CC BY
128
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
© ВАСИЛЬЕВА Л.С., ФИЛИППОВА Т.П. - 2006
КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЁГКИХ КАК ПРОЯВЛЕНИЕ АДАПТАЦИОННЫХ РЕАКЦИЙ ОРГАНИЗМА В УСЛОВИЯХ РАЗЛИЧНЫХ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ ПЕРИОДОВ
Л.С. Васильева, Т.П. Филиппова
(Иркутский государственный медицинский университет, ректор — д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра фтизиопульмонологии, зав. — к.м.н., доц. С.А. Толстый, кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии, зав. — д.б.н.,
проф. Л.С. Васильева)
Резюме. В современной эпидемиологической обстановке выделяются три типа течения туберкулеза легких. Первый тип характеризуется острым прогрессирующим течением, преобладанием некротического компонента воспаления, развивается на фоне стадии тревоги дистресс-реакции и нуждается в стресс-лимитирующей терапии. Второй тип характеризуется благоприятным течением, преобладанием экссудативного компонента воспаления, развивается на фоне стадии резистентности эустресса и не требует дополнительной коррекции. Третий тип имеет малосимптом-ный вялотекущий характер, продуктивный тип воспаления, развивается без активации стресс-реализующих систем
и требует иммунокоррекции макрофагального звена иммунитета. Ключевые слова: туберкулез л
• туберкулез легких, стресс-реакции, типы течения туберкулеза.
Течение воспалительных процессов любой этиологии в значительной степени определяется реакцией основный адаптационные систем — гипоталамо-гипофи-зарно-адренокортикальной (ГГАС) и симпато-адрена-ловой (САС), регулирующих естественную реактивность и иммунный гомеостаз макроорганизма [5].
В отношении туберкулёзного воспаления это положение быто подтверждено результатами многочисленных клинических исследований реакции вегетативной нервной системы [9,10,18,20,27], а позднее — путем изучения уровня гормонов стресса [14,29,31,49]. Проведенные исследования показали, что распространенные формы заболевания сопровождаются активацией адаптационных систем, в то время как ограниченные процессы протекают на фоне неизменённой функции ГГАС и САС. Обобщающей клинической интерпретацией этих данный явилось выщеление И.Г. Гурьевой и соавт. двух типов течения туберкулеза легких, определяемых различиями в реагировании адаптационных систем организма больнык на заболевание [11,12,36]. Первый тип течения туберкулёза характеризуется острой или подострой манифестацией болезни, выраженными симптомами туберкулезной интоксикации, преобладанием экссудативно-некротических тканевый реакций и развивается на фоне повышенной продукции не только гормонов стресса, но и минералкортикоидов (кор-тикостерона и альдостерона). Для второго типа заболевания характерны малосимптомные клинические проявления, торпидное течение, отсутствие интоксикации, преобладание продуктивно-фибрознык тканевый реакций уже к моменту выявления больных и развитие заболевания на фоне неизмененной продукции как гормонов стресса, так и минералкортикоидов.
Характеристики двух разный типов заболевания первоначально были предложены в качестве оценки воз-можнык вариантов развития инфильтративного процесса. Позднее было отмечено, что состояние адаптационных реакций при туберкуломах соответствует 1 типу, а при очаговом, подостром и хроническом диссемини-
рованном туберкулезе — 2 типу заболевания [11].
Вышвление взаимосвязи между состоянием адаптационных систем и течением заболевания позволило определить и обосновать особенности тактики патогенетического лечения больнык выщеленнык групп [36]. В частности, выраженная активация мозгового и коркового вещества надпочечников, присущая больным с 1 типом течения туберкулеза, была расценена как проявление стресс-реакции, формирующейся в ответ на развитие специфического воспалительного процесса. Возникающий при этом дисбаланс в соотношении глю-кокортикоиды/минералокортикоиды в сторону преобладания продукции стимулирующих воспаление мине-ралокортикоидов было предложено купировать дополнительным назначением синтетических глюкокортико-иднык гормонов (ГК), восполняющих, по мнению авторов, противовоспалительный потенциал организма. Эта аргументация, основанная на исключительности противовоспалительных свойств глюкокортикоидов, выглядит неубедительной с позиции современный знаний о дозозависимых механизмах действия ГК в отношении воспаления.
Известно, что умеренно повышенные дозы ГК, адекватные развивающемуся воспалительному процессу, стимулируют энергетический обмен и, одновременно, ограничивают интенсивность воспалительные реакций: снижают проницаемость капилляров и уплотняют сосудистую стенку, угнетают адгезию и миграцию лейкоцитов, секрецию гистамина, серотонина и кининов, снижают активацию системы комплемента, пролиферацию фибробластов и синтез коллагена [6,37]. В то же время, неадекватно высокие стрессорные дозы ГК способны усиливать и пролонгировать воспалительный процесс [6]. Более того, гиперпродукция гормонов стресса ведет к повреждению здоровый тканей и органов [23,24,26 и др.], в том числе легких. В исследовании Л.А. Украинской [39] показано, что на фоне тяжелого стресса развиваются деструкция и повышение проницаемости стенок сосудов респираторной системы,
сопровождающиеся спонтанным выкодом жидкой части и форменных элементов крови в просвет альвеол.
Аналогичное дозозависимое влияние ГК выявлено и в отношении туберкулеза, в связи с чем, с одной стороны, выщелен термин «стероидный туберкулез», описаны многочисленные случаи развития и реактивации заболевания на фоне приёма преднизолона [42], с другой стороны — известен положительный лечебный эффект малык доз ГК [36].
Становится очевидным, что для назначения адекватного лечения необходимо патогенетически обоснованно интерпретировать выявленный у больного гормональный дисбаланс с обязательным учетом состояния адаптационнык систем организма, с качественной диф-ференцировкой сопутствующей туберкулезу стресс-реакции на эустресс и дистресс. Необходимость такого подхода может быть проиллюстрирована на примере результатов клинических исследований И.Г. Гурьевой и соавт. [11,12,36], которые выщелили первый тип течения туберкулёза, используя в качестве основного критерия лишь увеличение активности стресс-реализую-щих систем у больных, не дифференцируя при этом стресс-реакцию на эустресс и дистресс. Результатом такого подхода оказалась клинико-морфологическая неоднородность выделенного типа, который объединил как процессы с преобладанием некротического компонента воспаления и наклонностью к прогрессирующему течению (казеозная пневмония, лобиты), так и ограниченные, благоприятно протекающие формы ин-фильтративного туберкулеза с преобладанием экссудативного типа воспалительной реакции. Такая неоднородность по формам заболевания дает основание предположить и неоднородность состава этой группы больных по адаптационному статусу, который нуждается в качественной дифференцировке стресс-реакции. Еще одним подтверждением необходимости предлагаемого нами подхода являются многочисленные данные о высокой эффективности применения преднизолона только в отношении экссудативного типа специфического воспаления [8,13,22,43,45].
Учитывая вышесказанное, имеются все основания считать, что характер развития туберкулезного процесса в значительной мере определяется интенсивностью сопутствующей ему стресс-реакции, которая может протекать по физиологическому (эустресс) или патологическому типу (дистресс) [34].
Стресс-реакция или общий адаптационный синдром (ОАС) является фазовым процессом, состоящим из последовательно сменяющихся стадий тревоги, резистентности, истощения. Первая стадия ОАС (стадия тревоги) реализуется путем активации ГГАС и САС, резким повышением продукции глюкокортикоидных гормонов (ГК) и катехоламинов (КА), вызывающих катаболизм биополимеров — гликогена, белковых структур, а также фосфолипидов и липопротеидов, составляющих основу клеточных мембран, в том числе — в лёгочной и лимфоидной тканях [19]. Физиологический смысл активации катаболизма заключается в образовании молекул АТФ, необходимых для энергообеспечения повышенного уровня функционирования организма при стрессе [1,26]. Обратной стороной этих приспособительные процессов является «цена адаптации» [26], проявляющаяся в альтерации внутренних органов, в том
числе, стромальных и эпителиальных структур паренхимы легкого, а также в обратимой инволюции тимуса и других органов иммуногенеза [34,39]. Стрессорные дозы ГК и КА оказывают мембранодестабилизирующее (преимущественно, путем активации процессов пере-кисного окисления липидов) и цитолитическое действие на клетки крови — в первую очередь, на лимфоциты и эозинофилы, вызывая развитие лимфо- и эози-нопении, усугубляющихся торможением пролиферации в органах кроветворения и стимуляцией хоуминга иммунокомпетентнык клеток [23,24]. Результатом перечисленных процессов является угнетение клеточно-макрофагального звена иммунитета, сочетающееся с альтерацией лёгочной ткани [16,39]. «Ценой адаптации» при стрессе являются и усиленный тромбоцитопоэз, резкая активация системы вазопрессина, интенсификация реакций гемостаза, приводящие к ишемии тканей, изменению реологических свойств крови, нарушению микроциркуляции, а в некоторых случаях — к развитию тромбогеморрагического синдрома [5,23].
Продолжительность стадии тревоги ОАС находится в прямой зависимости от силы и длительности стрес-сорного воздействия и определяет глубину стресс-реакции [5,24,26]. При умеренной силе стрессорного воздействия развивается эустресс, стадия тревоги сменяется стадией резистентности, во время которой ГГАС и САС начинают функционировать на новом метаболическом уровне с умеренно повышенной (в физиологических пределах) продукцией ГК и КА и преимущественной утилизацией липидов, что обеспечивает адаптацию организма к действию стрессорного фактора — восстановление структуры и функции органов, значительное возрастание резистентности [1,26].
При тяжелом продолжительном действии стрессор-ного фактора развивается дистресс, при котором стадия тревоги характеризуется максимальной длительностью, выраженной иммунодепрессией, преобладанием альтеративных изменений в тканях и может трансформироваться из звена адаптации в звено патогенеза многих инфекционных и неинфекционных заболеваний [26]. В частности, при обширной травме чрезмерная активация стресс-реализующих систем может пролонгировать течение острого периода воспаления, увеличивая деструкцию тканей, что приводит к затяжному течению заболевания, интоксикации организма продуктами тканевого распада, генерализации инфекции, искажению хода воспалительного процесса в целом [5]. В такой ситуации длительное напряжение стресс-реа-лизующих систем, как правило, приводит к снижению их компенсаторных резервов, и стадия тревоги дистресса может смениться стадией истощения, характеризующейся резким угнетением резистентности и часто заканчивающейся гибелью организма [34].
Рассматривая с этих позиций состояние адаптационных систем у больных с первым типом течения туберкулеза, можно оценить его у большинства больных этой группы как дистресс. Основанием для этого является, во-первы1х, существенное увеличение продукции кортизола, концентрация которого в 1,3 раза превышает контрольное значение и достигает 2,9±0,2 мкг% (в контроле — 2,2±0,2 мкг%; р<0,05) [11], во-вторы1х, значительная, исчисляемая месяцами, продолжительность первой стадии ОАС у больных с распространенными
формами туберкулеза [36].
Причины формирования дистресс-реакции при туберкулезе могут быть связаны с преморбидным состоянием стресса. Туберкулёз является социально значимым заболеванием, социальное неблагополучие боль-ны1х способствует развитию распространённый деструктивные процессов [3,38]. Можно думать, что развитие заболевания на фоне комплекса неблагоприятных социальных воздействий, как правило, включающих стрессогенную составляющую, приводит к наслоению инициированного туберкулезом стресса на преморбид-ный стресс и, в конечном итоге, к развитию дистресс-реакции, отягощающей течение основного заболевания.
Значительный интерес с точки зрения учения о стрессе представляет и патогенез развития туберкулеза по 2 типу, протекающему на фоне неизмененной продукции ГК и КА, что, очевидно, свидетельствует о толерантности адаптационные систем организма больные к туберкулезному воспалению и наводит на размышления о причинах этой толерантности.
Известно, что одним из факторов, активирующих гипоталамус и вызывающих формирование стресс-реакции при воспалении, являются цитокины, выделяемые активированными мононуклеарными фагоцитами [16]. Это дает основание предположить, что толерантность адаптационных структур при малопрогредиент-ном туберкулёзе в значительной степени связана с функциональной недостаточностью альвеолярных макрофагов (АМФ). Это предположение согласуется с данными источников литературы о выраженном снижении цитокиновой активности мононуклеаров у больных с фиброзно-продуктивным типом туберкулёза. В исследовании В.Ю. Мишина и соавт. [28] у больные рассматриваемой группы выявлено резкое, в 4,5 раза, снижение продукции интерлейкина-1 моноцитами периферической крови. Функциональная недостаточность АМФ подтверждается и самим фактом преобладания фиброзно-продуктивного типа воспаления, инициирующегося длительным персистированием жизнеспособных микобактерий в вакуолярном аппарате мононук-леарные фагоцитов [25,50,51].
Помимо цитокинов, немаловажная роль в развитии общего адаптационного синдрома при воспалении принадлежит нервной импульсации с рецепторов повреждённых тканей и химической стимуляции гипоталами-ческих структур микробными токсинами, продуктами тканевого распада, ферментами нейтрофильных лейкоцитов [5]. Отсутствие стресс-реакции при торпидно текущем туберкулёзе свидетельствует о блокировании всех перечисленных механизмов индукции стресса, ин-тактность которых соответствует особенностям макро-фагально-микобактериальные взаимоотношений у данной группы больных. В частности, имеются сведения о способности фагоцитированных микобактерий в условиях незавершённого фагоцитоза ингибировать миграцию нейтрофильных лейкоцитов в очаги воспаления с помощью корд-фактора [50,51]. Отсутствие как общего токсического влияния микобактерий на организм (отсутствие симптомов интоксикации), так и токсического возбуждения стресс-реализующих систем у больных рассматриваемой группы обусловлено, вероятно, тем, что микобактерии паразитируют преимущественно внутриклеточно и не выделяют токсины в межкле-
точную среду. Быстрое отграничение участков воспаления вследствие резко повышенной коллаген-образующей активности фибробластов, очевидно, блокирует стресс-индукцию как продуктами тканевого распада, так и нейрогенным путем.
Вышесказанное позволяет сделать вывод о том, что одним из ведущих патогенетических механизмов развития туберкулёзного воспаления по фиброзно-продуктивному типу является нарушение переваривающей и секреторной функции макрофагов при сохранении их поглотительной активности. Этот вывод основан, преимущественно, на косвенных данных и, несомненно, требует дополнительного подтверждения результатами генетических, цитохимических и иммунологических исследований. Тем не менее, создается убедительная общая картина патогенеза продуктивного типа течения туберкулёза, свидетельствующая о конституционально-обусловленной недостаточности макрофагального звена иммунитета, что является патогенетическим обоснованием необходимости назначения больным этой группы корректоров фагоцитарной активности макрофагов.
Одним из перспективных современных препаратов, способных оказывать как прямое, так и опосредованное активирующее влияние на систему мононуклеар-ных фагоцитов, является синтетический низкомолекулярный индуктор секреции интерферона — циклофе-рон (метилглюкамина акридонацетат), разработанный научно-технологической фармацевтической фирмой «Полисан» (Санкт-Петербург). Циклоферон обладает широким спектром фармакологических эффектов и полифункциональностью, далеко выходящими за рамки простой индукции интерферона, чем обусловлена востребованность препарата на отечественном рынке медицинских услуг [32].
Наиболее ценным свойством циклоферона является его способность к стимуляции клеточного иммунитета путем активации цитокин-продуцирующей функции макрофагов, преимущественно — синтеза а-интер-ферона и интерлейкина-12, не только активирующих Т-лимфоциты — хелперы 1 типа (1Ъ-1), но и переключающих дифференцировку 1Ъ-0 лимфоцитов в 1Ъ-1 [21,32]. При этом, в свою очередь, резко возрастает содержание интерлейкина-2 и гамма-интерферона, которые производятся 1Ъ-1 -лимфоцитами и активируют фагоцитарную способность макрофагов: интерлейкин-2 — путем стимуляции ферментативной активности лизо-сом, у-интерферон — увеличением экспрессии 1а-ре-цепторов для специфических антител на поверхности фагоцитов и усилением продукции перекиси водорода во время фагоцитоза [4]. Анализ представленные данных дает основание считать целесообразным назначение циклоферона, в первую очередь, больным с мало-симптомным течением туберкулеза.
Возвращаясь к вопросу о взаимосвязи между состоянием стресс-реализующих систем и течением туберкулеза легких, следует отметить, что основные работы в этом направлении были выполнены в 70-80-х годах прошлого столетия — в период ежегодного повсеместного улучшения эпидемиологической ситуации и клинической структуры заболеваемости, связанного с успешным использованием этиотропных и патогенетических препаратов. В 1992 году в РФ началось ухудшение эпидемиологической обстановки, проявившееся не
только увеличением резервуара туберкулезной инфекции, но и значительным ростом числа больные с распространенными, прогрессирующими формами туберкулёза лёгких (ПФТЛ), протекающими по типу «скоротечной чахотки» [48]. Все ПФТЛ объединяются характерными клиническими проявлениями — острым началом, резко выраженной токсемией, высокой интенсивностью легочных проявлений заболевания и наклонностью к прогрессированию, даже на фоне интенсивной противотуберкулезной терапии [44]. Данные отечественных источников литературы о результатах терапевтического лечения больные с ПФТЛ разноречивы. По данным ЦНИИТ, стабилизация процесса достигается у 80% больных ПФТЛ, в том числе — у 25% больные с казеозной пневмонией [44]. В Новосибирском НИИ туберкулёза течение казеозной пневмонии удаётся стабилизировать у 84% больных [17]. В то же время, в Пермской области летальность больных казе-озной пневмонией составляет 54,1% [47], в Саратовской области — 46,4% [46], в Ярославской — 77% [15].
Изменение общих закономерностей клинических проявлений туберкулеза определило необходимость изучения современных особенностей взаимосвязи между состоянием стресс-реализующих систем и течением заболевания.
Проведенное нами в 2003-2006 гг. исследование позволило выделить три группы впервые выявленных больных с качественными различиями в функциональном состоянии основные адаптационные систем, которые были квалифицированы нами как внестрессовое состояние, стадия резистентности эустресса и стадия тревоги дистресса [40,41,52].
Внестрессовое состояние больные быто определено на основании одновременного исследования ГГАС и САС, показавшего, что средне-групповой уровень кортизола крови соответствует средне-контрольному значению (406,7±43,3 нмоль/л; р>0,5) и составляет 464,1 ±20,2 нмоль/л; «индекс вегетативного равновесия» (ИВР), определяемый по показателям сердечного ритма, составляет 268,9±31,8 %/с, соответствуя диапазону нормотонии (80-320 %/с). Кроме того, внестрессовое состояние больных подтверждалось и отсутствием корреляционных связей как в системе ГГАС — САС, так и между стресс-реализующими системами и показателями периферической крови, а также отсутствием изменений в гемограмме. Туберкулез у больных этой группы характеризовался преобладанием фиброзно-продуктивных тканевых реакций и малосимптомными проявлениями, на основании чего можно утверждать, что данная группа полностью соответствует совокупности больные со 2 типом течения заболевания [40,41], выделенной И.Г. Гурьевой и и соавт. [11,12,36].
Стадия резистентности эустресса была верифицирована нами на основании умеренно повышенного уровня кортизола до верхней границы диапазона нормы (547,5±32,7 нмоль/л; р<0,05 — по отношению к сред-не-контрольному значению) в сочетании с нормотоническим значением ИВР (213,6±16,9 %/с), а также отсутствием значимой корреляции между концентрацией кортизола и уровнем ИВР. Это свидетельствует о незначительно повышенной активности ГГАС на фоне нормализации реакций САС, что характерно для второй стадии стресс-реакции. Поскольку в момент вышв-
ления заболевания регистрировалась уже стадия резистентности, сменившая относительно короткую стадию тревоги, характер ОАС правомочно дифференцировать как эустресс, формирующийся у больные этой группы параллельно развитию туберкулеза и быстро повышающий адаптацию организма к специфическому воспалению. Адекватность эустресс-реакции проявилась и в увеличении числа лимфоцитов периферической крови (до 42,5±1,35%, р<0,05), а также в клинических характеристиках заболевания, протекавшего у больных этой группы с преобладанием экссудативной тканевой реакции и наклонностью к быстрому заживлению с минимальными остаточными изменениями [40,41].
Стадия тревоги дистресса была определена на основании выраженной сочетанной активации ГГАС и САС. Уровень кортизола крови у больные этой группы составил 843,5±44,1 нмоль/л, в 1,5 раза превышая верхнюю границу нормы показателя (600 нмоль/л) и в 2 раза — его средне-контрольное значение (406,7±43,3 нмоль/л, р<0,001). Показатель ИВР составил 2034±220,9 %/сек, превысив средне-контрольное значение в 20 раз (98,7±3,8 %/сек). Выявленная прямая корреляция между степенью активации ГГАС и САС (г=+0,5) свидетельствует о характерном для стадии тревоги дистресса высоком уровне централизации управления этими системами со стороны экстрагипоталамических структур. Доминирующее влияние ГК и КА на состояние всех функций организма, в том числе, на систему крови, отмечаемое при стресс-реакции, было подтверждено классической отрицательной корреляцией между концентрацией кортизола и относительным содержанием лимфоцитов и эозинофилов в периферической крови (соответственно г=-0,4 и г=-0,68), а также между уровнем ИВР и относительным числом эозинофилов (г=-
0,4). Достаточно веским доказательством развивающейся тяжёлой, патологической дистресс-реакции явились и вышвленныш в этой группе гематологические изменения — нейтрофильный лейкоцитоз, отражающий высокую степень альтеративных процессов в организме, в сочетании с эозинопенией и лимфоцитопенией. Основной клинико-рентгенологической характеристикой этой группы явилось наличие у больных обширных, распространенных процессов с множественной деструкцией легочной ткани и наклонностью к острому прогрессированию [40,41]. Для стадии тревоги дистресса типичны и выявляемые у больных с ПФТЛ тромбогеморрагический синдром, резкое повышение процессов ПОЛ, лабилизация и последующая деструкция ли-зосомальных и цитоплазматических мембран иммуно-компетентных клеток [30,44], что приводит к нарушению микроциркуляции, а в последующем — к некроти-зации тканей в участках воспаления.
Таким образом, в современной эпидемиологической обстановке совокупность больных с 1 типом течения туберкулеза (по Гурьевой и соавт.) отчетливо диссоциировала на две выявленные нами группы — с благоприятным и неблагоприятным прогнозом, адаптационный статус которых квалифицируется, соответственно, как стадия резистентности эустресса и стадия тревоги дистресса. Четкое выщеление группы больные в состоянии тяжелого дистресса позволяет считать, что в современной социальной и эпидемиологической обстановке у больных с распространёнными формами туберкулеза
произошло углубление, утяжеление дистресс-реакции, подтверждаемое возрастанием отношения уровня кортизола крови у больных, по отношению к его уровню у здоровых, с 1,3 до 2.
Наличие у больных с ПФТЛ гиперкортизолемии подтверждено и результатами исследований других авторов [2], рассматривающих активацию ГГАС как одно из проявлений физиологической стресс-реакции на развивающийся туберкулезный процесс, а динамическое снижение уровня гормона (до верхней границы нормы) после 2-4-х месяцев противотуберкулезной терапии у вышивших больные — как проявление истощения компенсаторных резервов системы [2]. Вместе с тем, с позиции современного учения о стрессе эти известные факты можно трактовать как проявление при ПФТЛ не физиологической, а патологической дистресс-реакции с продолжительной гиперпродукцией основного гормона стресса, отражающей пролонгацию стадии тревоги ОАС и ее альтеративного действия. Традиционно рекомендуемое дополнительное назначение ГК больным этой группы не только не уменьшит, но еще более усугубит деструктивные процессы и усилит дисбаланс в иммунной системе. Учитывая высокий уровень летальности больные рассматриваемой группы, не исключено, что у впоследствии умерших больных не достигалось повышения резистентности организма, а углубленная и пролонгированная стадия тревоги ОАС переходила в стадию истощения.
На сегодняшний день известны две основные причины развития тяжелого дистресса — это либо длительное воздействие сильного стрессогенного фактора, либо наслаивающиеся друг на друга стресс-реакции, вызываемые последовательно действующими стрессорными факторами различной природы [5]. В формировании патологического стресса при прогрессирующих формах туберкулеза важнейшую роль, несомненно, играет интенсивность воздействия первичного стрессора, детерминированная массивностью и вирулентностью инва-зированной инфекции. Так, по данным И.Я. Сахаровой и соавт. (2005), наиболее тяжелое течение заболевания в условиях современной эпидемиологической обстановки в РФ регистрируется у больных, обильно выделяющих микобактерии с высокой жизнеспособностью [33]. С другой стороны, формирование дистресса при прогрессирующих формах туберкулеза может быть обусловлено и развитием заболевания на фоне премор-бидного стресса.
Пусковым механизмом текущей эпидемии туберкулеза в РФ явился глубокий социально-экономический кризис, связанный с распадом СССР [48]. Характерные для кризисной ситуации экономический спад, военные конфликты, интенсификация миграционные процессов, рост числа безработных и лиц без определенного места жительства, увеличение преступности, снижение жизненного уровня населения [48], с одной стороны, безусловно, способствовали углублению стрессогенно-сти социальных факторов, с другой стороны — привели к расширению контингентов населения, подверженных неблагоприятным воздействиям.
Для определения патогенетического влияния совокупности современные социальные стрессогенные воздействий на характер течения туберкулеза нами было проведено изучение тяжести преморбидного стресса в
вышвленные нами группах больных [53]. Исследование показало, что наиболее высокий уровень социальной стрессогенности, соответствующий 453,3±24,6 баллам шкалы Холмса-Рейха (183,9±14,6 - у здоровых лиц, р<0,001), быт выявлен у больные с прогрессирующим туберкулезом, а наиболее низкий, соответствующий 259,5±23,4 баллам, — у больные с ограниченными процессами [53]. Помимо этого, у больные с ПФТЛ определялись прочные прямые корреляционные связи между уровнем преморбидного стресса, степенью напряжения адаптационные систем и остротой течения заболевания, что свидетельствует о выраженном влиянии стрессогенного фона на развитие заболевания [40].
Полученные нами данные позволяют сделать вывод о том, что у значительного числа больных с ПФТЛ тяжелый дистресс формируется в результате наложения стадии тревоги стресса, вызванного туберкулезом, на стадию тревоги преморбидной стресс-реакции, связанной, преимущественно, с влиянием социальных факторов. Учитывая, что максимальное альтерирующее действие стресса проявляется именно в стадию тревоги [5,24,26], можно полагать, что преморбидная активация стресс-реализующих систем, на фоне которой развивается туберкулез у больных этой группы, способствует утяжелению течения заболевания. Развивающееся тяжелое туберкулезное воспаление, в свою очередь, вызывает пролонгирование стадии тревоги дистресс-реакции, формируя в патогенезе заболевания «порочный круг», создающий основу для быстрого распространения патологического процесса [40,41].
Патогенетические механизмы развития прогрессирующего туберкулеза на сегодняшний день изучены недостаточно. В соответствии с современной концепцией, ведущим звеном патогенеза ПФТЛ является резкое угнетение иммунитета [44]. Характерной особенностью иммунодефицита при прогрессирующем туберкулезе являются структурно-метаболические нарушения иммунокомпетентных клеток, проявляющиеся дестабилизацией цитоплазматических и лизосомальных мембран на фоне активации внутриклеточных ферментных систем [30]. Попадая в зону специфического воспаления, такие клетки быстро и в большом количестве разрушаются, выделяя при гибели лизосомальные ферменты, простагландины, активаторы фибринолиза и другие биологически активные вещества, являющиеся медиаторами воспаления и способствующие быстрому развитию обширные казеозно-некротических изменений, что создает условия для бурного размножения ми-кобактериальной популяции [30]. Низкая функциональная активность иммунокомпетентных клеток приводит к глубоким вторичным нарушениям в клеточном звене иммунитета — значительно уменьшается количество функционально-активные Т-лимфоцитов, возрастает концентрация иммуноглобулинов. Эндотоксины активно размножающихся микобактерий и продукты тканевого распада, в свою очередь, оказывают дополнительное повреждающее действие на клеточные мембраны, что еще больше затрудняет макрофагально-лим-фоцитарные взаимодействия, вызывает резкое снижение синтеза интерлейкинов-1, 2, 12 и, по принципу «замкнутого круга», усугубляет иммунодефицит [44].
С точки зрения предлагаемого нами подхода, базирующегося на основных положениях учения о стрессе,
нарушения в иммунной системе у больные с ПФТЛ могут быть в значительной мере связаны с влиянием гиперактивации адаптационные систем. Из этого следует, что коррекция активности ГГАС и САС у этих больных может оказать благоприятное влияние и на иммунный статус.
В настоящее время для оптимизации течения различных заболеваний, сопровождающихся чрезмерной активацией стресс-реализующих систем, считается целесообразным использовать методы коррекции развития ОАС, направленные на ограничение продолжительности и интенсивности стадии тревоги стресс-реакции [5,23,26,39]. Наиболее эффективным и широко апробированным методом коррекции ОАС является стресс-лимитирующая терапия, предложенная Ф.З. Меерсо-ном [26]. Методика основана на концепции Ф.З. Ме-ерсона о центральных и периферических стресс-лими-тирующих системах организма (ГАМК-эргической, глицин-эргической, опиоид-эргической и др.), мощность которых можно увеличить путем введения их медиаторов и метаболитов [26]. Стресс-лимитирующие препараты (СЛП) уменьшают выход рилизинг-факто-ров гипоталамуса и, соответственно, продукцию АКТГ и гормонов стресса, оказывают противовоспалительный, пульмонопротекторный и иммуномодулирующий эффекты [5,23,26,39].
Логическим продолжением проведенного анализа литературы по вопросу о роли дистресса в патогенезе ПФТЛ является предположение о целесообразности применения комплекса СЛП в патогенетической терапии больных с прогрессирующим туберкулезом с целью оптимизации защитные реакций организма и повышения результативности лечения больные с ПФТЛ. Этот подход был апробирован нами в лечении 30 больные с ПФТЛ [7], которым, наряду с базовым лечением, назначались СЛП (оксибутират натрия, глицин, альфа-токоферол и даларгин). Уже через 2 недели после начала лечения у больных снижались величина ИВР и кон-
центрация кортизола, нормализовалось общее количество лейкоцитов (в том числе, эозинофилов и палочкоядерные нейтрофилов), увеличивалось количество лимфоцитов, значительно уменьшалась СОЭ, что в совокупности свидетельствует о снижении остроты специфического воспалительного процесса и переходе стадии тревоги в стадию резистентности ОАС. Клинические проявления туберкулеза коррелировали с динамикой развития ОАС: переход стадии тревоги в стадию резистентности сопровождался улучшением общего состояния больных, снижением интенсивности интоксикационного синдрома и, в конечном итоге, повышением выживаемости больных с 43,75% до 100%, что, вероятно, в значительной мере обусловлено уменьшением катаболического и альтерирующего действия гормонов стресса.
Подводя итог анализа современного состояния проблемы туберкулеза, можно констатировать, что в условиях современной неблагоприятной эпидемиологической обстановки, сложившейся в РФ после 1992 г., выделяются три типа течения заболевания с характерными различиями в состоянии адаптационных систем. В соответствии с основными положениями учения о стрессе, состояние адаптационных систем у больных с остропрогрессирующими формами туберкулеза легких можно квалифицировать как стадию тревоги патологической дистресс-реакции, требующей коррекции стресс-лимитирующими препаратами. У больные с благоприятным течением туберкулеза, связанным с преобладанием экссудативного типа воспалительной реакции, определяется стадия резистентности эустресса, то есть высокий уровень естественной реактивности и адаптационных способностей организма. У больных с малосимптомным течением туберкулеза и преобладанием фиброзно-продуктивного типа воспаления вышв-лено отсутствие стресс-реакции, связанное с нарушением функциональной активности альвеолярных макрофагов, которая нуждается в иммунокоррекции.
CLINICAL VARIANTS OF PULMONARY TUBERCULOSIS COURSE AS MANIFESTATION OF ADAPTABLE REACTIONS OF AN ORGANISM IN CONDITIONS OF THE VARIOUS
EPIDEMIOLOGICAL PERIODS
L.S. Vasileva, T.P. Filippova (Irkutsk State Medical University)
In modern epidemiological conditions three types of course of pulmonary tuberculosis are allocated. The first type is characterized by sharp progressing course with a necrosis component on a background of an alarm stags of distress-reaction and requires stress-limiting therapy. The second type is characterized by favorable course with prevalence an exsudative component of an inflammation on a background of a resistance stage of eustress and does not require additional correction. The third type has less-symptoms and slow-coursing character without activation of stress-realizing systems and requires immunocorrection of a macrophage functions.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баевский P.M., Кириллов О.И., Клёцкин С.М. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе. - М.: Наука, 1984. - 220 с.
2. Баласанянц Г. C., Греймер М. C., Шпанская Л. C. Показатели эндокринного статуса у больных остро прогрессирующим туберкулёзом лёгких // Пробл. туберкулё-
за. — 2000. — № 6. — С.41-44.
3. Березовский Б.А., Салобай Р.Ю., Марчак В.В. и др. Влияние социальныгх факторов на заболеваемость туберкулёзом // Пробл. туберкулеза. — 1991. — № 12. — С.5-8.
4. Бочарова И.В., МайоровК.Б., МорозА.М. Продукция иммунного интерферона при экспериментальном туберкулёзе и противотуберкулезной вакцинации у мышей // Пробл. туберкулеза. — 1991. — №11. — С.69-/2.
5. Васильева Л. С. Закономерности развития и пути коррекции воспалительного процесса при стрессе и активации стресс-лимитирующих систем организма: Авто-реф. дис....докт. биол. наук. — Иркутск, 1995. — 31 с.
6. Васильева Л.С., Малышев В.В., Кузьменко В.В. Белого-ров С.Б. Воспаление и стресс. — Иркутск: Лисна и К, 1995. — 120 с.
7. Васильева Л. С., Филиппова Т.П. Оценка влияния комплекса стресс-лимитирующих препаратов на систему иммунитета и эффективность лечения больных с прогрессирующим течением туберкулеза легких / / Сибирь — Восток. — 2006. — № 11. — С. 14-19.
8. Винник Л.А., Муталимов М.А., Сутырина Т.В., Пушка-рёва В.Д. Применение кортикостероидных гормонов в сочетании с туберкулином для лечения свежевымвлен-ных форм туберкулеза легких // Вопросы профилакти-
ки и лечения туберкулёза: Сб. статей / Под ред. Н.Я. Бат-манова. — М.: Росглавлитпром, 1973. — С.224-226.
9. Вознесенский С Д. Статика и динамика анимально-ве-гетативных рефлексов в клинике нервной системы у туберкулёзных больных // Вегетативные дисфункции и нарушения обмена при туберкулёзе. — М., 1944. —
10. Воробьёв В.А. Вегетативная жизнь организма и ее роль в патогенезе туберкулеза / / Пробл. туберкулёза. — 1936.
— № 2. — С. 157-187.
11. Гурьева И.Г., Старостенко Е.В. Патогенетическое обоснование показаний для применения кортикостероидов при лёгочном туберкулёзе // Вопросы профилактики и лечения туберкулёза: Сборник статей / Под ред. Н.Я. Батманова. — М.: Росглавлитпром, 1973. — С.205-208.
12. Гурьева И.Г., Наровлянская С.Е., Новосёлова В.П. Типы течения туберкулёза как проявление различных адаптационных реакций организма // Пробл. туберкулёза.
— 1988. — № 7. — С. 17-21.
13. Гусева Е.И., Кулакова Т.М., Турупанова Н.Р. Использование патогенетических средств в комплексном лечении больных туберкулёзом лёгких // Вопросы профилактики и лечения туберкулёза: Сб. статей / Под ред. Н.Я. Батманова. — М.: Росглавлитпром, 1973. — С.212-214.
14. Годес Ю.Э., Прокопович Н.Б. Изучение содержания адреналина и норадреналина в крови больных с малыми формами туберкулёза // Пробл. туберкулёза. — 1976. —
15. Кибрик Б.С., Челнокова О.Г. Особенности диагностики раннего варианта казеозной пневмонии // Пробл. туберкулёза. — 2006. — № 1 — С.28-32.
16. КорневаЕ.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. — Л., 1988. — 248 с.
17. КрасновВ.А., ПантелееваА.Г. Клинико-морфологическая характеристика впервые выявленной казеозной пневмонии и её исходов в условиях современной антибактериальной терапии // Пробл. туберкулёза. — 1998.
— № 6. — С.29-32.
18. Кузин М. Г. Влияние вегетативных раздражителей на обмен веществ при туберкулёзе // Вегетативные дисфункции и нарушения обмена при туберкулёзе. — М., 1944.
19. КулинскийВ.И., ОльховскийИ.А. Две адаптационные стратегии в неблагоприятных условиях — резистентная и толерантная. Роль гормонов и рецепторов // Успехи современной биологии. — 1992. — Т. 112, № 5-6. — С.697-714.
20. Лапидус Г.А. Вегетативная нервная система и туберкулёз // Пробл. туберкулёза. — 1946. — № 3. — С.24-32.
21. Лазаренко Л.Л. Особенности иммунного ответа и иммунная терапия при туберкулёзе // Циклоферон в клинической пульмонологии: Пособие для врачей. — СПб.: Тактик-Студио, 2005. — С.86-99.
22. Литвин Л.М. Показания для химио-гормонотерапии при деструктивном туберкулезе легких // Вопросы профилактики и лечения туберкулеза: Сб. статей / Под ред. Н.Я. Батманова. — М.: Росглавлитпром, 1973. — С.210-212.
23. Макарова О.А. Стресс-индуцированные нарушения в системе крови и их коррекция медиаторами и метаболитами стресс-лимитирующих систем: Автореф. дис.... канд. биол. наук. — Иркутск, 2003. — 20 с.
24. Малышев В.В., Петрова В.А., Манухин Б.Н. Изменения уровня эозинофилов, кортикостерона и метаболизма катехоламинов в динамике эмоционально-болевого стресса // Бюлл. эксперим. биол. и мед. — 1985. — Т. 99, № 3. — С.267-269.
25. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. — Новосибирск: Наука, 1983. — 255 с.
26. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. — М.: Наука, 1981. — 278 с.
27. Модель Л.М. Очерки клинической патофизиологии туберкулёза. — М.: Медгиз, 1962. — 323 с.
28. Мишин В.Ю., Павлюк А.С., Заречнова Н.В. и др. Система интерлейкинов и активность энергетических ферментов лимфоцитов у впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких // Пробл. туберкулеза. — 1988. — №
6. — С.55-59.
29. Первухина Н.К Роль нарушения баланса медиаторов вегетативной нервной системы при бактериальных воздействиях на организм: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук.
— М., 1986. — 30 с.
30. Перельман М.И., Корякин В.А, Богадельникова И.В. Фтизиатрия. — М.: Медицина, 2004. — 519 с.
31. Просветов Ю.В. Экскреция катехоламинов и ДОФА с мочой у больных туберкулёзом лёгких в процессе хи-
32. Романцов М.Г., Коваленко А.Л. Характеристика цикло-ферона, иммуномодулятора с полифункциональной активностью // Циклоферон в клинической пульмонологии: Пособие для врачей. — СПб.: Тактик-Студио, 2005. — С.9-14.
33. Сахарова П.Я., Ариэль Б.М., Скворцова Л.А. и др. Показатели иммунитета и биологические свойства микобактерий при инфильтративном туберкулезе легких // Пробл. туберкулёза. — 2005. — № 11. — С. 14-17.
34. Селье Г. Стресс без дистресса. — М.: Прогресс, 1982. — 121 с.
35. Спесивцев О.Г., Басов П.В. Инактивация глюкокорти-коидных гормонов рифампицином при лечении больных туберкулёзом лёгких / / Пробл. туберкулёза. — 1988.
— № 12. — С.27-28.
36. Старостенко Е.В. Патогенетическая терапия при туберкулёзе лёгких // Пробл. туберкулёза. — 1989. — № 5. — С.22-26.
37. Теппермен Дж., Теппермен Х. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. — М.: Мир, 1989. — 653 с.
38. Тырылгин М.А. Социальные факторы и их влияние на эпидемиологию туберкулёза в районах Крайнего Севера // Пробл. туберкулёза. — 1990. — № 1. — С. 12-16.
39. Украинская Л.А. Стресс-индуцированная альтерация лёгких и её коррекция медиаторами и метаболитами стресс-лимитирующих систем: Дис. ... канд. биол. наук.
— Иркутск, 2002. — 194 с.
40. Филиппова Т.П., Васильева Л.С. Взаимосвязь между функциональной активностью основных адаптационных систем и течением туберкулёза лёгких // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. — 2005. — №7. — С.136-141.
41. Филиппова Т.П., Васильева Л.С. Особенности течения туберкулёза лёгких в условиях социально-экономического кризиса и в докризисный период // Сибирь — Восток. — 2006. — № 9. — С.36-41.
42. Финкель Е.А., Михайлова Л.В. Гидрокортизонный метод в биологических исследованиях при туберкулёзе. — Фрунзе: Кыргызстан, 1976. — 99 с.
43. Харчева К.А.Значение патогенетической терапии в комплексном лечении больных туберкулёзом лёгких // Вопросы профилактики и лечения туберкулёза: Сб. статей / Под ред. Н.Я. Батманова. — М.: Росглавлитпром, 1973. — С.217-219.
44. Хоменко А.Г., Мишин В.Ю., Чуканов В.П. и др. Диагностика, клиника и тактика лечения остропрогрессирующих форм туберкулёза лёгких в современных эпидемиологических условиях // Пробл. туберкулёза. — 1999. — № 1. — С.22-27.
45. Хоменко И.С., Чуканов В.И., Гергерт В.Я., Уткин В.В. Эффективность противотуберкулёзной химиотерапии в сочетании с кортикостероидами и иммуномодуляторами // Пробл. туберкулёза. — 1990. — № 1. — С.24-28.
46. Худзик Л.Б., Панкратова Л.Э., Рябов Б.Н., Выгодчиков Ю.В. Социальные и клинические характеристики прогрессирующих форм туберкулёза лёгких в Саратове и Саратовской области // Пробл. туберкулёза. — 2001. — № 6. — С.24-27.
47. Черкасов В.А., Степанов С.А., Дымова А.В. Непосредственные результаты консервативной терапии больных казеозной пневмонией // Пробл. туберкулеза. — 2000.
— № 2. — С.26-28.
48. Шилова М.В. Туберкулёз в Росси в конце ХХ века // Пробл. туберкулёза. — 2001. — № 4. — С.8-13.
49. Янова Л.А. Симпатико-адреналовая система у впервые выявленных больных туберкулезом легких и влияние на неё противотуберкулёзных препаратов // Пробл. туберкулёза. — 1980. — № 8. — С.36-38.
50. Goren М.В., Brennan P.J. Mycobacterial lipids: chemistry and biologic activities // G.P. Youmans (ed), Tuberculosis.
— Philadelphia: Saunders Co, 1979. — P.69-Î93.
51. Goren M.B. Polyanionic agents do not inhibit phagosome-lysosome fusion in cultured macrophages // J. Leykocyte Biol. — 1987. — Vol. 41. — P. 122-129.
52. Filippova T.P., Vasiljeva L.S., Kochkin A. V. The interconnection between condition of stress-realizing systems of organism and nature of course of pulmonary tuberculosis // The eleventh international symposium of the Japan — Russia medical exchange. — Niigata, 2004. — P389.
53. Filippova T.P., Vasiljeva L.S., Shugaeva S.N., Kochkin A.V. The influence of premorbid stressogenic factors upon development of pulmonary tuberculosis // The eleventh international symposium of the Japan — Russia medical exchange.
— Niigata, 2004. — P.390.
