CC BY
51
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Ингибиторы
дипептидилпептидазы-4: широкие возможности таблетированной терапии сахарного диабета типа 2
А. С. Аметов, Л.Л. Камынина
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
В статье рассмотрены особенности управления сахарным диабетом типа 2 при включении в схему сахароснижающей терапии ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) линаглиптина у разных категорий пациентов: пожилых, с нарушением функции печени, почек, сердечно-сосудистой системы.
Представлены выводы метаанализов и результаты недавно завершившихся крупномасштабных рандомизированных клинических исследований, подтверждающих эффективность и безопасность использования линаглиптина в клинической практике.
Ключевые слова:
сахарный диабет типа 2, ингибиторы ДПП-4, линаглиптин, микроальбуминурия, CAROLINA, MARLINA, CARMELINA
DPP-4 Inhibitors: the wide capability of the oral therapy of the diabetes mellitus type 2
A.S. Ametov, L.L. Kamynina
Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
The paper discusses the features of the diabetes mellitus type 2 management when DPP-4 inhibitor linagliptin is included in the glucose-lowering therapy for the different clinical groups - the elderly patients and the patients with the renal and hepatic
impairment and the cardiovascular disorders. The results of the meta-analyses and the large randomized clinical trials confirm the efficacy and safety of usage of linagliptin in a clinical practice are reported.
Key words:
diabetes mellitus type 2, DPP-4 inhibitors, linagliptin, microalbuminuria, CAROLINA, MARLINA, CARMELINA
Сахарный диабет типа 2 (СД2) - хроническое неинфекционное заболевание, постоянно приковывающее внимание специалистов здравоохранения всех стран мира вследствие все увеличивающегося числа пациентов во всех возрастных группах и очевидности взаимосвязи между СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями, обусловливающими высокую смертность. Безусловно, ведущая роль в клинической практике отводится профилактическому подходу, направленному на снижение риска прогрессирования СД2 и его осложнений и предполагающему широкое внедрение инновационной саха-роснижающей терапии с использованием инкретинов. Это обусловлено прежде всего тем, что класс ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) позволяет быстро и безопасно достигнуть хорошего качества гликемического
контроля, улучшить негликемические метаболические параметры и своевременно устранить отрицательные последствия глюкозо- и липотоксичности [1].
В 2011 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, Европейским медицинским агентством, в Японии и Канаде (в 2012 г. -в России) был зарегистрирован ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) линаглиптин (Тражента®, Behringer Ingelheim/Eli Lilly) - единственный глиптин, по химическому строению относящийся к классу ксантиновых соединений, характеризующийся высокой аффинностью (сродством) и медленной диссоциацией по отношению к ДПП-4. Максимальная степень ингибирования ДПП-4 составляет 90%, через 24 ч - более 75%. Период полувыведения Т1/2 линаглиптина варьирует в пределах 10-40 ч, конечный элими-
А.С. Аметов, Л.Л. Камынина ИНГИБИТОРЫ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-4: ШИРОКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ТАБЛЕТИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 2
национный T в двухкомпартментной модели составляет 120 ч. В исследованиях in vitro установлена высокая селективность ингибирующей способности линаглиптина по отношению к ДПП-4 в сравнении с другими представителями семейства дипептидаз - ДПП-8 (40 000) и ДПП-9 (>10 000) [2]. Линаглиптин - единственный представитель глиптинов, имеющий нелинейную фармакокинетику, что означает увеличение фармакокинетических параметров при увеличении дозы линаглиптина (клиренса, объема распределения и фракции, выводимой почечным путем). Клиренс линаглиптина является дозозависимым и характеризуется величиной 70 мл/мин при однократном приеме дозы 5 мг. Основной метаболит линаглиптина CD1790 присутствует в плазме в концентрации 13,3% и является неактивным соединением. Особенность химической структуры линаглиптина определяет и его уникальные фармакологические свойства, а также возможность использования у разных клинических групп пациентов [3]. Фармакодинамические свойства линаглип-тина предполагают его внепочечный (95%) путь выведения в неизмененном виде (с желчью; через кишечник) (рис. 1), что обусловливает возможность применения данного представителя класса ингибиторов ДПП-4 даже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью без дополнительной коррекции дозы. Линаглиптин - единственный представитель ингибиторов ДПП-4, зарегистрированный для однократного приема в неизменной дозе 5 мг. Линаглиптин обладает глюкозозависимым действием, минимальным почечным клиренсом, зависимой от концентрации степенью связывания белков плазмы и вследствие этого не требует проведения коррекции дозы в разных клинических условиях. Не выявлено клинически значимых изменений фармако-кинетики линаглиптина у пациентов с нарушенными функциями печени и почек, а также в зависимости от приема пищи, расовой принадлежности, гендерных и возрастных различий. Линаглиптин взаимодействует с цитохромом CYP3A4, однако это ингибирующее действие не является клинически значимым. Не имеет клинического значения и взаимодействия линаглиптина с трансмембранным связывающим АТФ белком-транспортером гликопротеином Р (P-gr). Кроме того, не выявлено клинически значимого взаимодей-
ствия между линаглиптином и другими лекарственными средствами, используемыми для коррекции коморбидных состояний у пациентов с СД2, в том числе с варфарином и дигоксином.
Оценка эффективности и безопасности линаглип-тина предполагает исследование опыта его применения в различных клинических группах пациентов в диапазоне от стартового назначения сахароснижающей терапии до комбинации с инсулинотерапией при множественных осложнениях СД2. Результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) и профильных метаанализов продемонстрировали улучшение качества гликемического контроля и негликемических параметров при использовании линаглиптина в комбинации с препаратом первой линии метформином в виде монотерапии при непереносимости или имеющихся противопоказаниях к приему метформина, в виде тройных комбинаций с пероральными сахаросни-жающими препаратами, а также в сочетании с инсулино-терапией.
Крупномасштабные РКИ подтвердили улучшение гликемического контроля у пациентов при включении линаглиптина в схему сахароснижающей терапии - при назначении стартовой терапии в комбинации с метформином или монотерапии (как первой линии терапии при невозможности использования метформина).
Эффективность и безопасность монотерапии ингибитором ДПП-4 была показана в продолжавшемся 24 нед многоцентровом РКИ с параллельными группами приема линаглиптина (5 мг/сут, п=336) и плацебо (п=167). Плацебо-скорректированное снижение НЬА1с составило -0,69 и -1,01% соответственно среди всех включенных в исследование и в подгруппе пациентов с исходным уровнем НЬА1с >9,0% (р<0,0001). Продемонстрировано снижение показателей гликемии натощак и постпрандиальной гликемии на -1,3 и -3,2 ммоль/л соответственно (р<0,0001). При этом наряду с эффективным гликемическим контролем (рис. 2) было отмечено статистически достоверно значимое улучшение показателей «инсулин/проинсулин» (р=0,025), функциональной активности р-клеток НОМА-р (р=0,049) и индекса диспозиции (р=0,0005) [5].
ПРИЕМ линаглиптина
АБСОРБЦИЯ И РАСПРЕДЕЛЕНИЕ
ВЫВЕДЕНИЕ
Желчь
Портальная " система
Пероральный 1 раз в день
rv^i
~ 5%
Моча
~ 80%
Фекалии
Рис. 1. Элиминация линаглиптина преимущественно посредством экстраренального пути (адаптировано по [4])
8,4
0 6 12 18 24
Продолжительность исследования, недели
-ф— Плацебо (п=175)
Линаглиптин (п=513)
Рис. 2. Динамика уровня гликированного гемоглобина при монотерапии линаглиптином в сравнении с плацебо (адаптировано по [5])
Выбор препарата для клинически значимой двойной комбинации с метформином при имеющемся в настоящее время у эндокринолога многовариантном альтернативном подходе к решению этой проблемы в рамках доказательной медицины предполагает сопоставление эффективности и безопасности линаглиптина с активными препаратами сравнения. Так, в плацебо-контролируемом двойном слепом РКИ N0100740051 продемонстрировано достоверно значимое улучшение гликемических показателей при назначении линаглиптина в сравнении с плацебо пациентам, длительно имевших неудовлетворительный гликемический контроль при использовании монотерапии метформином. Важно отметить, что терапия линаглиптином характеризуется меньшим числом эпизодов гипогликемий и является нейтральной в отношении набора массы тела, что особо наглядно проявляется при сравнении с представителями класса препаратов сульфонилмочевины (ПСМ) (рис. 3).
Коморбидность пациентов с СД2 предполагает необходимость одновременного достижения нескольких терапевтических целей. Так, в двойном слепом РКИ с участием когорты из 504 пациентов с СД2 с плохим качеством гликемического контроля при использовании монотерапии метформином, при оценке комбинированного критерия - достижение целевого значения гликемии НЬА1с <7% без развития гипогликемий и набора массы тела (<1 кг) - в течение 2 лет приема линаглиптина (5 мг/сут, п=233) продемонстрирована его большая эффективность при сопоставлении с активным препаратом сравнения глимепиридом (средняя доза 2,45 мг/сут; п=271) (рис. 4). Данный критерий клинически значим, а его оценка необходима при выборе препарата второй линии, назначаемого в дополнение к препарату первой линии метформину, особенно у пациентов с незначительным превышением целевых значений гликемии [6].
Согласно результатам двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ III фазы N0100740051 [7], показана эффективность использования линаглиптина в виде монотерапии в течение 18 нед у пациентов с непереносимостью
Гликированный гемоглобин, %
7,4
7,2 7,06,86,67,4-
6,2
0 4 8 1216 28 40 52 65 78 91 104 Продолжительность исследования, недели
Линаглиптин 5 мг/сут + метформин (п=233)
-о- Глимепирид 1-4 мг/сут + метформин (п=271)
Масса тела, кг
2-,
-3,4 кг (р<0,0001)
Ф
Линаглиптин 5 мг/сут + метформин (п=233)
Глимепирид 1-4 мг/сут + метформин (п=271)
Пациенты,
сообщившие о развитии гипогликемий, %
100-
80-
60-
40-
20-
42,4
Линаглиптин 5 мг/сут + метформин (п=233)
Глимепирид 1-4 мг/сут + метформин (п=271)
Рис. 3. Качество гликемического контроля (а), динамика массы тела (б) и частота развития эпизодов гипогликемий (в) у пациентов, ранее придерживающихся монотерапии метформином, на фоне приема линаглиптина и глимепирида (адаптировано по [6])
а
б
0
з
75 -1
50-
25-
(р<0,0001)
Линаглиптин 5 мг/сут + метформин (п=233)
Глимепирид 1-4 мг/сут + метформин (п=271)
Рис. 4. Достижение комбинированного критерия «гликиро-ванный гемоглобин менее 7% + отсутствие набора массы тела + отсутствие гипогликемий» у пациентов, ранее придерживающихся монотерапии метформином, на фоне приема линаглиптина и глимепирида (адаптировано по [6])
метформина или имеющих противопоказания к приему бигуа-нидов. В данном исследовании рандомизация (2:1) проводилась в зависимости от исходного НЬА1с (<8,5 или >8,5%), вида сахароснижающей терапии - диетотерапии или монотерапии метформином (прежде отмывочного периода), а также с учетом причины отказа от приема метформина (почечная недостаточность или развитие нежелательных гастроинте-стинальных явлений). Дизайн исследования предусматривал последующий период расширения исследования в течение 34 нед - прием линаглиптина или активного препарата сравнения глимепирида. Согласно результатам данного исследования (рис. 5), с позиции оценки гликемического контроля продемонстрирована большая эффективность монотерапии линаглиптином в сравнении с плацебо и меньшая в сравнении с глимепиридом. При этом монотерапия глимепиридом характеризовалась нефизиологичным набором массы тела и увеличением в 3,5 раза частоты развития гипогликемий.
Изучению эффективности и безопасности использования линаглиптина в комбинации с базальным инсулином (±метформином или пиоглитазоном) было посвящено
Гликированный гемоглобин, %
0,5-,
-0,5-
-1,0
и-1-1-1-1-1-1-1-г
12 18 22 26 30 34 40 46 52
Продолжительность исследования, недели
п: 151 136 129 118 113 100 98 96 94 92 92 п: 76 64 57 47 46 50 49 50 49 45 45
-■- Линаглиптин 5 мг/сут
-о- Плацебо до 18-й недели, затем глимепирид 1-4 мг/сут до 52-й недели
Масса тела, кг
2,0 —,
-0,5-
-1,0 —1
+1,3 кг
Линаглиптин 5 мг/сут (п=95) Глимепирид 1-4 мг/сут (п=48)
Пациенты, сообщившие о развитии гипоглике!
10-
Линаглиптин 5 мг/сут (п=137) Глимепирид 1-4 мг/сут (п=64)
в
Рис. 5. Динамика уровня гликированного гемоглобина (а), массы тела (б) и числа эпизодов гипогликемий (в) при стартовом назначении линаглиптина в сравнении с монотерапией глимепиридом (адаптировано по [7])
0
а
двойное слепое рандомизированное (1:1) клиническое исследование Yki-Jarvinen H. и соавт. [8], включившее 1261 пациента с HbA1c >7,0%. В течение первых 24 нед исследования доза инсулина оставалась стабильной, а в последующие 25-52 нед проводилась свободная титрация инсулина. Улучшение качества гликемического контроля составило -0,6 и -0,1% в группе линаглиптина и плацебо соответственно (p<0,001). При этом в период расширения исследования увеличение дозы инсулина составило 4,2 в группе плацебо и 2,6 Ед/сут в группе линаглиптина (p<0,003) без увеличения риска гипогликемий и набора массы тела при приеме инкре-тина в сравнении с плацебо.
Известно, что пациенты с СД2 имеют более высокий риск сердечно-сосудистой смерти по сравнению с лицами без нарушения углеводного обмена, поэтому важен поиск сахароснижающей терапии, не только эффективной и безопасной, но и одновременно направленной на снижение факторов сердечно-сосудистого риска или, по крайней мере, характеризующейся нейтральностью в этом отношении. Классические РКИ - UKPDS, ADOPT, ADVANCE, VADT, ACCORD - оценивали сердечно-сосудистые эффекты, ассоциированные с приемом сахароснижающих препаратов с точки зрения их безопасности. Впоследствии был разработан дизайн долгосрочных многоцентровых РКИ, целенаправленно оценивающих сердечно-сосудистый риск, ассоциированный с проведением инкретиновой терапии, а также выполнены профильные обобщенные метаанализы, рассматривающие негликемические эффекты ингибиторов ДПП-4 в рамках стандартов безопасности и оценки побочных явлений.
В проспективном метаанализе O.E. Jonhansen и соавт. [9], представивших анализ развития сердечно-сосудистых событий на фоне приема линаглиптина, плацебо и активных препаратов сравнения, выявленных при проведении 8 РКИ III фазы с участием 5239 пациентов с СД2 (2060 пациенто-лет). 3319 из включенных в исследование пациентов принимали линаглиптин (5 мг/сут), а остальные (1372 пациенто-лет) -препараты сравнения: плацебо (n=977), глимепирид (n=781) или ингибитор а-глюкозидазы волигбозу (n=162). Максимальная продолжительность РКИ составила 1,7 лет. Важным выводом проведенного метаанализа стало положение о том, что линаглиптин обладает положительным или нейтральным эффектом в отношении сердечно-сосудистых исходов (относительный риск развития сердечно-сосудистых событий <1). При этом относительный риск развития первичных конечных точек (сердечно-сосудистая смертность + нефатальные инфаркт миокарда или инсульт) составил 0,36 [0,17;0,78] (рис. 6), а всех сердечно-сосудистых событий - 0,55 [0,33; 0,94]. Авторы метаанализа обозначили следующие механизмы снижения риска сердечно-сосудистых событий при использовании линаглиптина: 1) улучшение гликемического контроля, снижение постпрандиальной гипергликемии, отсутствие набора массы тела и снижение риска гипогликемий; 2) обусловленный повышением уровней ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и ГИП (глюкозозави-симый инсулинотропный полипептид) кардиопротективный эффект, в том числе улучшение липидного профиля и уменьшение зоны инфаркта миокарда; 3) усиление противовоспалительного ответа при увеличении концентрации ДПП-4 вследствие повышенного образования противовоспали-
3,0 -2,7 -
2.4 -2,11,8 -
1.5 -
1,2 -
0,9 -
0,6 -та С
0,3 -
Пациенты с сердечно-сосудистым 0-риском:
\0 о о
та а о ф
3 \0 о о о
а> s J
0 10 20 30 40 50 60 70
Продолжительность исследования, недели
80
90
100
Линаглиптин 3319 Препараты
сравнения
1920
3220 1821
2989 1602
799 730
716 689
671 648
440 419
223 211
49 46
Линаглиптин
Препараты сравнения
Рис. 6. Время, предшествующее развитию первичного сердечно-сосудистого события на фоне приема линаглиптина (нижняя линия) и препаратов сравнения (верхняя) (адаптировано по [9])
тельных цитокинов; 4) антиоксидантный эффект линаглип-тина, обусловленный его принадлежностью к классу ксан-тиновых производных. Рассмотренный многофакторный механизм способствует снижению риска развития атеро-склеротического процесса и макрососудистых осложнений СД2. Исходя из этого, авторы полагают, что использование ингибитора ДПП-4 может рассматриваться в качестве нового терапевтического решения, способствующего не только улучшению качества гликемического контроля, но и снижению риска развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2.
Представляет несомненный интерес важность проведения исследований, оценивающих профиль сердечнососудистой безопасности наиболее часто используемых препаратов - ингибиторов ДПП-4 и ПСМ. Так, в продолжающемся в настоящее время (октябрь 2010 г. - сентябрь 2018 г.) РКИ CAROLINA (CARdiovascuLar Outcome Study of LINAgLiptin Versus GLimepiride in Patients with Type 2 Diabetes; NCT01243424) оценивается снижение сердечно-сосудистого риска на фоне приема линаглиптина (5 мг/сут) и препарата сравнения глимепирида (1-4 мг/сут). В данное исследование включены 6000 пациентов с СД2 в возрасте 40-85 лет из 610 исследовательских центров. Цель исследования -оценка долгосрочного влияния линаглиптина на сердечнососудистую летальность и смертность, качество гликемического контроля (параметр эффективности сахароснижающей терапии) и отсутствие набора массы тела и эпизодов развития гипогликемий (параметры безопасности). При этом в качестве первичной конечной точки в исследовании оценивается время до первого развития сердечно-сосудистого события -сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда (в том числе «молчащего» инфаркта миокарда), нефатального инсульта и госпитализации по поводу нестабильной стенокардии [10].
В последнее десятилетие особое значение придается скринингу микроальбуминурии (МАУ) у пациентов с СД2, так как, по данным эпидемиологических исследований, выявлено двукратное повышение сердечно-сосудистого риска при развитии МАУ. Кроме того, повышение на каждые 0,4 мг/ммоль соотношения альбумин/креатинин в моче увеличивает риск развития основных сердечно-сосудистых событий на 6%.
Необходимо отметить, что, основываясь на внепочечной элиминации, не предполагается коррекция дозы линаглиптина и последующий за его назначением мониторинг показателей почечной функции [11].
В профильном метаанализе, выполненном M. von Eynatten и соавт. [12], оценивалась эффективность и безопасность линаглиптина у принимавших участие в 6 плацебо-контролируемых двойных слепых РКИ III фазы пациентов с двумя факторами риска развития кардиоренального синдрома (артериальной гипертензии и верифицированной МАУ). Среди включенных в post hoc анализ 512 пациентов, имеющих оба вышеперечисленных фактора риска, 366 из них принимали линаглиптин, другие 146 - плацебо. Выводы метаанализа свидетельствуют о высокой безопасности и хорошей переносимости линаглиптина в этой наиболее уязвимой группе пациентов. Установлено, что терапия линаглиптином в течение 24 нед
способствует достижению плацебо-скорректированной динамики НЬА1с (рис. 7) и постпрандиальной гликемии на -0,59% и -1,18 ммоль/л соответственно (р<0,0001). При этом принимавшие линаглиптин пациенты сообщили о достоверно значимо меньшей частоте развития тяжелых гипогликемий (0,3%). Необходимо отметить, что в ходе исследования масса тела и параметры, характеризующие почечную функцию, оставались стабильными. На основе результатов исследования продемонстрировано эффективное и безопасное использование линаглиптина у пациентов с выраженным нарушением функции почек.
SS -0,2
н <
л
-0,4
-0,6
Плацебо
-0,65 Линаглиптин
-0,59
Плацебо-скорректированное различие
Рис. 7. Динамика уровня гликированного гемоглобина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, артериальной гипер-тензией и нарушением почечной функции на фоне приема линаглиптина и плацебо в течение 24 нед (адаптировано по [12])
Дизайн другого уникального двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ, продолжавшегося 1 год, предполагал включение в исследование пациентов с СД2 со значительным нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации - СКФ<30 мл/мин/1,73 м2), что является противопоказанием к приему метформина. Пациенты не находились на программном гемодиализе и придерживались интенсифицированной инсулинотерапии. В группе линаглиптина (п=56) улучшение гликемического контроля достигнуто при снижении суточной дозы инсулина на -6,2 Ед/сут в сравнении с -0,2 Ед/сут в группе плацебо (п=50) (р<0,0001). Применение как ингибитора ДПП-4, так и плацебо не сопровождалось ухудшением функции почек через 52 нед терапии, при этом снижение СКФ составило -0,8 и -2,2 мл/мин/1,73 м2 соответственно (рис. 8) [13]. Необходимо отметить, что назначение ингибитора ДПП-4 характеризовалось хорошей переносимостью на всем протяжении исследования, при этом прием линаглиптина также ассоциировался с низким риском развития эпизодов тяжелых гипогликемий, стабильностью массы тела и отсутствием нарушения функции почек.
Установлено, что МАУ является маркером развития нарушений как почечной функции, так и сердечно-сосудистой системы (кардиоренального синдрома). Установлено, что у пациентов с СД2 устранение МАУ ассоциируется со значительным снижением риска развития терминальной
0
СКФ (MDRD), мл/мин/1,73 м2
32 -1
30-
28-
26-
24-
22-
20
ИсХ0ДН0 4 8 12 18 24 30 36 42 48 52 Продолжительность исследования, недели
-о- Линаглиптин (п=68) ■*■ Плацебо (п=65)
Рис. 8. Динамика скорости клубочковой фильтрации на фоне приема линаглиптина и плацебо у пациентов с предсуществу-ющим нарушением функции почек (адаптировано по [13])
хронической почечной недостаточности (тХПН) [14]. В выполненном P.-H. Groop и соавт. объединенном метаанализе [15], обобщившем результаты 4 плацебо-контролируемых исследований III фазы с участием 217 пациентов с СД2, имеющих остаточную МАУ (соотношение альбумин/креатинин мочи в диапазоне 30-3000 мг/г креатинина) на фоне приема фиксированной дозы обладающих нефропротективным действием (снижение МАУ и выраженности гломерулоскле-роза) ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), установлено, что остаточная МАУ может рассматриваться в качестве дополнительного фактора риска развития тХПН при прогрессировании диабетической нефропатии. Интервенционную группу составили 162 пациента, принимавших линаглиптин (5 мг/сут). Первичной конечной точкой метаанализа стало процентное изменение соотношение альбумин/креатинин в моче через 24 нед терапии. При снижении уровня HbA1c на 0,61% продемонстрировано снижение данного показателя почечной функции на 28% (плацебо-скорректированное различие составило 23%). Статистический анализ выявил независимость эффективного сахароснижающего действия линаглиптина от исходного уровня HbA1c, уровня артериального давления и расовой принадлежности. Механизм потенцированного эффекта линаглиптина на почечную функцию при двойном ингибировании систем ДПП-4 и РААС в настоящее время изучен недостаточно. В качестве рассматриваемых гипотез, объясняющих данный неглике-мический эффект, обсуждаются ингибирование повреждения подоцитов и трансформация фибробластов, а также улучшение ренального провоспалительного ответа, опосредованного ГПП-1 или ингибированием цитокина фактора некроза опухоли-а (ФНО-а). Кроме того, сообщается, что линаглиптин способствует снижению уровня остеопон-тина, маркера кальцификации сосудов и прогрессирования хронической болезни почек (ХБП).
Ожидается, что проведение РКИ с участием пациентов с диабетической нефропатией предоставит исследователям дополнительный материал, на основе которого можно будет более глубоко оценить действия инкретинов, в частности установление эффективности двойной аддитивной блокады систем ДПП-4 и РААС. В продолжающемся в настоящее время многоцентровом (86 центров) РКИ MARLINA (Efficacy, Safety & Modification of Albuminuria in Type 2 Diabetes Subjects with Renal Disease with LINAgliptin; NCT01792518; февраль 2013 г. - февраль 2015 г.) оценивается влияние линаглиптина на уровень МАУ. В качестве вторичных конечных точек рассматриваются уровень СКФ через 24 нед терапии, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, и средневзвешенное время, предшествующее изменению соотношения альбумин/ креатинин мочи. В плацебо-контролируемое РКИ CARMELINA (CARCardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk; NCT01897532; завершение - январь 2018 г.) с участием более 8000 пациентов с СД2, имеющих нарушенную функцию почек, позволит оценить эффективность и безопасность линаглиптина при рассмотрении в качестве конечных точек сердечно-сосудистых и микрососудистых почечных событий. Так, в качестве вторичной конечной точки в данном исследовании оценивается время, предшествующее развитию одного из почечных событий (смерть, связанная с почечной недостаточностью, тХПН или снижение СКФ >50%). Можно полагать, что дополнительный профильный анализ результатов РКИ CAROLINA позволит оценить частоту развития новых случаев прогрес-сирования ХБП и снижения СКФ у пациентов с нормоальбу-минурией (критерием исключения в данном исследовании стала предсуществующая МАУ).
Рассмотрение проблемы безопасности приема ингибиторов ДПП-4 предполагает обязательную оценку их использования у пациентов с нарушением функции печени, что особенно важно с учетом того, что патология печени нередко ассоциируется с СД2 и висцеральным ожирением. В 70% случаев отмечается ассоциация СД2 и неалкогольной жировой болезни печени. Установлено, что фармакокине-тика линаглиптина при различной степени выраженности нарушений функции печени (класс А-С по классификации Чайлд-Пью) сопоставима с отмечаемой у здоровых добровольцев. Подтверждено, что коррекции дозы линаглиптина при почечной недостаточности не требуется. Это важно в связи с тем, что линаглиптин из организма выводится при участии энтеропеченочной системы [16].
Следует отметить, что обобщенный метаанализ данных 8 плацебо-контролируемых РКИ с участием линаглиптина, оценивший эффективность и безопасность монотерапии линаглиптином, а также его двойных комбинаций с метфор-мином, пиоглитазоном, ПСМ и тройной комбинации «линаглиптин + ПСМ + метформин», подтвердил хорошую переносимость линаглиптина (n=2523) и сопоставимое с плацебо (n=1049) количество эпизодов развития нежелательных явлений в течение 24 нед исследования (табл. 1).
Коморбидность свойственна многим пациентам с СД2, при этом тяжесть и число коморбидных заболеваний являются возраст-ассоциированными. Пожилые пациенты с СД2
А.С. Аметов, Л.Л. Камынина ИНГИБИТОРЫ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-4: ШИРОКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ТАБЛЕТИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 2
Частота развития нежелательных явлений в плацебо-контролируемых исследованиях с участием линаглиптина (адаптировано по [17])
Нежелательные явления Частота развития, %
линаглиптин | плацебо
Общее число 55,8 55,5
Серьезные нежелательные явления 2,8 2,7
Инфекционные заболевания 19,5 21,4
Инфекции верхних дыхательных путей 3,3 4,9
Головная боль 2,9 3,1
Инфекция мочевой системы 2,2 2,7
Болезни крови и лимфатической системы 1,0 1,2
Гиперчувствительность 0,1 0,1
Подъем печеночных ферментов 0,1 0,1
Увеличение сывороточного клиренса креатинина 0,0 0,1
Назофарингит 5,9 5,1
Кашель 1,7 1,8
Гипогликемии (общее число) 8,2 5,1
Гипогликемии (на фоне приема ПСМ) 20,7 13,3
Гипогликемии (в отсутствие приема ПСМ) <1 <1
очень уязвимы в отношении развития сердечно-сосудистых событий и нарушения функции почек. В связи с закономерным снижением мнестических способностей и прогрес-сированием диабетической когнопатии предпочтительно использовать таблетированные сахароснижающие препараты, эффективно устраняющие постпрандиальную гипергликемию и минимизирующие риск развития гипогликемий.
Так, дизайн двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ предусматривал включение 241 амбулаторных пациента с СД2 в возрасте старше 70 лет (средний возраст -74,9 лет), имеющих неадекватный контроль гликемии при приеме метформина, ПСМ, пиоглитазона или их комбинаций. Достижение целевых значений гликемического контроля в этой достаточно большой группе пациентов является довольно сложной терапевтической задачей вследствие того, что возможность назначения сахаросни-жающей терапии в данном случае часто ограничивается в связи со снижением когнитивных способностей и высокой степенью коморбидности (прежде всего снижением СКФ и развитием сердечно-сосудистой патологии). 162 пациентам был назначен линаглиптин и 79 плацебо. Через 52 нед плацебо-скорректированное снижение уровня НЬА1с составило -0,64% (р<0,0001), при этом не отмечено различий в частоте развития гипогликемий и нежелательных явлений в группах приема линаглиптина и плацебо [18]. Таким образом, инкретиновая терапия позволяет эффективно и безопасно улучшить качество гликемического контроля у пациентов старшей возрастной группы. Вследствие этого необходимо рекомендовать более широкое использование ингибиторов ДПП-4 в этой группе пациентов.
При рассмотрении использования комбинации линаглиптина и базального инсулина в старшей возрастной группе было показано более частое достижение целевого значения гликемии НЬА1с <7,0%, составившее 25,4% у принимавших ингибитор ДПП-4 в сравнении с 5,3% в группе плацебо (р<0,0001). При этом на фоне приема линаглиптина отмечено снижение уровня постпрандиальной гликемии по сравнению с плацебо (рис. 9) [19].
-1,5
Продолжительность исследования, недели
-ф— Плацебо —■— Линаглиптин
Рис. 9. Динамика постпрандиальной гликемии у пожилых пациентов на фоне приема линаглиптина (нижняя кривая) и плацебо (верхняя кривая) (адаптировано по [19])
Так, в обобщенном метаанализе G. ЗсИет^апег и соавт. [17] оценена профильная ветвь, сопоставившая частоту развития эпизодов гипогликемий в зависимости от возраста пациента и предписанной ему сахароснижающей терапии. Установлено статистически значимое снижение частоты развития эпизодов гипогликемий во всех возрастных группах при использовании линаглиптина в сравнении с ПСМ (рис. 10).
Следует отметить, что этнический профильный анализ результатов международных РКИ продемонстрировал эффективность и безопасность использования линаглиптина у пациентов с СД2, относящихся к различным этническим группам - представителей белой и азиатской [18, 19] рас, а также афроамериканцев [20, 21]. При этом использование линаглиптина в различных этнических группах не предусматривает коррекцию дозы.
Пациенты, сообщившие о развитии гипогликемий, %
50
40-
30
20
10
1,3
0,5
0,0 0,9
0,0 0,0
<65
65-<75 Возраст, годы
Плацебо Линаглиптин
а
<75
Пациенты, сообщившие о развитии гипогликемий, %
50 и
40-
30-
20-
10-
65-<75 Возраст, годы
Плацебо Линаглиптин
б
Рис. 10. Частота развития гипогликемий на фоне приема ли-наглиптина в сравнении с плацебо у пациентов, не принимающих (а) и принимающих (б) препараты сульфонилмочевины (адаптировано по [17])
Заключение
■ Применение ингибитора ДПП-4 линаглиптина в различных клинических группах пациентов с СД2 характеризуется положительными гликемическими и негли-кемическими эффектами, хорошей переносимостью и редким развитием нежелательных побочных явлений, в том числе низким риском развития гипогликемий и отсутствием набора массы тела.
■ Результаты крупномасштабных РКИ и постмаркетинговых наблюдательных исследований с участием линаглиптина подтверждают, что выбор терапевтической опции при комбинации с препаратом первого выбора метформином должен быть сделан в пользу инкрети-новой терапии.
■ Ингибитор ДПП-4 линаглиптин эффективен и безопасен при использовании его в виде монотерапии, а также в составе наиболее часто встречаемой в реальной клинической практике двойной комбинации с метформином, тройных комбинаций с пероральными са-хароснижающими препаратами и инсулинотерапией.
■ Уникальность фармакодинамических и фармако-кинетических свойств линаглиптина обусловливает его безопасное использование без коррекции дозы в группе пациентов с выраженными нарушениями функции почек и печени.
■ Экстраренальный путь выведения линаглиптина способствует снижению уровня МАУ, сохранению уровня СКФ, а также характеризуется хорошей переносимостью.
■ Ингибитор ДПП-4 линаглиптин может успешно использоваться у пожилых пациентов, а также при сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.
■ Крупномасштабное многоцентровое международное рандомизированное клиническое исследование CAROLINA (2010-2018 гг.) предоставит в распоряжение исследователей всестороннюю оценку динамики факторов сердечно-сосудистого риска на фоне использования ингибитора ДПП-4 линаглиптина.
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабето-логии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, член Правления Российской ассоциации эндокринологов, Москва Е-таН: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С., Камынина Л.Л., Кривошеева А.А. Рациональная фармакотерапия ингибиторами ДПП-4 // Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения / А.С. Аметов. - ГЭОТАР-Медиа, 2013. - С. 302-337.
2. Guedes E.P., Hohl A., de Melo T.G., Lauand F. LinagLiptin: farmacoLogy, efficacy and safety in type 2 diabetes treatment // DiabetoL. Metab. Syndr. - 2013. - VoL. 5, N 1. - P. 25.
3. Graefe-Mody U., Retlich S., Friedrich C. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of linagliptin // Clin. Phar-macokinet. - 2012. - Vol. 51, N 7. - P. 411-427.
4. McGill J.B. Linagliptin for type 2 diabetes mellitus: a review of the pivotal clinical trials // Ther. Adv. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 3, N 4. - P. 113-124.
5. Del Prato S., Barnett A.H., Huisman H. et al. Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of ß-cell function in patients with inadequately controlled type
2 diabetes: a randomized controlled trial // Diabetes Obes. Metab. - 2011. - Vol. 13, N 3. - P. 258-267.
6. Gallwitz B., Rosenstock J., Emser A. et al. Linagliptin is more effective than glimepiride at achieving a composite outcome of target HbAlc < 7% with no hypoglycaemia and no weight gain over 2 years // Int. J. Clin. Pract. - 2013. - Vol. 67, N 4. - P. 317-321.
7. Barnett A.H., Patel S., Harper R. et al. Linagliptin mono-therapy in type 2 diabetes patients for whom metformin is inappropriate: an 18-week randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial with a 34-week active-controlled extension // Diabetes Obes. Metab. - 2012. - Vol. 14. -P. 1145-1154.
8. Yki-Järvinen H., Rosenstock J., Durân-Garda S. et al. Effects of adding linagliptin to basal insulin regimen for inadequately controlled type 2 diabetes: a > 52-week randomized, double-blind study // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36, N 12. - P. 3875-3881.
9. Johansen O.E., Neubacher D., von Eynatten M. et al. Cardiovascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pre-specified, prospective, and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programme // Cardiovasc. Diabetol. - 2012. - Vol. 11. - P. 3.
10. Rosenstock J., Marx N., Kahn S.E. et al. Cardiovascular outcome trials in type 2 diabetes and the sulphonylurea controversy: rationale for the active-comparator CAROLINA trial // Diab. Vasc. Dis. Res. - 2013. - Vol. 10, N 4. - P. 289-301.
11. Шамхалова М.Ш., Ярек-Мартынова И.Я., Трубицына Н.П. и др. Особенности сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом и хронической болезнью почек // Сахарный диабет. - 2013. - № 3. - С. 97-102.
12. von Eynatten M., Gong Y., Emser A., Woerle H.J. Efficacy and safety of linagliptin in type 2 diabetes subjects at high risk for renal and cardiovascular disease: a pooled analysis of six phase III clinical trials // Cardiovasc. Diabetol. - 2013. -Vol. 12. - P. 60.
13. McGill J.B., Sloan L., Newman J. et al. Long-term efficacy and safety of linagliptin in patients with type 2 diabetes and severe renal impairment: a 1-year, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36, N 2. - P. 237-244.
14. Solini A., Penno G., Bonora E. et al. Diverging association of reduced glomerular filtration rate and albuminuria with coronary and noncoronary events in patients with type
2 diabetes: the renal insufficiency and cardiovascular events (RIACE) Italian multicenter study // Diabetes Care. - 2012. -Vol. 35, N 1. - P. 143-149.
15. Groop P.H., Cooper M.E., Perkovic V. et al. Linagliptin lowers albuminuria on top of recommended standard treatment in patients with type 2 diabetes and renal dysfunction // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36, N 11. - P. 3460-3468.
16. Graefe-Mody U., Rose P., Retlich S. et al. Pharmacokinetics of linagliptin in subjects with hepatic impairment // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2012. - Vol. 74, N 1. - P. 75-85.
17. Schernthaner G., Barnett A.H., Emser A. et al. Safety and tolerability of linagliptin: a pooled analysis of data from randomized controlled trials in 3572 patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetes Obes. Metab. - 2012. - Vol. 14, N 5. - P. 470-478.
18. Barnett A.H., Huisman H., Jones R. et al. Linagliptin for patients aged 70 years or older with type 2 diabetes inadequately controlled with common antidiabetes treatments: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. - 2013. - Vol. 382, N 9902. - P. 1413-1423.
19. Woerle H.J., Neubacher D., Patel S., von Eynatten M. Safety and efficacy of linagliptin plus basal insulin combination therapy in a vulnerable population of elderly patients (age >70 years) with Type 2 Diabetes. Poster: P848, 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes. - Berlin, Germany, 1-5 October, 2012.
20. Kawamori R., Inagaki N., Araki E. et al. Linagliptin monotherapy improves glycemic control in Japanese patients with Type 2 Diabetes Mellitus over 12 weeks. Poster No. 696-P, American Diabetes Association 70th Scientific Sessions. -Orlando, Florida, June 25-29, 2010.
21. Tadayasu Y., Sarashina A., Tsuda Y. et al. Population pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of the DPP-4 inhibitor linagliptin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus // J. Pharm. Pharm. Sci. - 2013. - Vol. 16, N 5. - P. 708-721.
22. Thrasher J., Daniels K., Patel S. et al. Efficacy and Safety of Linagliptin in Black/African American Patients with Type 2 Diabetes: A 6 Month, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study // Endocr. Pract. - 2013. - Dec. - P. 1-33.
23. Friedrich C., Glund S., Lionetti D. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of linagliptin in African American patients with type 2 diabetes mellitus // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2013. - Vol. 76, N 3. - P. 445-454.
