CC BY
86
Е.В. БИРЮКОВА, д.м.н., профессор, А.М. МКРТУМЯН, д.м.н., профессор
Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ЛИНАГЛИПТИНА
У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА
Лечение сахарного диабета 2-го типа (СД2) - это серьезная проблема, заставляющая искать новые подходы к улучшению результатов фармакотерапии заболевания. Последние успехи в области диа-бетологии связаны с инкретин-направленной терапией. Наряду с традиционными дефектами (инсу-линорезистентность, дисфункция р-клеток), существенный вклад в развитие и прогрессирование заболевания вносит сниженный «эффект инкретинов». Концепция сниженного «эффекта инкрети-нов» послужила основанием для разработки и внедрения в клиническую практику инновационного направления - применение лекарственных средств, действие которых основано на «эффектах инкретинов», - глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) [12, 17].
Ключевые слова:
сахарный диабет 2-го типа инкретин-направленная терапия линаглиптин
СД2 характеризуется снижением эффективности эндогенных инкретинов, что может быть обусловлено нарушением процессов секреции ГПП-1, ускоренным метаболизмом ГПП-1 и ГИП или нечувствительностью клеточных рецепторов к пептидам [2, 23, 28].
Метаболизм инкретинов отличает быстрая деградация под действием фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), после чего они теряют способность стимулировать секрецию инсулина. Так, время полураспада для ГПП-1 и ГИП составляет 5 и 2 мин соответственно, что не позволяет использовать нативные гормоны для лечения СД2 [17, 49]. В ответ на прием пищи эти гормоны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) стимулируют секрецию инсулина и одновременно подавляют секрецию глюкагона глюкозозависимым механизмом. Именно инкретины ответственны за 50-70% секреции инсулина в постпран-диальный период [10, 28, 37]. Инсулинотропный эффект ГПП-1 и ГИП проявляется только при повышенной концентрации глюкозы в крови.
Известно, что инкретины активируют накопление запасов инсулина в р-клетках, стимулируя биосинтез инсулина, что обусловлено активацией транскрипции гена проинсу-лина и инсулина с последующим повышением биосинтеза и стабильности мРНК [31, 37]. Особый интерес представляет потенциальная возможность ГПП-1 подавлять апоптоз, стимулировать неогенез и пролиферацию р-клеток поджелудочной железы, что не исключает воздействие на снижение р-клеточной массы, которое характеризует тече-
ние СД2 и требует интенсификации сахароснижающей терапии [2, 12]. Кроме того, показано, что ГИП обладает антиапоптотическим действием на р-клетки, которое включает в себя активацию CRE В (транскрипционного фактора, способного связывать CRE-последовательности ДНК и регулировать экспрессию генов) и протеинкиназы В [46]. Указанные механизмы могут иметь решающее значение для поддержания долгосрочного сахароснижающего эффекта препаратов с инкретиновой активностью, что, несомненно, требует проведения дальнейших исследований в этом перспективном направлении.
Создание и внедрение инкретин-направленной терапии в клиническую практику стало поворотным моментом и перспективным направлением в диабетологии [4, 6, 38]. Наконец появилась возможность обеспечить эффективный контроль гликемии, близкий к физиологическому без риска гипогликемии [3, 5, 36]. К лекарственным средствам, действие которых основано на эффектах инкретинов, относятся ингибиторы ДПП-4 (иДПП-4) или глиптины. Основной точкой их приложения является фермент ДПП-4, ингибирование которого замедляет деградацию эндогенных ГПП-1 и ГИП, тем самым пролонгируя их взаимодействие с собственными рецепторами и физиологическое действие. Продлевая активность эндогенных инкретинов, ингибиторы ДПП-4 обладают глюкозозависимым механизмом действия, благодаря чему имеют высокую степень безопасности. Ингибирование фермента ДПП-4 позволяет преодолеть некоторые проблемы, связанные с использованием аналогов ГПП-1, в частности, режима введения (инъекции) и такого нежелательного явления, как тошнота [4, 29, 31].
Инновационный механизм действия иДПП-4 позволяет применять их в монотерапии и в комбинации с различными сахароснижающими препаратами [6, 29, 32, 34, 40]. В целом иДПП-4 рассматриваются в качестве препаратов второй линии при неэффективности терапии метфор-
мином, однако их применение на ранних стадиях заболевания при наличии противопоказаний и/или непереносимости метформина приносит существенную пользу. Нейтральный эффект в отношении массы тела также является преимуществом иДПП-4, поскольку контроль массы тела является вторым по важности параметром после НЬА1с у пациентов с СД2 [1, 14, 15].
Исходя из того, что среди иДПП-4 имеются значимые различия, представляется целесообразным рассмотреть клинические возможности и особенности линаглиптина с ксантиновой структурой молекулы; препарат активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации ГПП-1 и ГИП с длительным сохранением их активности [2, 8, 11]. Линаглиптин избирательно связывается с ДПП-4 и обладает в 10 тыс. раз большей селективностью по отношению к ДПП-4 по сравнению с ферментами дипептилпеп-тидазы-8 или дипептилпептидазы-9 in vitro. Особые фармакологические свойства молекулы линаглиптина отличают его от других представителей иДПП-4 и обусловливают хороший клинический эффект у пациентов с СД2, включая особые категории пациентов, у которых использование других сахароснижающих препаратов может быть ограничено [10, 15, 16]. Все это позволяет применять линаглиптин у гораздо большего числа больных СД2 с осложнениями и сопутствующими патологиями.
Характеризуя особенности фармакокинетики линаглиптина, стоит отметить, что только 5% принятого перо-рально препарата экскретируется почками. Кроме того, данное лекарственное средство не подвергается печеночному метаболизму, что обусловливает низкий риск лекарственных взаимодействий с препаратами, метабо-лизируемыми в печени [2, 8]. Поэтому линаглиптин может применяться у пациентов с любой стадией хронической болезни почек (ХБП) и не требует коррекции дозы и дополнительного мониторинга функции почек или печени. Фармакокинетический профиль препарата и способность ингибировать активность ДПП-4 в течение 24 ч дают возможность назначать линаглиптина один раз в сутки и повышают приверженность пациентов терапии [2, 15, 16].
За время, прошедшее с момента появления линаглиптина в клинической практике, накоплена мощная доказательная база, свидетельствующая о высокой эффективности и благоприятном профиле безопасности этого препарата при применении в разных режимах (монотерапии, двойной и тройной комбинированной терапии), в т. ч. в комбинации с базальным инсулином [11, 12, 32, 38, 40]. Как и другие ингибиторы ДПП-4, линаглиптин характеризуется очень низким риском развития гипогликемий, что представляет собой значимое преимущество перед другими сахароснижающими препаратами [1, 13, 15, 36].
Во всех последних рекомендациях метформин рассматривается как средство первой линии в лечении СД2 [1, 27]. В клинической практике на этапе инициации саха-роснижаюшей терапии нередка ситуация, когда терапия метформином не показана вследствие непереносимости или наличия противопоказаний к применению препарата. В этом плане стоит остановиться на сравнении воз-
можных вариантов дальнейшего лечения у таких пациентов. Это было наглядно продемонстрировано в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (КИ) Вагг^ А. и соавт., включавшем пациентов с СД 2 и непереносимостью метформина из-за побочных эффектов со стороны кишечного тракта или при наличии противопоказаний к терапии метформином из-за нарушения функции почек [6].
Больные СД2 были рандомизированы в 2 группы. Первая группа (п = 151) получала линаглиптин в дозе 5 мг/сут, другая в течение 18 нед. (п = 76) - плацебо с дальнейшей заменой на глимепирид (в дозе до 4 мг) и продолжением терапии еще 34 нед. В результате изменение уровня НЬА1с с поправкой на плацебо составило -0,6% после 18 нед. (95% ДИ -0,88, -0,32; р < 0,0001) и сохранялось на протяжении 34 нед. последующей двойной слепой фазы. Причем уровень НЬА1с снижался до аналогичного уровня у пациентов, получавших плацебо и переведенных на глимепирид. Стоит отметить, что в группе линаглиптина было зарегистрировано достоверно меньше случаев гипогликемии (2,2 по сравнению с 7,8%) и не было отмечено увеличения массы тела по сравнению с глимепиридом: динамика в группах по сравнению с исходным показателем -0,2 и +1,3 кг соответственно. Полученные результаты важны для практики, поскольку препятствием к эффективному лечению СД2 нередко является то, что большинство пациентов с СД2 имеют избыточную массу, которая со временем увеличивается, особенно при применении препаратов сульфонилмоче-вины (ПСМ) [36]. Итак, эффективность линаглиптина успешно выдержала сравнение с препаратами сульфо-нилмочевины (ПСМ), однако терапия ПСМ была ассоциирована с гипогликемией и увеличением массы тела.
СД2 характеризуется прогрессирующим течением, поэтому со временем достигнуть целевого гликемическо-го контроля на монотерапии метформином становится сложнее, и многие пациенты нуждаются в комбинации сахароснижающих препаратов [36]. В этом плане необходимо лучшее понимание преимуществ и недостатков препаратов второй линии после метформина. В настоящее время возрастающий интерес к комбинации метформина с иДПП-4 продиктован тем, в этом случае происходит одновременное воздействие на несколько патофизиологических механизмов СД2, что обеспечивает отличный сахароснижающий потенциал: согласно результатам КИ снижение НЬА1с может достигать 1,7% [4, 11, 29, 34, 40]. Уместно напомнить, что применение метформина непосредственно не вызывает высвобождение инсулина. В свою очередь, иДПП-4 обладают глюкозозависимым сахароснижающим эффектом (т. е. оказывают влияние только при повышенном уровне гликемии). Поэтому такая комбинация характеризуется низким риском гипогликемий [3, 19]. Кроме того, необходимо отдавать предпочтение препаратам, которые не увеличивают массу тела, т. к. она уже изначально повышена у большинства пациентов СД2. К сахароснижающим препаратам, потенциально увеличивающим массу тела, относят производные ПСМ, тиазолидиндионы, инсулин. В отличие от них метформин
и иДПП-4 являются нейтральными по влиянию на массу тела, что также является существенным преимуществом этих препаратов и их комбинации [1, 26, 32].
Стоит остановиться на результатах сравнительного КИ (104 нед.) В. и соавт. по оценке долгосрочной
эффективности и безопасности линаглиптина по сравнению с глимепиридом в качестве терапии второй линии после метформина [12]. Целью данного КИ было доказать, что эффективность линаглиптина не уступает таковой гли-мепирида у пациентов, ранее получавших метформин в стабильных дозах (не менее 1 500 мг/сут) на протяжении 10 или более недель. Больные СД2 с недостаточным контролем гликемии, несмотря на терапию метформином, были рандомизированы на 2 группы. Первая группа (п = 777) получала лечение линаглиптином в дозе 5 мг, вторая (п = 775) - глимепиридом (в дозе до 4 мг) в течение 2 лет.
По выраженности сахароснижающего эффекта относительно исходного уровня НЬА1с добавление линаглиптина к метформину не уступало комбинации метформина и глимепирида. К концу периода наблюдения НЬА1с снизился на 0,16 и 0,36% соответственно (средняя межгрупповая разница составила 0,20%). Однако было отмечено значительно меньше случаев гипогликемии на терапии линаглиптином по сравнению с глимепиридом (7% в группе линаглиптина и 36% - ПСМ, р < 0,0001), несмотря на одинаковую степень снижения значений НЬА1с в обеих группах (рис. 1).
Рисунок 1. Процент пациентов с СД2, достигших HbA1c < 7%, без гипогликемии и увеличения массы тела в течение 2 лет терапии
100 . 80 60 ■ 40 20 0
22,9
ОР 3,86 (95% ДИ 2,63, 5,68) p < 0,0001
54,1
Глимепирид (n = 271)
Линаглиптин
(n = 233)
* Все пациенты, которые получали терапию в течение 104 недель без отклонений от протокола и которым не потребовалось проведения неотложных мероприятий. Gallwitz D, et al. Int J Clin Pract, 2013, 67: 317-321.
Существенно больше пациентов, получавших линаглиптин, достигли НЬА1с < 7% без гипогликемии и увеличения массы тела по сравнению с пациентами из группы глимепирида - 54,1 и 22,9% соответственно [отношение рисков (ОР) 3,86 (95% ДИ 2,63, 5,68), р < 0,0001]. Гипогликемии и повышение массы тела у пациентов с СД2 ведут к дальнейшему увеличению сердечно-сосудистого риска, который и без того высок у такой категории пациентов [9, 36]. Вместе с тем результаты КИ свидетельствуют о хорошем профиле сердечно-сосудистой безопасности при долгосрочном применении линаглиптина (рис. 2) [10, 14].
Значительный интерес представляют результаты долгосрочных КИ линаглиптина (п = 2 121), в которых терапия препаратом и наблюдение за пациентами продолжались до двух лет [14] (рис. 3). Было проанализировано четыре режима применения линаглиптина: монотерапия, комбинация с метформином, тройная комбинация с метформином и ПСМ и терапия первой линии в комбинации с пиоглитазоном в течение 24 нед. с последующим расширением исследования до 102 нед. и теми же режимами терапии линаглиптином (п = 1 532), при этом пациентам, ранее получавшим плацебо, был добавлен линаглиптин.
В когорте пациентов, продолжавших терапию линаглиптина на протяжении двух лет, было отмечено стойкое сохранение достигнутых на 24-й нед. результатов со снижением НЬА1с - на 0,8% (коэффициент устойчивости за 78 нед. терапии = 0,14%, р < 0,0001). Целевых значений НЬА1с от < 7,0% на 78-й нед. терапии достигли 42,3% пациентов в группе изначально получавших линаглиптин в монотерапии или в комбинации с другими сахаросни-жающими препаратами и 46,1% - в группе получавших плацебо в предыдущих КИ, которым в фазе расширенного исследования вместо плацебо была назначена монотерапия линаглиптином.
Линаглиптин может эффективно использоваться в комбинированной терапии и с инсулином [11, 22, 32]. В частности, Н. Yki-Jarvinen и соавт. было показано, что добавление линаглиптина к базальному инсулину помогает значимо улучшить гликемический контроль вне зависимости от вида базального инсулина, возраста пациентов и степени нарушения функции почек без увеличения частоты развития гипогликемии [39].
Чрезвычайно важны при выборе сахароснижающего средства аспекты сердечно-сосудистой безопасности [5, 9, 23]. В этом плане уместно остановиться на данных объединенного анализа 8 проспективных КИ 3-й фазы, включивших 5 239 больных СД2 (линаглиптин получали 3 319 пациентов с СД2, препарат сравнения - 1 920) [20]. Первичной конечной точкой исследования были выбраны сердечно-сосудистая смерть или время до сердечнососудистой смерти, инсульта, инфаркта миокарда и госпитализации по поводу нестабильной стенокардии. В мета-анализе было показано, что применение линаглиптина не ассоциировалось с повышением риска сердечно-сосудистых событий. Отношение рисков для первичной конечной точки продемонстрировало значительно более низкий риск развития сердечно-сосудистых событий на фоне приема линаглиптина по сравнению с другими препаратами для терапии СД2 (ОР 0,34 [95% доверительный интервал (ДИ) 0,16-0,70]).
В настоящее время иДПП-4 становятся все более предпочитаемым классом препаратов, т. к. обладают эффективностью, сравнимой с ПСМ, но при этом ассоциированы с меньшей частотой возникновения гипогликемии, увеличения массы тела и кардиоваскулярных событий, что важно в отношении улучшения отдаленного прогноза у больных СД2 [7]. Наиболее широко сердечнососудистая безопасность линаглиптина будет изучена в
исследованиях CarmeLina (плацебо-контролируемое исследование по сердечно-сосудистой безопасности и почечным исходам на фоне терапии линаглиптином, n = 8,300) и Carolina (исследование по прямому сравнению линаглиптина и глимепирида в отношении сердечнососудистых исходов, n = 6,103), окончательные результаты которых ожидаются к 2017-2018 гг.
В реальной клинической практике частое сочетание СД2 с нарушением функции почек и печени требует внимания к безопасности сахароснижающей терапии при подобных патологиях [13, 16, 18, 21]. Со временем примерно у трети больных СД2 может развиться хроническая болезнь почек ХБП [21]. Ведение больного СД2 с ХБП всегда сложно с позиции «выбор эффективного и безопасного сахароснижающего средства» из-за высокого риска гипогликемий [15, 24, 36]. Длительное использование линаглиптина безопасно при любом нарушении почечной функции, и в отличие от других иДПП-4 не требуется коррекции его дозы [2, 10, 15]. Напомним, что 95% принятого перорально линаглиптина экскретируется желчью через пищеварительный тракт, поэтому наруше-
Рисунок 2. Профиль сердечно-сосудистой безопасности линаглиптина
Комбинированные конечные точки (пациенты)*
Индивидуальные сердечнососудистые конечные точки (события)
Линаглиптин СМ
12 26
Сердечно-сосудистая смерть 2 2
Нелетальный ИМ 6 10
Нелетальный инсульт 3 11
Линаглиптин лучше I
СМ лучше
p (X2 test)
0,46
0,02
1,00 —К—
Госпитализация по причине нестабильной стенокардии 3
0,60 К
0,27 —К—
1,00 —К—
0,125 0,25 0,5
Примечание. Все события, все предписанные конечные точки (включая отдельные исследования) из статистического метаанализа рассматриваются клиническим комитетом. Отдельные события могут быть не добавлены к общей композитной конечной точке, потому что один пациент мог испытать более чем одно сердечно-сосудистое событие. Gallwitz B et al. Lancet, 2012, 380: 475-483.
Рисунок 3. Применение линаглиптина обеспечивает стойкое и значимое
снижение HbAlc в течение двух лет терапии
Плацебо-контролируемая к двойная слепая фаза
Открытая продленная фаза
0 6 ■ 1531 1490
12 18 24 30
1463 1440 1429 1400
42
1302
54
1183
66 1000
78 1007
В первые 24 недели пациенты получали четыре режима терапии: линаглиптин в монотерапии (n = 296); в комбинации с метморфином (n = 457); в комбинации с метморфином и производным сульфонилмочевины (n = 544) и в комбинации с пиоглитазоном в качестве терапии первой линии (n = 234), в открытой фазе все пациенты, которые получали плацебо, были переведены на линаглиптин.
* Коэффициент стойкости (COD) соответствовал разнице концентраций HbA1c на 102-й и 24-й неделях. Schlosser et al. EASD, 2011, Oral Presentation 243.
ние функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику этого иДПП-4.
Заслуживают внимания результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования J.B. McGiLL и соавт. [24], где изучалась эффективность и безопасность линаглиптина при использовании у пациентов (n = 133) с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочко-вой фильтрации (СКФ) 30 и менее мл/мин/1,73 м2). У пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии (исходный HbA1c 7,0-10,0%) линаглиптин (в дозе 5 мг) добавляли к проводимой терапии (инсулин или любая комбинация с инсулином; ПСМ или глиниды в качестве монотерапии; пиоглитазон или любые другие препараты, за исключением иДПП-4).
Применение линаглиптина привело к клинически значимому снижению уровня HbA1c на -0,8% на 12-й нед. терапии, которое сохранялось до 52-й нед. (-0,72% по сравнению с исходным значением). К этому сроку в группе плацебо снижение уровня HbA1c составило 0,01%. Частота встречаемости любых и серьезных нежелательных явлений была сходной в группах линаглиптина и плацебо; не было отмечено разницы в частоте тяжелой гипогликемии по сравнению с группой плацебо. Функция почек в целом оставалась стабильной на протяжении всего периода исследования.
В КИ у пациентов с СД2 и нарушениями функции печени разной степени тяжести, включая острый цирроз печени с портальной гипертензи-ей, линаглиптин не вызывал дальнейшего ухудшения функции печени, частота побочных эффектов не увеличивалась, гипогликемические реакции не выявлялись [16]. Линаглиптин -практически единственный иДПП-4, который может без ограничений применяться у пациентов со сниженной функции печени. Следует помнить, что даже при тяжелом нарушении функции печени не требуется коррекции дозы линаглиптина [2].
Говоря об особых категориях пациентов с СД2, нельзя обойти вниманием доказанную эффективность и хороший профиль безопасности линаглиптина при лечении больных СД2 пожилого возраста. Об этом свидетельствуют результаты семи плацебо-контро-лируемых КИ 3-й фазы, в которых принимали участие пациенты в возрасте £ 65 лет (n = 1 331), длительность исследований составляла 24-52 нед. [33]. В общей сложности 841 пациенту была назначена терапию линаглипти-ном в дозе 5 мг один раз в день, 490 пациентов находились на плацебо. Средний возраст пациентов составлял
0,03
0,99
Снижение концентрации HbA1 на -0,8% на 102 неделе
90
948
102
903
Длительности терапии (недели)
3
2
71,0 ± 4,6 года, среднее исходное значение HbAlc - 8,0 ± 0,8%; 63,5% пациентов находились на терапии двумя или более сахароснижающими препаратами. Безопасность оценивалась исходя из частоты и тяжести нежелательных явлений, с акцентом на гипогликемии; первичной конечной точкой эффективности было изменение HbAlc.
Общее количество нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, было сравнимо в группах линаглиптина и плацебо (18,1 и 19,8% соответственно). Случаи гипогликемии были отмечены в 21,4% в группе линаглиптина и в 25,7% в группе плацебо, эпизодов тяжелой гипогликемии было меньше в группе линаглиптина по сравнению с группой плацебо (1,0 и 1,8% соответственно). Оценка эффективности показала, что плацебо-скорректи-
рованное значение HbA1c на фоне терапии линаглиптином составило -0,62 ± 0,06% (95% ДИ: -0,73, -0,51).
Результаты этого анализа свидетельствуют, что терапия линаглиптином в возрастной группе старше 65 лет является эффективной и хорошо переносится, способствует достижению индивидуальных гликемических целей, а самое важное - позволяет контролировать гипо-гликемические риски у пожилых пациентов с СД2.
В заключение следует подчеркнуть, что появление в клинической практике иДПП-4 стало большим достижением в области диабетологии. Линаглиптин, благодаря высокой эффективности, благоприятному профилю безопасности, отсутствию ограничений по применению при патологии печени и почек, позволяет успешно лечить СД2.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больных сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, Вып. 7. М., 2015.
2. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Тражента. Регистрационное удостоверение: ЛП-001430.
3. Amiel SA, Dixon T, Mann R, Jameson K. Hypoglycaemia in type 2 diabetes. Diabet Med,
2008, 25: 245-254.
4. Aroda VR, Henry RR, Han J et al. Efficacy of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors: Meta-analysis and systematic review. Clinical Therapeutics, 2012, 34(6): 1247-1258.
5. Ban K, Hui S, Drucker DJ, Husain M. Cardiovascular consequences of drugs used for the treatment of diabetes: potential promise of incretin-based therapies. J Am Soc Hypertens,
2009, 3: 245-259.
6. Barnett A, Patel S, Harper R et al. Linagliptin monotherapy in type 2 diabetes patients for whom metformin is inappropriate: an 18-week randomized, doubleblind, placebo-controlled phase III trial with a 34-week active-controlled extension. Diabetes Obes Metab, 2012, 14(12): 1145-1154.
7. Ban K, Hui S, Drucker DJ, Husain M. Cardiovascular consequences of drugs used for the treatment of diabetes: potential promise of incretin-based therapies. J Am Soc Hypertens. 2009, 3: 245-259.
8. Blech S, Ludwig-Schwellinger E, Grafe-Mody EU et al. The metabolism and disposition of oral dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, linagliptin, in humans. Drug Metab Dispos, 2010, 38: 667-678.
9. Bloomgarden ZT. Cardiovascular disease in diabetes. Diabetes Care, 2008, 31(6): 1260-1266.
10. Deacon CF. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes: a comparative review. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2011, 13: 7-18.
11. Forst T, Uhlig-Laske B, Ring A et aL Linagliptin (BI 1256), a potent and selective DPP-4 inhibitor, is safe and efficacious in combination with metformin in patients with inadequately controlled type-2 diabetes. Diabetic Med, 2010, 27: 1409-1419.
12. Gallwitz B, Rosenstock J, Rauch T et al. 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet, 2012, 380(9840): 475-483.
13. Garcia-Compean D, Jaquez-Ouintana JO, Gonzalez-Gonzalez JA, Maldonado-Garza H. Liver cirrhosis and diabetes: risk factors, patho-physiology, clinical implications and management. World J Gastroenterol, 2009, 15: 280-8.
14. Gomis R, Owens DR, Taskinen MR et al. Long-term safety and efficacy of linagliptin as mono-
therapy or in combination with other oral glucose-lowering agents in 2121 subjects with type 2 diabetes: up to 2 years exposure in 24-week phase III trials followed by a 78-week open-label extension. Int J Clin Pract., 2012, 66(8): 731-740.
15. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A et al. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin. Diabetes Obesity Metab, 2011, 13(10): 939-946.
16. Graefe-Mody U, Rose P, Retlich S et al. Pharmacokinetics of linagliptin in subjects with hepatic Impairment. Br J Clin Pharmacol., 2012. doi: 10.1111/j.1365-2125.2012.04173.x.
17. Groop P-H, Cooper M, Perkovic V, Emser A et al. Effects of the DPP-4 inhibitor linagliptin on albuminuria in patients with type 2 diabetes and diabetic nephropathy. Diabetologia, 2012, 55(Suppl 1): S20.
18. Gross JL, de Azevedo MJ, Silveiro SP et al. Diabetic nephropathy: diagnosis, prevention, and treatment. Diabetes Care, 2005, 28: 164-172.
19. Haak T, Meinicke T, Jones R et al. Initial combination of linagliptin and metformin improves glycaemic control in type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab, 2012, 14: 565-574.
20. Johansen OE, Neubacher D, von Eynatten M et al. Cardiovascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pre-specified, prospective, and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programme. Cardiovasc Diabetol., 2012, 10, 11: 3.
21. Koro CE, Lee BH, Bowlin SJ. Antidiabetic medication use and prevalence of chronic kidney disease among patients with type 2 diabetes mellitus in the United States. Clin Ther, 2009, 31: 2608-2617.
22. Lewin AJ, Arvay L, Liu D et al. Efficacy and tolera-bility of linagliptin added to a sulfonylurea regimen in patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus: an 18-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Ther, 2012, 1909-1919: e1915.
23. Malesker MA. Optimizing antidiabetic treatment options for patients with type 2 diabetes mellitus and cardiovascular comorbidities. Pharmacotherapy, 2008, 28(2): 193-206.
24. McGill JB, Sloan L, Newman J et al. Long-term efficacy and safety of linagliptin in patients with type 2 diabetes and severe renal impairment: a 1-year, randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Diabetes Care, 2013, 36(2): 237-244.
25. Moen MF, Zhan M, Hsu VH. Frequency of hypoglycemia and its significance in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol., 2009, 4(6): 1121-1127.
26. Neumiller JJ. Differential chemistry (structure), mechanism of action, and pharmacology of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors. J Am Pharm Assoc, 2009, 49 (Suppl. 1): S16-S29.
27. Nordenstedt H, White DL, El-Serag HB. The changing pattern of epidemiology in hepatocellular carcinoma. Dig Liver Dis, 2010, 42(Suppl 3): S206-14.
28. Philippe J, Raccah D. Treating type 2 diabetes: how safe are current therapeutic agent? Int J Clin Pract, 2009, 63: 321-32.
29. Pratley RE, Salsali A. Inhibition of DPP-4: a new therapeutic approach for the treatment of type
2 diabetes. Curr Med Res Opin, 2007, 23: 919-931.
30. Ring A, Port A, Graefe-Mody EU et al. The DPP-4 inhibitor linagliptin does not prolong the QT interval at therapeutic and supratherapeutic doses. Br J Clin Pharmacol, 2011, 72: 39-50.
31. Scheen AJ. Dipeptidylpeptidase-4 inhibitors (gliptins): Focus on drug-drug interactions. Clin Pharmacokinet, 2010, 49: 573-588.
32. Schernthaner G, Barnett AH, Emser A et al. Safety and tolerability of linagliptin: a pooled analysis of data from randomized controlled trials in 3572 patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2012, 14(5): 470-478.
33. Schernthaner G, Barnett AH, Patel S et al. Safety and efficacy of the dipeptidyl pepti-dase-4 inhibitor linagliptin in elderly patients with type 2 diabetes: a comprehensive analysis of data from 1331 individuals aged£65 years. Diabetes Obes Metab, 2014, 16(11): 1078-86.
34. Taskinen MR, Rosenstock J, Tamminen I et al. Safety and efficacy of linagliptin as add-on therapy to metformin in patients with type-2 diabetes: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obesity Metab, 2011, 13: 65-74.
35. Thrasher J, Kountz DS, Crowe S, Woerle HJ, von Eynatten M. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin in black/ African American patients with type 2 diabetes: Pooled analysis from eight Phase III trials. Postgrad Med, 2015, 127(5): 419-28.
36. Tielmans A, Laloi-Michelin M, Coupaye M et al. Drug treatment of type 2 diabetes. Presse Med, 2007, 36(2 Pt 2): 269-78.
37. Vilsboll T, Holst JJ. Incretins, insulin secretion and type 2 diabetes mellitus. Diabetologia, 2004, 47: 357-366.
38. Widenmaier SB, Sampaio AV, Underhill TM et al. Noncanon-ical activation of Akt/protein kinase B in {beta}-cells by the incretin hormone glucose-dependent insulinotropic poly peptide. J. Biol. Chem,, 2009, 10764-10773.
39. Yki-Järvinen H, Rosenstock J, Duran-Garcia S et al. Effects of adding linagliptin to basal insulin regimen for inadequately controlled type 2 diabetes. Diabetes Care, 2013, 36: 3875-3881.
40. Zeng Z, Choi DS, Mohan V, Emser A et al. Efficacy and safety of linagliptin as monotherapy or add-on treatment in Asian patients with suboptimal glycemic control: a pooled analysis. Curr Med Res Opin, 2015 Jan, 31(1): 99-106.
