CC BY
158
неврологический ЖУРНАЛ, № 3, 2017
Doi: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2017-22-3-148-156
клинический разбор
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017
УДК 616-018.73-002.2-06:616.94+616.8]-079.4
Задорина Г.Н.1, Зиновьева О.Е.1, Сафиулина Э.И.1, Солоха О.А.1, Лисицына Т.А.2, Овчаров П.С.2, Алекберова З.С.2, Яхно Н.Н.1
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ БОЛЕЗНИ БЕХЧЕТА
'ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра нервных болезней и нейрохирургии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова; 2ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия
Болезнь Бехчета - системный васкулит с мультиорганным поражением, при котором поражаются сосуды разного калибра венозного и артериального русла. Представлен пациент с этим заболеванием, подтвержденным генетическим маркером, у которого в течение многих лет болезнь Бехчета проявлялась рецидивирующим афтозным стоматитом, язвами гениталий и орхоэпидидимитом, генерализованным увеитом, артралгиями. В развернутую стадию заболевания присоединились неврологические нарушения, которые включали инсультопо-добные эпизоды с развитием судорожных припадков, а также интенсивные головные боли вторичного генеза. На магнитно-резонансной томографии головы было выявлено двустороннее поражение белого вещества головного мозга. Морфологическое исследование биоптата мозговой ткани обнаружило характерные для васкули-тов изменения. Таким образом, совокупность типичных клинических проявлений, данные инструментальных и морфологических методов обследования подтвердили у пациента болезнь Бехчета. Лабораторное генетическое исследование выявило носительство HLA B5 (51), ответственного за экспрессию заболевания. Обсуждаются критерии диагноза «болезнь Бехчета», вопросы дифференциальной диагностики, тактики ведения пациента, а также перспективные методы лечения. Подчеркивается необходимость ранней диагностики болезни Бехчета, что во многом определяет ее течение и прогноз.
Ключевые слова: болезнь Бехчета; неврологические нарушения; диагностика; лечение.
Для цитирования: Задорина Г.Н., Зиновьева О.Е., Сафиулина Э.И., Солоха О.А., Лисицына Т.А., Овчаров П.С., Алекберова З.С., Яхно Н.Н. Неврологические проявления болезни Бехчета. Неврологический журнал. 2017; 22 (3): 148-156. DOI 10.18821/1560-9545-2017-22-3-148-156.
Для корреспонденции: Зиновьева Ольга Евгеньевна - д-р мед. наук, проф. каф. нервных болезней и нейрохирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. 119021, Москва, ул. Россолимо, 11, стр. 1; e-mail: [email protected]
Zadorina G.N.1, Zinov'eva O.E.1, Safiulina E.I.1, Solokha О.А.1, Lisitsina T.A.2, Ovcharov P.S.2, Alekberova Z.S.2, Yakhno N.N.1
NEUROLOGICAL SIGNS OF BEHCET'S DISEASE
4.M. Sechenov First Moscow state medical university, the department of nervous diseases and neurosurgery of the
General medicine unit; A.Ya. Kozhevnikov clinic of nervous diseases;
2V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia
Behcet's disease is a systemic vasculitis with multiorgan lesion due to different venous and arterial vessels damage. The article presents a case report of a patient with genetically confirmed Behcet's disease. For years the patient has been suffering from recurrent oral aphthous stomatitis, genital ulcers, epididimitis, general uveitis and arthralgia. At the advanced stage of the disease neurological signs appeared in the form of stroke-like episodes with seizures and secondary headaches. Brain MRI revealed bilateral white matter lesions. Histological study revealed typical for vasculitis lesions. Thus, typical symptoms, morphological and instrumental alterations allowed to diagnosis Behcet's disease. Genetic investigation revealed HLA B5 (51) related to the disease expression. The diagnostic criteria, the aspects of differential diagnosis, management, and promising treatment strategies are discussed in the article. The early diagnosis is emphasized to be importantfor course and prognosis of Behcet's disease.
Keywords: Behcet's disease; Neurological symptoms; diagnosis; management; treatment.
For citation: Zadorina G.N., Zinov'eva O.E., Safiulina E.I., Solokha О.А., Lisitsina T.A., Ovcharov P.S., Alekberova Z.S., Yakhno N.N. Neurological signs of Behcet's disease. Nevrologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal). 2017; 22 (3): 148-156 (Russian). DOI 10.18821/1560-9545-2017-22-3-148-156.
For correspondence: Zinov'eva Ol'ga Evgen'evna - MD, PhD, Assistant Professor of the department of nervous diseases and neurosurgery of I.M. Sechenov First Moscow state medical university, Rossolimo str., bild 11. 119021, Moscow, Russia; e-mail: [email protected] Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 10.11.15 Accepted 24.04.17
Болезнь Бехчета (ББ) - редкое заболевание, относящееся к системным васкулитам, проявляющееся характерными поражениями слизистой полости рта, половых органов, глаз и кожи. При ББ возможно также вовлечение нервной системы, желудочно-кишечного тракта, суставов и других органов [1].
Эпонимическое название заболевания было принято в 1947 г. на международном конгрессе дерматологов в Женеве, в честь турецкого дерматолога Хулуси Бехчета, который наблюдал несколько пациентов в течение ряда лет и отмечал прогрессирующий характер течения болезни с постепенным вовлечением в патологический процесс различных органов. Большое распространение ББ получила в странах Средиземноморья, Центральной и Восточной Азии, располагающихся по так называемому Великому шелковому пути, в результате миграции кочевых племен [1]. Наибольшая распространенность заболевания отмечается в Турции (20420 на 100 тыс. населения), Иране (80 на 100 тыс.), Саудовской Аравии (20 на 100 тыс.) [2]. В 1982 г. японскими исследователями была установлена связь заболевания с лейкоцитарным антигеном НЬА-В51, наиболее часто выявляемом в странах, через которые проходил Великий шелковый путь. Частота данного гаплотипа у пациентов с ББ достигает 50-80% [3]. В пользу генетической природы заболевания, помимо ассоциации с НЬА-В51 антигеном, свидетельствует также семейная агрегация [1-3]. В 2012 г. была проведена ревизия международной номенклатуры васкулитов, согласно которой ББ сейчас рассматривают как васкулит, при котором поражаются сосуды любого калибра артериального и венозного русла [4]. Для ББ характерна системность поражения, проявляющаяся рецидивирующим афтозным стоматитом в сочетании с язвами на половых органах, поражением глаз, кожи, суставов, а также других органов и систем, в частности нервной системы. Частота неврологических проявлений варьирует, по разным источникам, от 2,2 до 49% случаев [5]. Синдромы поражения нервной системы (нередко в литературе встречается термин «нейробехчет») могут возникать как в дебюте, так и через несколько лет от появления первых симптомов заболевания. По характеру поражения нервной системы различают 2 основных типа: а) паренхиматозное (до 80%); б) непаренхиматозное (около 20%) [6, 7]. Паренхиматозное повреждение проявляется симптомами менингоэнцефалита, обусловленного поражением мелких перфорирующих сосудов головного мозга. В патологический процесс может вовлекаться ствол головного мозга, большие полушария, спинной мозг, зрительные нервы, возможно также сочетанное поражение данных структур. В зависимости от локализации патологического очага развиваются центральные парезы, координа-торные, чувствительные нарушения, бульбарный синдром, офтальмоплегия, головные боли, психические и тазовые расстройства, реже - менингеаль-ный синдром, судорожные припадки, нарушение когнитивных функций. Течение неврологических расстройств при паренхиматозном поражении ЦНС
A CASE REPORT
может быть как рецидивирующим, так и первично/ вторично прогрессирующим. Зачастую клиника обострений (так называемые атаки) сходна с таковой при остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК), опухоли головного мозга, что затрудняет диагностику заболевания [8, 9]. Развитие непаренхиматозного поражения нервной системы связано с тромбозом венозных синусов, вовлечением крупных церебральных артерий, асептическим менингитом. Характерно острое развитие симптомов внутричерепной гипертензии, менингеального синдрома, нарушение сознания, отмечается очаговая неврологическая симптоматика, эпилептические припадки. При наличии аневризм, диссекции артериальных сосудов, их тромбоза развивается клиника ОНМК. Возможно сочетание паренхиматозного и непаренхиматозного поражения нервной системы. В литературе описаны случаи вовлечения периферической нервной системы при ББ в виде полиневропатии, множественной мононевропатии, полирадикулопа-тии, миозита и миопатии (табл. 1) [7, 10]. Большое практическое значение имеет ранняя диагностика ББ, во многом определяющая обратимость клинических симптомов, в том числе неврологических, а также эффективность терапии.
Приводим наблюдение пациента Ц., 43 года, русского. При поступлении в клинику больной предъявлял жалобы на прогрессирующее снижение остроты зрения на оба глаза, ощущение «пелены» перед глазами; онемение и неловкость левой кисти; трудности при выговаривании слов; эпизоды судорог в левой руке, распространяющихся на левую половину лица без потери сознания, а также эпизоды утраты сознания, сопровождающиеся, со слов родственников, судорогами в руках и ногах, общую слабость, утомляемость.
Из анамнеза жизни известно, что в 15-летнем возрасте пациент перенес менингит неизвестной этиологии. В течение длительного времени злоупотреблял алкоголем, курит. Из сопутствующих и перенесенных заболеваний: сахарный диабет 2-го типа в течение 2 лет; частые простудные заболевания, хронический тонзиллит; язвенная болезнь желудка вне обострения, хронический панкреатит вне обострения.
Из анамнеза настоящего заболевания известно, что с подросткового возраста у пациента отмечался афтозный стоматит с рецидивами 2-3 раза в год, несколько лет назад - эпизод язв на половых органах, по поводу которых к врачу не обращался, поскольку симптоматика регрессировала самостоятельно. За полтора года до поступления в клинику появилось прогрессирующее снижение остроты зрения сначала на левый, а затем и на правый глаз, ощущение «пелены перед глазами». Обращался к офтальмологу, был выставлен диагноз: «увеит неясной этиологии». Проводилось местное лечение глюкокортикоидны-ми и антибактериальными препаратами с положительным эффектом, однако полного восстановления остроты зрения не отмечалось. Обострения увеита повторялись несколько раз и сопровождались постепенным снижением остроты зрения. Год назад впер-
клинический разбор
Таблица 1
Классификация неврологических расстройств при болезни Бехчета (рекомендации международного консенсуса (ICR)) [14]
Поражение ЦНС
Поражение периферического нейромоторного аппарата
Паренхиматозно е Мультифокальное/диффузное Поражение ствола мозга Поражение спинного мозга Поражение мозжечка Невропатия зрительного нерва
Непаренхиматозное Тромбоз венозных синусов головного мозга: внутричерепная гипертензия Аневризмы артерий мозга Аневризмы/расслоение экстракраниальных артерий
Острый менингеальный синдром
Смешанное паренхиматозное и непаренхиматозное поражение
Периферическая невропатия или множественная мононевропатия Миопатия или миозит
Table 1
Classification of terms used in the ICR diagnostic criteria for NBD [14]
CNS lesion Peripheral motor apparatus
lesion
Parenchymal Multifocal/diffuse Brainstem lesion syndrome Spinal cord lesion(myelopathy) Cerebellar dysfunction Optic neuropathy
Non-parenchymal syndrome Cerebral venous thrombosis Intracranial hypertension syndrome Brain arteries aneurisms Extracranial arteries aneurisms| dissection
Acute meningeal syndrome
Combined parenchymal and non-parenchymal lesion
Peripheral neuropathy or multiple mononeuropathy Myopathy or myositis
вые остро развился эпизод с нарушением речи по типу дизартрии и слабостью в левых конечностях. Симптоматика регрессировала в течение 2-3 дней, однако сохранялась неловкость в левой руке. При КТ головы выявлен очаг ишемии в правой теменной доле, киста в правой височной области. Через 2 мес вновь возникли речевые нарушения и слабость в левых конечностях. В течение часа двигательные и речевые расстройства регрессировали, но сохранялась левосторонняя гемигипестезия. Еще через месяц вновь остро возникли нарушения речи и слабость в левых конечностях. В это же время впервые развился парциальный припадок с судорогами в левой руке с распространением на лицо, ощущением онемения в левой половине лица без утраты сознания. При МРТ головы выявлены объемные образования в правой и левой теменных долях; последствия ла-кунарного инфаркта в правой гемисфере; наружная заместительная гидроцефалия. С целью уточнения характера очагов в теменных долях головного мозга была выполнена стереотаксическая биопсия правой теменной доли. Патологоанатомическое заключение указало на недифференцированную астроцитому головного мозга (в последующем данный морфологический диагноз не подтвердился). С целью дегидратации назначен дексаметазон в дозе 5 мг/сут с постепенным снижением дозы. Через 2 мес впервые развился генерализованный судорожный припадок, который сопровождался повышением температуры тела до 38,5°С, ускорением СОЭ до 60 мм/ч. Начата противосудорожная терапия карбамазепином в дозе 600 мг/сут. На фоне терапии антиконвульсантами и дексаметазоном вновь развился парциальный припадок с началом судорог в левой руке и чувством
онемения в ней с последующим распространением на левую половину лица. Через полгода повторился генерализованный судорожный припадок, который сопровождался гипертермией до 38°С и ускорением СОЭ до 50 мм/ч. Доза карбамазепина увеличена до 800 мг/сут, добавлен депакин в дозе 1000 мг/сут. Однако парциальные припадки повторялись с частотой 2-3 раза в месяц.
При поступлении больного в клинику обнаружены множественные псевдопустулезные высыпания на коже лица и туловища. Неврологический статус: сознание ясное, на вопросы отвечает правильно, ориентирован в месте и времени. Критика к своему состоянию снижена. Расходящееся косоглазие за счет правого глаза, диплопии нет (врожденный страбизм). Объем движений глазных яблок полный. В пробе по Баре выявляется легкий парез в левой руке. Сохранена сила в ногах. Глубокие рефлексы с рук и ног оживлены S > D. Положительные патологические кистевые симптомы Тремнера, Гоффмана с обеих сторон. Патологические стопные рефлексы - не вызываются. Имеется болевая гемигипестезия слева. Нарушение мышечно-суставной чувствительности в левой кисти, «псевдоатетоз» в пальцах левой кисти, астереогнозия. В правой кисти чувствительность не нарушена. Выявлено снижение всех видов чувствительности с уровня голеностопных суставов. В пробе Ромберга устойчив. Динамические коор-динаторные пробы выполняет удовлетворительно. Тазовые функции контролирует.
Нейропсихологическое исследование (канд. мед. наук Локшина А.Б.): умеренно выраженные модально-специфические нарушения памяти в виде повышенной тормозимости следа памяти интерференцией
(на всех уровнях семантической организации), умеренно нарушено самостоятельное воспроизведение слов, введение стратегии запоминания и подсказок при воспроизведении улучшают память. Праксис: афферентная оральная апраксия, легкая кинестетическая диспраксия слева. Нарушена реципрокная координация. Исследование гнозиса затруднено из-за выраженного снижения остроты зрения на оба глаза. Речь: умеренное снижение беглости речи, номинативная функция речи не страдает. Обращенную речь понимает. Имеющиеся речевые нарушения объясняются дизартрией, однако нельзя исключить признаки динамической (транскортикальной) моторной афазии. Дисграфия. Мышление нарушено в умеренной степени как из-за инактивности и инертности интеллектуальных процессов, так и нарушения функции контроля результата деятельности. Существенные затруднения при серийном счете (трудности при переходе через десятки). Краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС) - 23 балла (норма 28-30 баллов), Батарея лобной дисфункции - 16 баллов (норма 16-18 баллов). Заключение: у пациента на первый план выступают признаки дисфункции теменных, премоторных отделов коры, проявления лобно-подкорковой дисфункции. По степени выраженности указанные нарушения соответствуют легкой деменции.
Данные лабораторных и инструментальных исследований. Общий анализ крови, общий анализ мочи - без патологии. Биохимический анализ крови - повышение уровня глюкозы до 13,2 ммоль/л (N 4,1-5,9 ммоль/л); С-реактивного белка до 16,3 (N 0-0,8 мг/дл). Общий анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ): цвет бесцветный, прозрачность полная, белок 0,36%, глюкоза 55 мг%, цитоз 13/3 (4 кл/мм3). Микроскопия: 7 лимфоцитов, 5 нейтро-филов, 1 макрофаг. Обследование на олигоклональ-ный IgG в ЦСЖ и сыворотке крови выявило тип 1 синтеза - поликлональный характер IgG. Анализ ПЦР ЦСЖ на инфекции (ДНК Epstein-Barr virus, Cytomegalovirus, Herpesvirus I, II и VI типа, Listeria monocytogenes, Toxoplasma gondii, Mycobacterium tuberculosis complex, Brucella species, JCPolyomavirus, Cryptococcus neoformans) - отрицательный.
Электроэнцефалография. ЭЭГ покоя: альфа-ритм замедленный, 8 Гц, 30-70 мкВ, дезорганизован частыми, нечетко очерченными вспышками билатерально-синхронных тета-волн 6-7 Гц, до 100 мкВ. Бета-ритм 10-15 мкВ, в небольшом количестве. Реакция на открывание-закрывание глаз: слабо выражена. Реакция на фотостимуляцию: слабо выражена. При гиповентиляции существенных изменений в характере ЭА мозга не выявлено. Эпилептической активности не выявлено. Выраженные диффузные изменения биоэлектрической активности мозга, признаки дисфункции срединных структур мозга.
УЗИ органов брюшной полости. Умеренное увеличение печени. Диффузные изменения печени, поджелудочной железы. Киста головки поджелудочной железы. Кальцинаты паренхимы селезенки.
УЗИ мягких тканей паховой области. В области
A CASE REPORT
мошонки слева визуализируется гипоэхогенное, ровное, однородное образование 27 * 13 мм без выраженной васкуляризации - яичко. В области правого пахового канала визуализируется гипоэхогенное, ровное, гетерогенное из-за жидкостного компонента образование 22 * 9,4 мм, без выраженной васкуля-ризации (не опустившееся в мошонку, структурно измененное правое яичко). Паховые л/у справа до 6 * 3 мм, слева до 6,3 * 4 мм, с сохраненной диффе-ренцировкой на слои, аваскулярные.
Консультация уролога. Диагноз - орхоэпидиди-мит.
Консультация эндокринолога. Сахарный диабет 2-го типа, инсулинопотребный.
Консультация офтальмолога. Visus OD - движение руки у лица, не корригируется. Visus OS - счет пальцев на r = 50 см, не корригируется. OU - радужка субатрофичная, задние синехии. Осложненная катаракта. Плавающие помутнения в стекловидном теле. Глазное дно: диски зрительных нервов бледные, границы четкие. Артерии сужены. Диагноз: «OU - хронический увеит. Осложненная катаракта. Деструкция стекловидных тел. Частичная атрофия зрительных нервов».
МРТ головного мозга с контрастным усилением. Наличие атрофического процесса головного мозга, признаки наружной и внутренней гидроцефалии. Постлакунарные кисты в проекции базальных ганглиев с двух сторон. После введения контрастного препарата определяется незначительное накопление его в полушариях большого мозга (рис. 1).
Рис. 1. МРТ головы пациента Ц. Аксиальный срез. Режим -FLAIR. Очаги воспалительного поражения белого вещества головного мозга.
Fig 1. Brain MRI, axial view, FLAIR, Patient Ts. White matter inflammatory lesions.
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
На фоне отмены дексаметазона в дозе 3 мг у пациента появились диффузные головные боли давящего характера интенсивностью до 7-8 баллов по ВАШ, не сопровождавшиеся тошнотой, рвотой, фото- и фо-нофобией, элементы узловатой эритемы на верхних конечностях, боли в области гениталий, артралгии, развился рецидив афтозного стоматита, отмечалось повышение температуры тела до 39,5°С. В течение нескольких дней развились 2 парциальных эпилептических припадка, проявлявшихся клоническими судорогами в левой руке с распространением на левую половину лица продолжительностью 2-3 мин. Нарастание клинической симптоматики сопровождалось изменениями лабораторных показателей -ускорением СОЭ до 50 мм/ч, повышением СРБ до 16,3 мг/дл. В связи с ухудшением состояния пациента на фоне отмены глюкокортикоидов (ГК), системным характером клинических проявлений с вовлечением ЦНС и повышением уровня воспалительных маркеров в крови было высказано предположение о наличии у пациента болезни Бехчета.
После предварительной консультации пациент был госпитализирован в НИИР им. В.А. Насоновой, где на основании имеющихся, с учетом данных анамнеза, 4 из 5 критериев международной группы по изучению ББ (International Study Group for Behcet's Disease (ISGBD), 1990 г.) [10], а также результатов генетического обследования (типирование антигенов I класса системы HLA) подтвержден диагноз «болезнь Бехчета: рецидивирующий афтозный стоматит, паренхиматозное поражение ЦНС по типу менингоэнцефалита с эписиндромом, глаз (двусторонний генерализованный рецидивирующий увеит в стадии ремиссии (неактивный), осложненная катаракта, нисходящая частичная атрофия зрительного нерва), кожи (узловатая эритема, псевдопустулез), суставов (артралгии); в анамнезе: язвы гениталий, орхоэпидидимит, HLA B5 (51) - положительный».
В стационаре проводилась терапия ГК - мети-пред внутрь 32 мг/сут в сочетании с внутривенным введением метипреда 500 мг № 10, циклофосфан 400 мг в/в капельно № 2, затем азатиоприн 100 мг/сут, колхицин 1 мг/сут; противосудорожная (депакин 900 мг/сут, карбамазепин 800 мг/сут), гипогликеми-ческая (хумалог mix50 6 ЕД 3 раза/сут) терапия.
На фоне лечения отмечена положительная динамика в виде регресса головной боли, артралгий, аф-тозного стоматита, общей слабости, утомляемости; улучшения речи, уменьшения выраженности кожных высыпаний. Пациент направлен на амбулаторное лечение по месту жительства. Рекомендовано продолжить прием метилпреднизолона в дозе 32 мг/ сут в течение 2 мес с последующим постепенным снижением дозы до 16 мг/сут, азатиоприн 100 мг/сут, колхицин 1 мг длительно.
Обсуждение
Представленный клинический случай ББ характеризуется разнообразием соматических и неврологических симптомов. Признаки заболевания развивались постепенно, с дебютом в подростковом воз-
расте в виде рецидивирующего афтозного стоматита, артралгий, эпизодов гипертермии, не связанных с простудными заболеваниями. Затем присоединились поражение глаз по типу генерализованного увеита, язвы гениталий, орхоэпидидимит. Неврологическая симптоматика в виде остро развивающихся и быстро регрессирующих эпизодов чувствительных и двигательных нарушений в левых конечностях, нечеткости речи, генерализованных и парциальных судорожных припадков присоединилась позже - через 8 мес после поражения глаз. В целом течение болезни было рецидивирующим, с постепенным прогрессированием в виде вовлечения в патологический процесс глаз, ЦНС, кожи, гениталий, суставов. При поступлении пациента в клинику на первый план выступали неврологические расстройства, во многом определявшие тяжесть состояния пациента: синдром когнитивных нарушений в виде легкой деменции, афферентной апраксии в левой руке, афферентной оральной апраксии; синдром двигательных нарушений, проявляющийся левосторонним центральным рефлекторным гемипарезом; синдром чувствительных нарушений в виде болевой геми-гипестезии слева, полиневропатического типа расстройства чувствительности в дистальных отделах ног, коркового типа нарушения чувствительности в левой кисти; судорожный синдром, проявляющийся генерализованными и парциальными эпилептическими припадками. Таким образом, на основании неврологического обследования можно предположить следующую локализацию патологических очагов: правое полушарие головного мозга, с вовлечением лобного и теменного отделов коры, белого вещества правой гемисферы; а также поражение периферических нервов нижних конечностей.
В связи с клиническими признаками одностороннего поражения вещества головного мозга исключалось объемное образование. Результаты МРТ головного мозга указывали на наличие неопухолевых очагов поражения в обоих полушариях. Результаты морфологического исследования биоптатов мозговой ткани также не подтвердили наличие опухолевого процесса. Были выявлены периваскулярная лим-фоидная инфильтрация, периваскулярные муфты из пенистых клеток, глиоз вещества головного мозга, что характерно для ББ (рис. 2, а, б, 3, см. на 2-й стр. обложки).
Дифференциальный диагноз проводился с инфекционным поражением ЦНС в связи с эпизодами гипертермии, воспалительными изменениями в анализах крови (повышение уровня лейкоцитов, СОЭ, СРБ). Исследование ЦСЖ методом ПЦР позволило исключить инфекционную природу заболевания. Учитывая молодой возраст, рецидивирующее течение болезни, рассматривали возможность рассеянного склероза. В связи с отсутствием олигоклональ-ного типа синтеза антител в ЦСЖ, нехарактерной локализацией очагов в веществе мозга, по данным МРТ рассеянный склероз также был исключен. При проведении дифференциальной диагностики с другими неврологическими заболеваниями следует об-
A CASE REpoRT Таблица 2
Международные критерии диагноза болезни Бехчета (International Study Group for Behcet's Disease (ISGBD)), 1990 г. [11]
Критерий
Определение
Рецидивирующие язвы полости рта
Рецидивирующие язвы гениталий Поражение глаз
Поражение кожи
Положительный тест патергии
Малые и (или) большие афты, герпетиформные изъязвления, рецидивирующие не менее 3 раз в течение года, обнаруженные врачом или больным
Афтозные или рубцующиеся изъязвления, обнаруженные врачом или больным
Передний увеит, задний увеит, клетки в стекловидном теле при исследовании щелевой лампой, васкулит сетчатки, обнаруженные окулистом
Узловатая эритема, псевдофолликулит, папулопустулезные высыпания, акнеподобные узелки, обнаруженные врачом у больных, не получавших глюкокортикоиды и находящихся в периоде постпубертатного развития
Оценивается врачом через 24-48 ч
Примечание. Для постановки диагноза необходимо наличие афтозного стоматита + любые два признака.
Table 2.
International Study Group for Behcet's Disease (ISGBD), 1990 [11]
Criteria
Definition
Recurrent oral ulcerations
Recurrent genital ulceration Eye lesion
Skin lesions
Minor aphthous, major aphtous or herpetiform ulceration observed by physician or patient, which recurred at least 3 times in one 12 month period
Aphthous ulceration or scarring observed by physician or patient
Anterior uveitis, posterior uveitis, or cells in vitreous on slit lamp examination or retinal vasculitis observed by ophthalmologist
Erythema nodosum observed pseudofolliculitis papulopustular lesions, or acneform nodules observed by physician in post-adolescent patients not on corticosteroid treatment
Positive pathergy test (Behcetine test) Read by physician 24-48 hours
N B : for diagnosis required oral aphthous stomatitis and two any symptoms
ращать внимание на экстраневральную симптоматику. У пациента отмечали симптомы воспалительного поражения различных органов: кожи, глаз, слизистой полости рта, гениталий, суставов, что предполагало системный характер воспаления.
Таким образом, сопоставление клинической картины, данных инструментальных и лабораторных методов обследования, отрицательная динамика клинико-лабораторных показателей на фоне отмены ГК позволили предположить диагноз ББ.
Для постановки диагноза ББ используют международные критерии, принятые в 1990 г. (ISGBD), в соответствии с которыми диагноз может быть уста-
новлен при наличии афтозного стоматита в сочетании с двумя любыми дополнительными симптомами (табл. 2) [11]. Некоторые ограничения использования указанных критериев связаны с тем, что в 5% случаев у пациентов не выявляют афтозный стоматит либо он развивается через несколько лет после дебюта заболевания и не сопровождается одновременным поражением других органов и систем, в том числе нервной системы [1]. В связи с этим часто используют критерии заболевания, предложенные японскими исследователями в 1987 г., согласно которым выделяют большие и малые признаки заболевания, и неврологические симптомы относятся к малым при-
Таблица 3
Японские диагностические критерии болезни Бехчета, 1987 г. [12]
Большие признаки
Малые признаки
Рецидивирующие афтозные изъязвления на слизистой оболочке ротовой полости
Поражение кожи: узловатая эритема, подкожный тромбофлебит, псевдофолликулит, акнеподобная сыпь, гиперчувствительность кожи
Поражение глаз: иридоциклит, хориоретинит, ретиноувеит, эпизод достоверного хориоретинита или ретиноувеита
Язвы гениталий
Артрит без деформаций и анкилозов
Поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): язвы в илеоцекальном отделе
Эпидидимит
Сосудистые нарушения
Поражение центральной нервной системы
Примечание. Варианты заболевания: полный: 4 больших признака; неполный: 3 больших признака, или 2 больших + 2 малых признака, или типичное поражение глаз + 1 большой или 2 малых признака; вероятный: 2 больших признака или 1 большой + 2 малых признака.
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
Table 3.
Japanese diagnostic criteria for Behcet's Disease, 1987 [12]
Major criteria
Minor criteria
Recurrent oral aphthous ulcers Arthritis
Skin lesions: erythema nodosum-like lesions, subcutaneous thrombophlebitis, pseu- Gastrointestinal involvement dofolliculitis, acne-like rash skin hypersensitivity
Ocular disease: iridocyclitis, chorioretinitis posterior uveitis with retinal vasculitis Epididymitis Genital ulcers Vascular disorders
Neurological symptoms
Diagnosis: Complete: presence of all major criteria; Incompleted major criteria or 2 major+2 minor criteria or ocular disease+lmajor criterion or ocular disease+ 2 minor criteria; Suspect: 2 major criteria or 1 major criterion + 2 minor criteria; Possible: 1 major criterion
знакам ББ (табл. 3) [12]. Таким образом, сочетание у наблюдаемого пациента рецидивирующего афтоз-ного стоматита, язв гениталий, генерализованного увеита и поражения кожи позволяет поставить достоверный диагноз ББ как по международным, так и по японским критериям (полный вариант болезни).
В 2014 г. разработаны новые международные критерии ББ, которые включают балльную систему оценки имеющейся клинической симптоматики. Диагностически значима сумма более 4 баллов. Сочетание у пациента афтозного стоматита, язв гениталий, поражения глаз, кожи, неврологических проявлений соответствует 8 баллам, что достаточно для постановки диагноза ББ (табл. 4) [13].
Важное значение в диагностике неврологических проявлений ББ имеют результаты нейровизу-ализации. Наиболее чувствительным и специфическим методом служит МРТ головного и спинного мозга. В острую и подострую фазы заболевания очаги гиперинтенсивны в Т2- и FLAIR-режимах, гипоинтенсивны на Т1-взвешенных изображениях и, как правило, накапливают контрастный препарат, что не наблюдается в хроническую фазу болезни [7, 14-16]. Наиболее характерной локализацией очагов при паренхиматозном типе поражения ЦНС у пациентов с ББ является ствол головного мозга, белое вещество больших полушарий, зрительный
бугор, базальные ганглии, крайне редко страдает спинной мозг. При поражении белого вещества нередко выявляются множественные небольшие очаги, что может приводить к ошибочной диагностике рассеянного склероза. Также описаны случаи, где представлены большие зоны поражения вещества мозга, с тенденцией к слиянию. По данным нейро-визуализации у наблюдаемого пациента выявлены обширные изменения в теменных областях обоих полушарий мозга. При непаренхиматозном поражении ЦНС главным методом диагностики служит МРТ-ангиография и флебография для визуализации тромбоза венозных синусов и мальформаций сосудов головного мозга.
Важный диагностический критерий нейробехче-та - изменения в ЦСЖ. При паренхиматозном типе поражения ЦНС в 60-80% случаев выявляется пле-оцитоз, небольшое повышение белка [7, 14, 15]. При отсутствии изменений в ЦСЖ, что имело место у представленного пациента, диагноз «нейробехчет» не исключают. Представляет интерес определение уровня И-6 в ЦСЖ при паренхиматозном поражении головного мозга у пациентов с ББ в острую фазу заболевания. Данный показатель является чувствительным методом оценки эффективности патогенетической терапии.
Исследование биоптата мозговой ткани в каче-
Таблица 4
Международные критерии болезни Бехчета, 2014 г. [13]
Table 4.
International criteria of Behcet's Disease, 2014 г. [13]
Клинические проявления Оценка в баллах Symptoms Score
Афтозный стоматит 2 Oral aphthous stomatitis 2
Язвы гениталий 2 Genital ulcers 2
Поражение глаз 2 Ocular lesion 2
Неврологические проявления 1 Neurological symptoms 1
Поражения кожи 1 Skin lesion 1
Сосудистые проявления 1 vascular disorders 1
Положительный тест патергии 1* Positive Pathergy test 1*
Примечание. 1* - тест патергии не является обязательным и не учитывается при первичном подсчете баллов. Однако там, где этот тест проводится, 1 дополнительный балл может быть выставлен для положительного результата. Диагностически значима сумма 4 и более баллов.
NB : 1* - Pathergy test is not obligate and it is not taken into account in the primary calculation. But it gives additional point in case of its carrying out. Diagnostic significant score: four and more points
Таблица 5
Критерии неврологических расстройств при болезни Бехчета (рекомендации международного консенсуса (ICR), 2014 г.) [14]
Достоверное неврологическое расстройство устанавливается при наличии 3 критериев:
1. Пациент удовлетворяет международным критериям болезни Бехчета (ISGBD*).
2. Выявленные неврологические синдромы (с объективными неврологическими проявлениями) должны быть вызваны болезнью Бехчета и подтверждаться характерными изменениями одного или обоих методов обследования:
а) нейровизуализационные;
б) изменения цереброспинальной жидкости.
3. Не должно существовать других причин для выявленных неврологических проявлений, кроме болезни Бехчета.
Вероятное неврологическое расстройство устанавливается при наличии одного из критериев и при отсутствии других причин для выявленных неврологических нарушений:
1. Неврологический синдром характерен для достоверного неврологического поражения, сочетается с системными проявлениями болезни Бехчета, но пациент не удовлетворяет международным критериям болезни Бехчета (ISGBD).
2. Нехарактерный неврологический синдром, встречающийся в контексте международных критериев болезни Бехчета (ISGBD).
Примечание. *ISGBD (International Study Group Behcet Disease Criteria) - международные критерии для диагностики ББ 1990 г. или любые другие, принятые в настоящее время или в будущем.
стве метода диагностики ББ применяют в редких случаях при неинформативности более доступных и менее инвазивных методов обследования. Наблюдавшемуся пациенту была проведена стере-отаксическая биопсия мозговой ткани. Однако полученные данные не были патогномоничными, поскольку их отмечают при различных системных заболеваниях, таких как височный артериит, синдром Черджа-Стросса, изолированный ангиит ЦНС, системная красная волчанка, а также при инфекционных поражениях ЦНС.
Таким образом, исключая другие возможные причины поражения ЦНС, у пациента было диагностировано достоверное неврологическое расстройство в рамках ББ (табл. 5) [14].
Остается открытым вопрос этиопатогенеза заболевания. Обсуждается значение сразу нескольких факторов: генетического, инфекционного, аутоим-мунно/аутовоспалительного. Следует обратить внимание на частые обострения хронического тонзиллита у наблюдаемого больного, которые могли послужить триггерным фактором в развитии клинической картины ББ. В представленном случае получен положительный результат генетического исследования на носительство НЬА В5 (51), что чаще выявляют у пациентов с ББ с неврологическими нарушениями. Исследования по идентификации гена, ответственного за экспрессию заболевания, продолжаются,
A CASE REpoRT Table 5.
International consensus recommendation (ICR) criteria for NBD (neuro-Behcet's disease) diagnosis (ICR), 2014) [14]
Definite NBD meeting all of the following NBD criteria:
1. Satisfy the ISG criteria for BD (ISGBD*)
2. Neurological syndrome (with objective neurological signs) recognized to be caused by BD and supported by relevant and characteristic abnormalities seen on either or both:
а) neuroimaging
б) cerebrospinal fluid
3. No better explanation for the neurological findings
Probable NBD meeting one of the following two criteria in the absence of a better explanation for the neurological findings:
1. Neurological syndrome as in definite NBD, with systemic BD features but no satisfying the ISG criteria.
2. A non-characteristic neurological syndrome occurring in the context of ISG criteria - supported BD
NB: *ISGBD - International Study Group Behcet Disease Criteria
поскольку определенный генотип может влиять на характер клинических проявлений, определять тяжесть течения и исход болезни [1].
До сих пор нет достаточного количества контролируемых исследований, посвященных оценке эффективности лекарственных препаратов, используемых для лечения нейробехчета. В большинстве случаев острого и подострого паренхиматозного поражения ЦНС применяют курсовую терапию ГК. В случае недостаточного эффекта гормональной терапии используют препараты, модифицирующие течение болезни. К препаратам 1-й линии относят аза-тиоприн. Как альтернативу азатиоприну рассматривают метотрексат, циклофосфамид. При неэффективности указанных препаратов, а также в случаях агрессивного течения заболевания используют ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (инфлик-симаб, адалимумаб, этанерцепт), интерферон-альфа [17, 18]. Описаны также случаи успешного применения тоцилизумаба и алемтузумаба [19, 20]. Первый опыт использования тоцилизумаба в течение 7 мес показал впечатляющие результаты в виде регресса клинических и МРТ-проявлений нейробехчета [21]. В случае непаренхиматозного поражения ЦНС также используют ГК, при необходимости в сочетании с препаратами, модифицирующими течение болезни. Вопрос назначения антикоагулянтов остается открытым в связи с угрозой разрыва аневризм.
Заключение
Приведенный клинический случай - иллюстрация эффективного взаимодействия врачей различных специальностей. Диагноз ББ у пациента с системным характером воспалительного процесса, проявляющегося паренхиматозным поражением ЦНС по типу рецидивирующего менингоэнцефали-
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 3, 2017
DOi: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2017-22-3-148-156
КЛИНИЧЕСКИЙ РАзБОР
та, был установлен на основании клинико-инстру-ментального неврологического и соматического обследования и подтвержден результатами генетического исследования.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
(пп. 2, 4-5, 8-21 см. REFERENCES)
1. Алекберова З.С. Болезнь Бехчета. М.: РАМН и ГУ ИР РАМН; 2007.
3. Алекберова З.С. Болезнь Бехчета. Научно-практический журнал ревматологии. 2013; 51 (1): 52-8.
6. Калашникова Л.А., Алекберова З.С., Решетняк Т.М., Добрынина Л.А., Сметана Л.В., Кротенкова М.В. и др. Неврологические проявления болезни Бехчета: обзор литературы и описание собственного наблюдения. Неврологический журнал. 2001; 6 (6): 8-13.
7. Овчаров П.С., Лисицына Т.А., Алекберова З.С., Вельтищев Д.Ю., Тардов М.В., Буренчев Д.В., Насонов Е.Л. Неврологические и психические расстройства при болезни Бехчета. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016; 116 (6): 76-86.
REFERENCES
1. Alekberova Z.S. Behcet's Disease [Bolezn' Bekhcheta]. Moscow: RAMN i GU IR RAMN; 2007. (in Russian)
2. Davatchi F., Chams-Davatchi C., Shams H., Shahram F., Nadji A., Akhlaghi M. et al. Expert review of clinical immunology Behcet's disease: epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis. Expert Rev. Clin. Immunol. 2017; 13 (1): 57-65. doi: 10.1080/1744666X.2016.1205486.
3. Alekberova Z.S. Behcet's disease. Nauchno-prakticheskiy zhur-nal revmatologii. 2013; 51 (1): 52-8. (in Russian)
4. Jennette J.C. Overview of the 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitide. Clin. Exp. Nephrol. 2013; 17(5): 603-6. doi: 10.1007/s10157-013-0869-6.
5. Cho B.S., Kim H.S., Oh S.J., Koh H.J., Yoon C.H., Jung S.L. et al. Comparison of the Clinical Manifestations, brain MRI and prognosis between neurobehfet's disease and neuropsychiatric lupus. Korean J. Int. Med. 2007; 22: 77-86.
6. Kalashnikova L.A., Alekberova Z.S., Reshetnyak T.M., Do-brynina L.A., Smetana L.V., Krotenkova M.V. et al. Neurological manifestations of Behcet's disease: a review of the literature and a description of own observation. Nevrologicheskiy zhurnal. 2001; 6 (6): 8-13. (in Russian)
7. Ovcharov P.S., Lisitsyna T.A., Alekberova Z.S., Vel'tishchev D.Yu., Tardov M.V., Burenchev D.V., Nasonov E.L. Neurologi-
cal and psychiatric disorders in Behcet's disease. Zhurnal nev-rologii ipsikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2016; 116 (6): 76-86. (in Russian)
8. Bilge N.S., Saylisoy S., Kasifoglu T., Korkmaz C. Mass-like lesions as a rare form of neuro-Behfet's disease. Eur. J. Rheum. 2014; 1: 34-8.
9. Miller W.W., Konstas D., Gandhy C., Robertson D. Unusual late onset of parenchymal neuro-Behfet disease. Case Rep. Neurol. Med. 2016; 2016: 5720319. doi: 10.1155/2016/5720319.
10. Atasoy H.T., Tunc T.O., Unal A.E., Emre U., Koca R., Esturk E., Inan L.E. Peripheral nervous system involvement in patients with Behcet disease. Neurologist. 2007; 13 (4): 225-30.
11. International Study Group For Behcet's Disease: Criteria for diagnosis of Behcet's disease. Lancet. 1990; 335: 1078-80.
12. Behcet's disease Research Committee of Japan. Behcet's disease: guide to diagnosis of Behcet's disease. Jpn. J. Ophthalmol. 1974; 18: 291-4.
13. The International Criteria for Behfet's Disease (ICBD): a collaborative study of 27 countries on the sensitivity and specificity of the new criteria. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2014; 28 (3): 338-47.
14. Kalra S., Silman A., Akman-Demir G., Bohlega S., Borhani-Haghighi A., Constantinescu C.S. et al. Diagnosis and management of Neuro-Behcet's disease: international consensus recommendations. J. Neurol. 2014; 261 (9): 1662-76. doi: 10.1007/ s00415-013-7209-3.
15. Hirohata S., Kikuchi H., Sawada T., Nagafuchi H., Kuwana M., Takeno M., Ishigatsubo Y. Clinical characteristics of neuro-Behcet's disease in Japan: a multicenter retrospective analysis. Mod. Rheumatol. 2012; 22 (3): 405-13. doi: 10.1007/s10165-011-0533-5.
16. Mohamed C., Najib K., Essaadouni L. Radiological findings in Behfet disease. Pan Afr. Med. J. 2015; 20: 51. doi: 10.11604/ pamj.2015.20.51.5928.
17. Zeydan B., Uygunoglu U., Saip S., Demirci O.N., Seyahi E., Ugurlu S. et al. Infliximab is a plausible alternative for neurologic complications of Behfet disease. Neurol. Neu-roimmunol. Neuroinflamm. 2016; 3(5): e258. doi: 10.1212/ NXI.0000000000000258.
18. Hibi T., Hirohata S., Kikuchi H., Tateishi U., Sato N., Ozaki K. et al. Infliximab therapy for intestinal, neurological, and vascular involvement in Behcet disease: Efficacy, safety, and pharmacokinetics in a multicenter, prospective, open-label, single-arm phase 3 study. Medicine (Baltimore). 2016; 95 (24): e3863. doi: 10.1097/MD.0000000000003863.
19. Deroux A., Chiquet C., Bouillet L. Tocilizumab in severe and refractory Behcet's disease: Four cases and literature review. Semin. Arthritis Rheum. 2016; 45 (6): 733-7. doi: 10.1016/j.sem-arthrit.2015.11.012.
20. Mohammad A.J., Smith R.M., Chow Y.W., Chaudhry A.N., Jayne D.R. Alemtuzumab as remission induction therapy in Be-hfet disease: a 20-year experience. J. Rheumatol. 2015; 42 (10): 1906-13. doi: 10.3899/jrheum.141344.
21. Shapiro L.S. Letter to the Editor. Tocilizumab treatment for neuro-Behcet's disease, the first report. Clin. Neurol. Neurosurg. 2012; 114: 297-8.
