Вредные привычки отрицает. Гемотрансфузий ей не проводили, донором не была.
На момент консультативного приема у врача, состояние пациентки удовлетворительное. Сознание ясное, положение активное. Костно-мышечная система без особенностей. Суставы не деформированы. Щитовидная железа не увеличена. При аускультации в легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД — 16 в 1 мин. Область сердца не изменена. Тоны сердца ясные, ритмичные, ЧСС
— 80 в 1 мин, АД — 120/80 мм рт.ст. Язык влажный чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень — по краю реберной дуги. Селезенка не увеличена. Область почек не изменена. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Физиологические отправления в норме.
Гинекологический анамнез: mensis с 14 лет, по 3 дня через 25 дней, безболезненные. Беременностей — две, одна беременность завершилась срочными родами, вторая была прервана на 25-й неделе в связи с гастрошизисом плода (врожденный дефект передней брюшной стенки с выпадением из брюшной полости петель кишечника и других органов).
Status localis: на коже туловища, конечностей высыпаний нет, процесс на видимых слизистых оболочках носит распространенный характер. В полости рта расположены множественные афтозные элементы круглой формы с гнойным налетом, с венчиком гиперемии, не склонные к слиянию, болезненные при пальпации. Размеры высыпаний — 0,3—0,5 см (см. рис. 1 на цв. вклейке).
Волосы, брови, ресницы, ногти не изменены. Периферические лимфатические узлы не пальпируются.
При осмотре половых органов: симптом раздражения брюшины отрицательный с обеих сторон. Наружные половые органы сформированы правильно, оволосение по женскому типу. Губки уретры не изменены. На слизистой оболочке задней стенки влагалища, ближе к преддверию расположен 1 язвенный элемент круглой формы диаметром 1,0 см, при пальпации умеренно болезненный, в основании язвы определяется мягкий инфильтрат (см. рис. 2 на цв. вклейке). При взятии материала для исследования
— контактная кровоточивость язвенного элемента. В зеркалах: в заднем своде влагалища умеренное количество выделений белого цвета, слизистая оболочка шейки матки, влагалища не гиперемирована, шейка матки цилиндрической формы, зев щелевидный. При бимануальном исследовании матка в anteversio-flexio, придатки не пальпируются. Перианальная область свободна от высыпаний.
Лабораторное обследование
Клетки Тцанка в отпечатках с поверхности эрозивно-язвенных элементов не обнаружены, эозинофилии нет, в
препарате преимущественно клетки многослойного плоского эпителия.
При бактериологическом исследовании отделяемого афтозных элементов полости рта были обнаружены: Cory-nebacterium spp. (>104), Neisseria spp. (>104), Streptococcus viridans (>104).
В отделяемом язвенных элементов полости рта методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) были обнаружены Epstein Barr virus при отрицательных результатах Herpes simplex virus type I—II, Cytomegalovirus.
При исследовании материала из уретры, шейки матки, влагалища методом микроскопии гонококки, трихо-монады, дрожжеподобные грибы не были обнаружены, лейкоцитоз во влагалище — до 30—40 в поле зрения.
Бактериологическое исследование материала из влагалища показало наличие Corynebacterium spp. (104), Staphylococcus haemolyticus (104).
Методом ПЦР в материале из уретры и влагалища не были обнаружены Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Herpes simplex virus type I, Epstein Barr virus, Herpes simplex virus type II, Cytomegalovirus.
Отрицательный результат дали: МРП с кардиолипи-новым антигеном, реакция пассивной гемагглютинации с определением суммарных противотрепонемных антител типов M и G, иммуноферментный анализ (ИФА) на суммарные противотрепонемные антитела типов M и G, на антитела к ВИЧ I—II типа и маркеры вирусных гепатитов В и С в сыворотке крови.
Общий анализ крови: эр. 4,73'1012/л, Hb 104 г/л+, Ht 32,6% i, тромбоциты 365,0-109/л, тромбокрит 0,42% t, л. 7,42-109/л, э. 0,5%, н. 67,5%, лимф. 22,5%, мон. 8%, СОЭ 28 мм^ (норма: <15 мм/ч).
Общий анализ мочи: удельный вес 1025, pH 6,0; глюкоза, белок, билирубин, эритроциты, лейкоциты не определялись.
Биохимический анализ крови: общий белок 78 г/л, холестерин 2,98 ммоль/л, АлАТ 18,7 Ед/л, АсАТ 20,3 Ед/л, глюкоза 4,73 ммоль/л, билирубин общий 8,4 мкмоль/л, креатинин 65,5 мкмоль/л, мочевая кислота 185,4 мкмоль/л.
При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости и почек выявлены признаки хронического холецистита, хронического панкреатита.
С учетом данных анамнеза, клинико-лабораторного обследования установлен клинический диагноз болезни Бехчета: рецидивирующий афтозный стоматит, язвы гениталий, узловатая эритема (в анамнезе), артрит крупных суставов (стадия ремиссии). Сопутствующие заболевания: хронический холецистит, хронический панкреатит, хроническая гипохромная анемия (легкая степень), неспецифический кольпит.
Проведена комплексная терапия: диклофенак натрия 2,5% раствор по 5,0 мл в/м 1 раз в день (№10); фамцикло-вир по 250 мг 3 раза в день внутрь (№7); инозин по 200 мг 3 раза в день внутрь (1 мес.).
Наружное лечение: орошение язв 0,05% раствором хлоргексидина биглюконата; нанесение гелей с гиалуро-натом цинка, обработка декспантенолом. Вагинально назначены свечи с антисептиками (№10). Регресс высыпаний произошел на 7-е сутки комплексной противовоспалительной, противовирусной, иммунотропной терапии. Диспансерное наблюдение осуществлялось на протяже-
нии года, за это время пациентка каждые 2 мес ощущала предвестники появления высыпаний в полости рта (ощущение дискомфорта, жжения слизистой оболочки). Обострение заболевания удавалось купировать немедленным приемом противовирусного препарата (фамцикловир) 250 мг 3 раза в сут в течение 5 дней.
Обсуждение. Представленное описание клинического случая свидетельствует о недостаточной настороженности врачей всех специальностей в отношении такого системного заболевания как болезнь Бехчета. У пациентки заболевание имело многолетний анамнез, прослеживалась четкая связь дебюта с хронической инфекцией ротоглотки. Врачами трех специальностей не было установлено взаимосвязи между наличием узловатой эритемы, высыпаниями в полости рта, гениталий и поражением суставов. Подробно собранный анамнез, данные клинико-ла-бораторного обследования позволили нам объективизировать данные и установить диагноз. У данной пациентки для установления диагноза по интернациональным критериям болезни Бехчета (The International Criteria for Behcet's Disease — ICBD) число необходимых баллов составило 5 (оральные и генитальные язвы — по 2 балла, поражения кожи — 1 балл) [23]. В данном клиническом слу-
чае обнаружение Epstein Barr virus с поверхности эрозивных элементов позволило рассмотреть эту герпесвирус-ную инфекцию как провоцирующий фактор развития обострений и стало основанием для проведения системной противовирусной терапии, контролирующей течение заболевания и улучшающей качество жизни пациентки.
Заключение
Несмотря на редкость данного заболевания, необходимо постоянно помнить о болезни Бехчета при длительных часто рецидивирующих афтозных стоматитах, особенно в случаях сочетания с язвами гениталий, поражениями кожи в виде узловатой эритемы, заболеваниями суставов и глаз. Пациенты с подозрением на болезнь Бехче-та должны как можно раньше направляться к специалистам, соответствующего профиля, для назначения индивидуальной терапии, определяемой тяжестью состояния, возрастом дебютирования патологического процесса, эффективностью проводимой ранее локальной и системной терапии. Диспансерное наблюдение проводится врачами нескольких специальностей в зависимости от поражаемых органов и систем.
ЛИТЕРАТУРА
1. Hatemi G., Yazici Y., Yazici H. Behcet's syndrome. Rheum Dis Clin North Am. 2013 May; 39 (2): 245—б1. doi: 10.101б/). rdc.2013.02.010/ Epub 2013 Mar 14.
2. Pohl D., Benseler S. Systemic inflammatory and autoimmune disorders. Handb Clin Neurol 2013; 112: 1243—1252.
3. Al-Araji A., Kidd D.P. Neuro-Behcet's diseases: epidemiology, clinical characteristics, and management. Lancet Neurol 2009; 8 (2): 192—204.
4. Измайлова Ф.И., Алекберова З.С. Болезнь Бехчета: демографические и генетические аспекты (Обзор литературы). Современная ревматология. 2014; 1: 53—58.
5. Алекберова З.С. Болезнь Бехчета. Москва: РАМН и ГУ РАМН; 2007.
6. Алекберова З.С., Измаилова Ф.И., КудаевМ.Т. Болезнь Бехчета: клинико-демографические ассоциации. Терапевтический архив 2013; 85 (5): 48—52.
7. Yazici Y., Yurdakul S., Yazici H. Behcet's syndrome. Curr Rheumatol rep. 2010 Dec; 12 (б): 429—35. doi: 10.1007/11926-010-0132-z.
8. Ohno S., Aoki K., Sugiura S. et al. Immunohematological studies on Behcet's disease. Histocompatibility (HL-A) antigens and I blood group system (author's transl.). Nicon Ganka Gakkai Zasshi. 1973; 77 (9): 1452—1458.
9. Tappuni A.R., Tbakhi A., Sharguite K.E. et al. A comparative study of the genetics of Behcet's disease in Iraq: international collaboration to transfer clinical and laboratory skills to Baghdad medical school and hospitals. Med Confl Survive 2013; 29 (1): 57—68.
10. Guarene M., Capittini C., De Silvestri A. et al. Targeting the im-munogenetic diseases with the appropriate HLA molecular typing: critical appraisal on 2666 patients typed in one single centre. Biomed Res Int. 2013; 2013:904247. doi:l0.ll55/20l3/904247. Epub 2013 Jan 21.
11. Hughes T., Coit P., Adler A. et al. Identification of multiple independent susceptibility loci in the HLA region in Behçet's disease. Nat Genet 2013; 45 (3): 319—324.
12. Kalayciyan A., Zouboulis C.C. An update on Behcet's disease. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21 (1): 1 — 10.
13. Yanagihori H., Oyama N., Nakamura K. et al. Role of IL-12B promoter polymorphism in Adamantiades-Behcet's disease susceptibility: An involvement of Th1 immunoreactivity against Streptococcus sanguinis antigen. J Invest Dermatol 2006; 126 (7): 1534—1540.
14. Cho S, Zheng Z., Cho S. et al. Both the sera of patients with Behcet's disease and Streptococcus sanguis stimulate membrane expression of hnRNP A2/B1 in endothelial cells. Scand J Rheumatol 2013; 42 (3): 241—246.
15. Miyake S. Innate immunity in neuroimmunlogical disorders. Ni-hon Rinsho 2013; 71 (5): 778—782.
16. HamzaouiK, Kahon A., Hanza M, AyedK. Supressive T cell function of Epstein-Barr virus induced B cell activation in active Behcet's disease. Clin Exp Rheumatol 1991; 9 (2): 131—135.
17. Lee S.H., Kim S.D., Kim S.H. et al. EBV-associated haemophago-cytic syndrome in a patient with Behcet's disease. Scand J Rheumatol 2005; 34 (4): 320—323.
18. Kuhara T., Watanabe D., Ishida N. et al. Quantitative analysis of shedding of Epstein-Barr virus in saliva from patients with connective tissue disease: a pilot study. Int J Dermatol 2013; 52 (7): 887—890.
19. Жулимова Н.Л., Бочкарев Ю.М., Чигвинцева Е.А., Сурганова В.И. Острая язва вульвы. Клин дерматол и венерол 2006; 1: 33—35.
20. Hatemi G., Yazuci H. Behcet's syndrome and micro-organisms. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2011; 25 (3): 389—406.
21. Вольф К., Голдсмит Л.А., Кац С.И. и др. Дерматология Фиц-патрика в клинической практике: в 3 т.: (пер. с англ.) М.: Изд-во Панфилова; 2012.
22. Hatemi G., Silman A., Bang D. et al. EULAR recommendations for the management of Behcet disease. Ann Rheum Dis 2008; 67 (12): 1656—1662.
23. The International Criteria for Behcet's Disease (ICBD): a collaborative study of 27 countries on the sensitivity and specificity of the new criteria. JEADV 2014; 28: 338—347.
Поступила 27.05.2014
