CC BY
88
102
Клинический опыт
КЛИНИЧЕСКИЙ опыт
КЛИНИЧЕСКИМ СЛУЧАИ АЛЛОГЕННОЙ РОДСТВЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПУПОВИННОЙ крови и Костного мозга при АНЕМИИ ФАНКОНИ
СЮ. Шульга 1, Н.Г. Боярчук1, И.В. Потапов 2, Е.В. Скоробогатова 1, З.М. Дышлевая1,
Е.К. Донюш 1, А.В. Приходько 2, А.А.Исаев 2
1 Российская детская клиническая больница, Москва, Россия
2 Институт стволовых клеток человека, банк пуповинной крови «Гемабанк», Москва, Россия
Related allogeneic cord blood and bone marrow hematopoietic stem cell transplantation for Fanconi anemia: a case report
S.Y. Shul'ga 1, N.G. Boyarchuk 1, I.V. Potapov2, E.V. Skorobogatova 1, Z.M. Dyshlevaya 1,
E.K. Donyush 1, A.V. Prihodko 2, AA. Isaev 2
1 Russian children clinical hospital, Moscow, Russia
2 Human Stem Cells Institute, cord blood bank «Gemabank», Moscow, Russia
В статье описан клинический случай успешной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток пуповинной крови и костного мозга при анемии Фанкони. Особенность данного случая — использование образца пуповинной крови банка персонального хранения. Персональные банки пуповинной крови в будущем могут внести значительный вклад в структуру аутологичных и аллогенных родственных трансплантаций в онкогематологии.
Ключевые слова: анемия Фанкони, пуповинная кровь, трансплантация, гемопоэтические стволовые клетки, банк пуповинной крови.
Введение
Пуповинная кровь (ПК) является важным источником гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Ее криоконсервированные образцы используются для трансплантации детям и взрослым при патологии системы кроветворения и иммунной системы, в том числе для лечения злокачественных заболеваний [1, 2]. Подавляющее большинство трансплантаций, информация о которых доступна, проводилось с использованием образцов донорских (неперсонализированных) банков (ДБ). Это стало возможным благодаря объединению ДБ ПК всего земного шара в интернациональные регистры.
Наряду с ДБ ПК, существуют и банки персонального хранения (ПБ), в которых владельцами образцов являются физические лица. Количество хранящихся в таких банках образцов по всему миру составляет более чем 1,2 млн. Родители ребенка, образец ПК которого находится в ПБ, сознательно делают выбор в его пользу, поскольку при необходимости они всегда смогут использовать данный образец для трансплантации. Особенно актуально это для семей, где имеется старший ребенок, которому требуется трансплантация ГСК. Таким образом, ПБ выглядят выгоднее в некоторых аспектах: имеется гарантированная возможность использования преимуществ родственных трансплантаций и отсутствуют длительные (до 2 мес.) сроки подбора HLA-совместимого донора.
С недавнего времени разрабатываются стратегии создания т. н. семейных банков ПК, имеющих черты донорских и персональных банков [3]. Их целевая аудитория — семьи, имеющие детей с гематологи-
е-mail: [email protected]
Successful cord blood and bone marrow hematopoietic stem cell transplantation for Fanconi anemia described. The feature of this clinical case is using cord blood unit from private cord blood bank. Private cord blood banks in the future can make a significant contribution to the structure of the autologous and allogeneic transplantations in oncohematology.
Key words: Fanconi anemia, cord blood, transplantation, hematopoietic stem cells, cord blood bank.
ческими и (или) наследственными заболеваниями. Заготовка ПК (оплачивается государственными механизмами) в такой семье с большой вероятностью может привести к родственной трансплантации этого образца, отдаленные результаты которых лучше, чем неродственных [4].
Иллюстрацией важности такого подхода к сохранению трансплантационного материала является приводимый клинический случай.
Пациент К. (жен.), 2004 г. р.; больна с октября 2010 г., в феврале 2011 г. на основании фенотипических признаков, миелограммы, ДЭБ-теста и других лабораторно-инструментальных методов обследования поставлен диагноз: анемия Фанкони (частота развития 1:350 000). Единственным методом лечения данного моногенного заболевания, в патогенез которого вовлечена и кроветворная система, является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга или пуповинной крови.
Был инициирован поиск HLA-совместимых доноров (родители, регистры пуповинной крови, костного мозга). В это время больная получала заместительные трансфузии тромбоконцентратов, эритромассы, железосвязывающие препараты.
В мае 2012 г. в семье больной появился потенциальный родственный донор (брат), у которого в ПБ ПК «Гемабанк» был сохранен образец ПК. Данный образец был тестирован на отсутствие возбудителей вирусных инфекций, бактериальной и грибковой контаминации (результат отрицательный). Методом проточной цитофлюориметрии по протоколу ISHAGE были определены жизнеспособность ядро-
Гены & Клетки Том IX, № 2, 2014
Клинический опыт
103
содержащих клеток после размораживания (92,5%) и количество гемопоэтических стволовых клеток (CD34+, 1,38х10в).
По результатам HLA-типирования была установлена полная тканевая совместимость с реципиентом. В связи с этим, а также в связи с отрицательным результатом поиска донора в регистрах в ноябре 2013 г. было принято решение о необходимости аллогенной сочетанной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток пуповинной крови и костного мозга от родственного HLA-совместимого донора (брата).
Кондиционирование в период с 06.03.2014 по 11.03.2014: бусульфан 4мг/кг (-6,-5), флударабин 150 мг/м2 (-6,-5,-4,-3,-2), АГТАМ 90 мг/кг (-3,-2,1), мабтера 300 мг (-1). Трансплантация проведена 12.03.2014. Трансплантировано: NC = 1,95х108/кг, CD34+ = 8,5х106/кг (общее количество ядросодержащих клеток и гемопоэтических стволовых клеток в обоих трансплантатах, соответственно).
В посттрансплантационный период проводилась профилактика РТПХ (циклоспорин, метотрексат), герпетической инфекции, терапия орофарингеального мукозита, фебрильной нейтропении.
Приживление трансплантата зафиксировано на + 18 день. На +30 день наблюдался смешанный химеризм: общий 97,8%, CD3+ — 75,4% донорских клеток. На +41 день больная выписана в стабильном состоянии. На момент выписки из отделения трансплантации костного мозга трансфузионно независима, без признаков инфекционных заболеваний, без проявлений РТПХ.
На момент поступления в дневной стационар РДКБ ( + 84 день) для контрольного обследования и продолжения лечения (циклоспорин, противогрибковая, противовирусная, противомикробная терапия) наблюдался смешанный химеризм: общий 99,7%, CD3+ — 93,4% донорских клеток. На +105 день ребенок выписан в удовлетворительном состоянии.
Обсуждение
В настоящее время востребованность образцов ПБ достигает 1/3000 [3], это достаточно высокий показатель. В ПБ «Гемабанк» (Москва) по состоянию на 2014 г. хранится около 22 тыс. образцов,
ЛИТЕРАТУРА:
1. Ballen K.K., Gluckman E., Broxmeyer H.E. Umbilical cord blood transplantation: the first 25 years and beyond. Blood 2013; 122 (4): 491-8.
2. Liu H.L., Sun Z.M., Geng L.Q. et al. Similar survival, but better quality of life after myeloablative transplantation using unrelated cord blood vs matched sibling donors in adults with hematologic malignancies. Bone Marrow Transplant. 2014; 49 (8): 1063-9.
3. Gluckman E., Ruggeri A., Rocha V. et al.; Eurocord, Netcord, World Marrow Donor Association and National Marrow Donor Program. Family-directed umbilical cord blood banking. Haematologica 2011; 96 (11): 1700-7.
4. Rocha V., Gluckman E., Eurocord-Netcord R., European B. Marrow Transplant G. Improving outcomes of cord blood transplantation: HLA matching, cell dose and other graft-and transplantation-related factors. Br. J. Haematol. 2009; 147 (2): 262-74.
5. Долгополов И.С., Субботина Н.Н., Бояршинов В.К. и др. Опыт применения комбинации стволовых клеток пуповинной и периферической крови от частично-совместимых родственных доноров у больного нейробластомой IV стадии. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия 2007; 1(1): 78-9.
6. Потапов И.В., Скоробогатова Е.В., Дышлевая З.М. и др. Семейные банки пуповинной крови - новый тип организации хранения пуповинной крови. Материалы III Международной научно-практической конференции «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине», г. Казань, 22-24 ноября 2012; 233—4.
7. Kurtzberg J. A Randomized Study of Autologous Umbilical Cord Blood Reinfusion in Children With Cerebral Palsy. Duke University Medical Center. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/ NCT01147653/.
за период с 2005 по 2014 гг. было выдано 16 образцов ПК (востребованность 1/1500) для лечения нейробластомы IV ст. [5], ювенильного миеломоно-цитарного лейкоза [6], ДЦП [7,8], болезни Швахма-на - Даймонда [9]. В этом отношении «Гемабанк» является одним из мировых лидеров.
Подсчитано, что вероятность необходимости трансплантации ГСК в течение всей жизни человека может доходить до 1% [10]. Кроме того, подавляющее большинство всех аутогенных трансплантаций в настоящее время проводится с использованием ГСК, полученных из периферической крови после мобилизации в циркулирующий кровоток [11]. У пациентов, получивших такое лечение, не было возможности использовать в качестве аутогенного материала ПК: банков пуповинной крови при их рождении тогда просто не существовало. С учетом того, что необходимость таких трансплантаций увеличивается с возрастом (вероятность развития гемобластозов и иных болезней), пациенты, которым в будущем понадобится трансплантация аутоклеток и у которых имеются сохраненные образцы ПК в ПБ, родились в основном после 2000 г. Следовательно, можно предположить, что с течением времени востребованность образцов ПК из ПБ будет только возрастать.
Основным недостатком пуповинной крови считается ее малая клеточность (в отношении взрослых реципиентов). Поэтому в мире ведутся исследования возможности размножения гемопоэтических клеток in vitro [12, 13]. Успехи в этой области помогут повысить эффективность работы всех банков ПК.
Еще одним фактором увеличения востребованности образцов ПК ПБ может стать использование метода преимплантационной генетической диагностики в сочетании с экстракорпоральным оплодотворением для рождения в семье больного ребенка здорового совместимого донора [9, 14, 15].
Таким образом, ПБ ПК наряду с ДБ могут служить базой для государственных программ по лечению ряда тяжелых гематологических заболеваний, позволяя при этом значительно экономить и время, и средства на поиске доноров в международных регистрах, повышая эффективность работы банков и регистров ГСК.
8. Min K., Song J., Kang J.Y. et al. Umbilical cord blood therapy potentiated with erythropoietin for children with cerebral palsy: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Stem Cells 2013; 31(3): 581-91
9. Чоговадзе А.Г., Померанцева Е.А., Потапов И.В. и др. Применение метода преимплантационной генетической диагностики для лечения наследственной анемии Швахмана - Даймонда (клинический случай). Материалы XXIV Международной конференции «Репродуктивные технологии сегодня и завтра», Ярославль, 3-6 сентября 2014; 92-6.
10. Nietfeld J.J., Pasquini M.C., Logan B.R. et al. Lifetime probabilities of hematopoietic stem cell transplantation in the U.S. Biol. Blood Marrow Transplant. 2008; 14(3): 316-22
11. Pasquini M.C., Wang Z., Horowitz M.M., Gale R.P. 2010 report from the Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR): current uses and outcomes of hematopoietic cell transplants for blood and bone marrow disorders. Clin. Transpl. 2010; 87-105.
12. Fares I., Chagraoui J., Gareau Y. et al. Cord blood expansion. Pyrimidoindole derivatives are agonists of human hematopoietic stem cell self-renewal. Scienc. 2014; 345 (6203): 1509-12.
13. Horwitz M.E., Chao N.J., Rizzieri D.A. et al. Umbilical cord blood expansion with nicotinamide provides long-term multilineage engraftment. J. Clin. Invest. 2014; 124 (7): 3121-8.
14. Verlinsky Y., Rechitsky S., Schoolcraft W. et al. Preimplantation diagnosis for Fanconi anemia combined with HLA matching. JAMA 2001; 285 (24): 3130-3.
15. Devolder K. Preimplantation HLA typing: having children to save our loved ones. J. Med. Ethics 2005; 31 (10): 582-6.
Поступила 02.07.2014
Гены & Клетки Том IX, № 2, 2014
