CC BY
180
УДК 618. 1 : 615. 035
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
В ГИНЕКОЛОГИИ
В.И. Кулаков, В.Н. Прилепская Государственный научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии
(директор - акад. РАМН, проф. В.И. Кулаков
г. Москва
Быстрый прогресс медицины, развитие международного сотрудничества, появление новых нозологических форм заболеваний, синтез новых препаратов ставят перед врачами сложные задачи в оценке эффективности лекарственных средств, их побочных реакций, выборе адекватного метода терапии. Возможности фармакотерапии в последние десятилетия значительно расширились, но вместе с ними увеличилась и вероятность врачебных ошибок, которые непосредственно связаны с проблемой безопасности лекарственных средств.
В этой связи особую актуальность приобретают вопросы врачебной этики, основной принцип которой " не навреди" особенно актуален в наше время, характеризующееся кризисной ситуацией в области экологии, ухудшением здоровья населения, снижением показателей рождаемости и продолжительности жизни. Практикующему врачу приходится делать выбор из огромного числа предлагаемых на фармацевтическом рынке устаревших, новых и новейших лекарственных средств в поисках наиболее эффективных, доступных, недорогих и т. д. В настоящее время в так называемых "фармацевтических джунглях" трудно ориентироваться даже опытному клиницисту. Нередко именно поэтому в клинической практике встречаются случаи нерационального, а порой и неправильного назначения медикаментов, последствия которых непредсказуемы. Причиной этого является отсутствие и стандартов ведения больных, и адекватной своевременной информации о результатах клинических исследований лекарственных средств.
Как известно, фармакотерапия должна быть направлена на достижение хорошего эффекта и сведение до минимума возможных отрицательных побочных реакций. Это определяет необходимость совершенствования не только знаний врача, но и фармакотерапии в целом, что осуществимо только после проведения качественных
клинических исследований каждого нового средства, основанных на принципах доказательной медицины. При этом о правовых основах клинических исследований осведомлены крайне недостаточно не только врачи, но и ученые.
Мировым сообществом принят ряд законов, в том числе Хельсинкская декларация о проведении биомедицинских исследований, свод нормативов и правил "Качественной клинической практики" (ОСР), в соответствии с которыми осуществляются клинические международные исследования во всем мире. В РФ эти международные правила начали внедряться по-настоящему лишь в 1998 г., когда был принят федеральный закон " О лекарственных средствах", в котором отражены нормы, регулирующие их испытания. В последние годы дополнительно принят ряд важных решений об упорядочении нормативной и правовой баз проведения клинических исследований в нашей стране. Вместе с тем до сих пор законодательная база, определяющая проведение клинических исследований, несовершенна и требует значительного улучшения и пересмотра ряда положений. Разрешение на клиническое исследование нового лекарственного средства принимает Федеральный орган контроля качества лекарственных средств, функции которого выполняет Министерство здравоохранения и социального развития РФ. При этом обязательно предварительное заключение Института экспертизы лекарственных средств, Федерального комитета по этике и др.
Комитеты по этике начали создаваться в начале 90-х годов и в настоящее время функционируют во многих центрах, на кафедрах и в медицинских вузах. Помимо локальных, работают комитеты федерального уровня, в том числе комитет по биоэтике Минздравсоцразвития, независимый междисциплинарный комитет по этической экспертизе и др.
Этический комитет должен являться независимым органом, состоять из меди-
цинских работников и лиц без медицинского образования, в чьи обязанности входит гарантированное соблюдение прав больных, их безопасности и благополучия. В настоящее время функции этического комитета расширяются, в частности, ВАК ставит вопрос о том, что при планировании научной работы соискатель должен получить одобрение локального этического комитета еще до утверждения ее на ученом совете.
Одно из важных условий проведения клинического исследования - получение не только рецензии этического комитета, но и согласия пациентов. Последние могут участвовать в научных исследованиях, в частности в клинических испытаниях лекарственных средств, только после получения полной о них информации. Поскольку в практике клинических испытаний были случаи судебных процессов, важным моментом является ясность взаимоотношений между основными участниками исследования - врачом и пациентом. К сожалению, до сих пор в нашей стране при проведении исследования иногда считаются достаточными устная информация и вербальное согласие участника, тогда как пациент, согласно современным требованиям, должен подписать информированное согласие, а информация о предстоящей работе должна быть представлена в письменной форме. Подписание информированного согласия может в известной мере защитить исследователя от непредвиденных ситуаций в процессе работы.
Правовые аспекты клинических исследований предполагают определенные обязанности и взаимоотношения между участниками исследования. Как известно, основными участниками исследования являются спонсор, т. е. организация, которая берет на себя ответственность за руководство и финансирование клинического исследования, и главный исследователь -руководитель группы, проводящей исследование. Процесс выполнения исследования контролируется монитором и аудиторскими проверками из независимых организаций. Обязанности участников исследования определены законодательством, в частности, должна соблюдаться строгая конфиденциальность во всем, что касается содержания и результатов исследования, которые могут быть оглашены только после регистрации препарата и согласования обеих сторон. В связи с этим боль-
шой проблемой являются порой очень долгое внедрение в практику результатов клинических испытаний, их оглашение и публикация. В результате запоздалой регистрации и позднего выхода лекарства на рынок актуальность сложнейших исследований снижается, и их доступность для широкого круга врачей и ученых отодвигается иногда на годы.
Особенностью клинических исследований в акушерстве и гинекологии является то, что объектом потенциального воздействия лекарственного средства невольно становится не только женщина, но и ее ребенок. Отдаленные последствия такой ситуации бывает очень трудно проследить. Достаточно вспомнить трагическую историю с талидомидом. В 1959-1961 гг. в ряде стран в результате применения беременными этого снотворного препарата родилось более 10 тысяч больных детей с редуцированными конечностями, половина из которых погибли. Таких примеров, к сожалению, немало. Поэтому спектр клинических исследований в области акушерства весьма ограничен, они требуют большой осторожности, нередко являются неэтичными и многие их виды и фазы запрещены в большинстве стран. Необходимы особый опыт и знания исследователя, высокая квалификация и оснащенность лечебного учреждения, где проводится исследование. К сожалению, не все исследователи владеют современной методологией. В последние годы многие аспекты доказательной медицины и технологии испытаний, в том числе в гинекологии, претерпели значительные изменения. Поэтому врачам-исследователям необходимо постоянно совершенствовать свои знания. Право на исследовательскую работу они имеют при наличии соответствующего сертификата ОСР. Научный центр постоянно занимается повышением квалификации исследователей, в частности, по обеспечению доступа к Интернету и другим электронным базам данных, публикаций в специализированных журналах статей по методологии современных испытаний.
Большую роль, безусловно, играет подготовленность учреждения, где проводятся испытания. К сожалению, она не всегда учитывается при принятии решения об исследовании. Некоторые клинические базы не соответствуют требованиям ОСР. Подготовку и повышение квалификации врачей-исследователей, соответствующие
мировым стандартам, следует считать одной из главных задач применительно к проведению клинических испытаний в целом и в акушерстве и гинекологии в частности. Эта подготовка, с нашей точки зрения, должна проводиться не в различных учреждениях, а в одной профильной базе для обучения акушеров-гинекологов с учетом специфики гинекологической сферы.
Необходимо остановиться на самой технологии исследования. Разработка препаратов для лечения и профилактики заболеваний - очень сложная задача, решение которой может длиться от 2 до 20 лет. Процесс начинается с синтеза активного вещества, затем следуют доклинические испытания на животных, серия клинических испытаний (I, II, III фазы и т.д.). В финале происходит регистрация препарата. Технология исследования должна предусматривать снижение вероятности ложных результатов: применяются различные виды клинических исследований -контролируемые, неконтролируемые, сравнительные, несравнительные, открытые, слепые, проспективные, ретроспективные и т. д. Проспективные исследования считаются самыми доказательными. Наиболее надежным методом повышения результатов исследования является рандомизация, т.е. случайное беспристрастное распределение пациентов по группам. Для рандомизации используются специальные компьютерные программы, телефон, Интернет и т. п., основная цель которых добиться объективности рандомизации, осуществляемой из одного центра. Последнее значительно повышает достоверность исследования. В акушерско-гинекологической практике важное значение имеют случайный характер распределения больных и так называемый слепой отбор. К сожалению, в данной статье не представляется возможным осветить сущность технологий, требующих специального рассмотрения. В любом случае следует помнить о главном: интересы пациента всегда должны преобладать над интересами науки.
В настоящее время ввиду интеграции России в международное сообщество особое значение придается проведению международных многоцентровых клинических исследований с аудиторским участием. Но для настоящих клинических наблюдений требуются большие материальные затраты со стороны не только спонсоров, но
и базового учреждения. Кроме того, научные сотрудники и врачи вынуждены сочетать клиническую работу и хирургическую деятельность с проведением мониторинга по клиническим испытаниям, что, безусловно, создает большие трудности и в исследовательской и в лечебной работе. С нашей точки зрения, в крупных клинических базах необходимо создать самостоятельные подразделения по клиническим испытаниям лекарственных средств, что, безусловно, значительно улучшит качество исследований.
Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН является базой для клинических исследований в течение многих лет, лицензирован на проведение всех фаз клинических исследований. За последние годы центр принял участие более чем в 30 международных многоцентровых исследованиях, некоторые из которых выполнены в тесном сотрудничестве с ВОЗ. На базе центра функционирует Московский сотрудничающий центр ВОЗ, деятельность которого была отмечена дипломами. Многое сделано для внедрения доказательной медицины в процессе перинатальной охраны плода. Сегодня в России можно выделить несколько крупных направлений по клиническим исследованиям лекарственных средств в гинекологии, в которых важную роль играет и наш центр.
В ходе клинических испытаний в области контрацепции, охватывающих различные методы гормональной и внутри-маточной контрацепции, в течение многих лет изучаются таблетированные формы гормональных противозачаточных средств: пластырей, инъекционных и внутриматоч-ных форм, имплантатов, вагинальных колец; анализируются и лечебные аспекты контрацепции. Большая группа исследований посвящена сравнительной оценке эффективности и безопасности применения индукторов овуляции в различных программах по лечению бесплодия. Так, ряд клинических испытаний в рамках международных проектов посвящен мочевым и рекомбинантным гонадотропинам. Показаны их высокая эффективность и хорошая переносимость. Активно изучались различные агонисты гонадотропин-рили-зинг гормонов в программах новых технологий по лечению бесплодия в паре.
Весьма интенсивно развивалось направление по заместительной гормональной терапии у женщин в пре- и постменопаузе. Проведено сравнение эффективности и приемлемости гормональных средств с различными дозировками и путей введения их в организм при таких осложнениях постменопаузы, как императивное нарушение мочеиспускания, изменение минеральной плотности костной ткани, психовегетативные нарушения и др.
Важны клинические исследования и эффективности антипрогестинов при медикаментозном аборте, миоме матки и экстренной контрацепции. Получены новые данные о возможностях применения в гинекологической практике мефипрестона и его сочетаний с другими лекарственными средствами.
Проведен ряд клинических испытаний лекарственных средств при инфекционно-воспалительных заболеваниях нижних отделов половых путей - бактериальном вагинозе, кандидозе, генитальном герпесе, папилломавирусной инфекции, результаты которых были внедрены в клиническую практику и впоследствии представлены на международных конгрессах.
Завершены исследования по изучению эффективности фармакотерапии у мужчин с эректильной дисфункцией различной этиологии, а также у гинекологических больных, страдающих сахарным диабетом.
Вклад России в мировые клинические исследования достаточно высок - в среднем 30 тысяч пациентов в год. Отрадно отметить, что в целом по России возросло число исследований отечественных препаратов.
Полученные результаты необходимо быстро внедрять в клиническую практику путем публикаций статей, методических рекомендаций, монографий, чтения лекций, проведения симпозиумов, конференций, что позволяет практикующим врачам быстрее освоить новые методы лечения. Только за последние 5 лет проведено 5 форумов,
16 конгрессов, обучено более 30 тысяч врачей. Что касается публикаций, то хотелось бы подчеркнуть, что международные журналы и издательства принимают к печати работы, представленные только по определенному стандарту с детализацией как этапов исследования, так и результатов статистического анализа. В зарубежной печати мало статей из России, а отечественные издания не всегда придерживаются жестких требований, что приводит к появлению на страницах отечественной печати некачественных, а порой и ненужных статей. Вместе с тем Международным обществом клинической биостатистики давно разработаны рекомендации-стандарты по публикации результатов клинических исследований, вполне доступные для наших врачей.
Значительный прогресс в сложной работе по клиническому исследованию и внедрению в практику лекарственных средств, достигнутый в последние годы, безусловно, относится и к гинекологии. Но только последовательная и совместная работа всех структур государственной власти, органов управления и здравоохранения может способствовать повышению качества клинических исследований в дальнейшем.
Лекарство, как ребенок, требует очень бережного к себе отношения. Не даром существует весьма образное выражение: "Лекарство рождается, как дерево, и вскармливается, как ребенок".
Поступила 23.01.07.
CLINICAL TRIALS OF DRUGS IN GYNECOLOGY
V.I. Kulakov, V.N. Prikpskaya
S u m m a r y
Legal aspects of different types of clinical trials of drugs in gynecology are discussed. It is underlined, that there is imperfect legal basis for conducting the trials in gynecology. Suggestion to change some standing orders of cu rrent low to improve the quality of clinical trials in gynecology has been introduced.
