CC BY
35
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
УДК 616.411 - 003.971
КЛЕТОЧНЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА СТЕНОЗИРОВАНИЯ АРТЕРИЙ И РЕСТЕНОЗА СТЕНТОВ
З.А. Габбасов1, С.Г. Козлов
Российский кардиологический научно-производственный комплекс, Москва
Атеросклероз рассмотрен как комплексное заболевание, представление о котором складывается из совокупности различных гипотез. В патогенезе атеросклероза важным этапом клеточного ответа является мобилизация стволовых клеток из костного мозга, их миграция в область повреждения и последующая локальная диф-ференцировка, которая не только способствует изоляции очага повреждения/воспаления, но и определяет тип склерозирования образующейся бляшки (фиброз, оссификация, хондрогенез, формирование адипозной ткани). Рестеноз стентов является реакцией, отличной от атеросклеротического поражения сосудов.
Ключевые слова: атеросклеротический стеноз артерий, рестеноз стентов, клеточные аспекты патогенеза Key words: pathogenesis of atherosclerosis, coronary stenosis, sirolimus-eluting stent, coronary thrombosis
1 Габбасов Зуфар Ахнафович, ведущий научный сотрудник, канд. мед. наук, тел.:414-62-79, e-mail: [email protected].
Атеросклероз — комплексное заболевание, и наше представление о нем складывается из совокупности различных гипотез, сформировавшихся в последние десятилетия. Эти гипотезы постоянно дополняются и модифицируются в соответствии с новыми клиническими и экспериментальными данными. По определению Всемирной организации здравоохранения, атеросклероз сосудов — вариабельная комбинация изменений внутренней выстилки артерий, включающих накопление липидов, сложных углеводов, клеток крови, фиброзной ткани и каль-цификацию. H.H. Аничков, основатель липо-протеидной теории атеросклероза, определил атеросклероз как хроническое заболевание артерий с первичным отложением липидов в их стенке, вторичным реактивным разрастанием соединительной ткани внутренней оболочки и, как следствие, образованием склеротических утолщений — бляшек. Исследования Дж. Голь-дштейна и М. Брауна, установившие роль рецепторов липопротеидов низкой плотности в ге-незе наследственных гиперхолестеринемий и ускоренного развития атеросклероза, а в 1986 г. удостоенные Нобелевской премии, явились важным этапом в изучении взаимосвязи атерогенеза с гиперлипидемией.
С середины 1990-х годов становится ясным, что и такие факторы, как воспалительный процесс, атеротромбоз или генетическая предрасположенность также могут значительно влиять на развитие атеросклеротического поражения артериального русла. Исследования последних лет позволяют заключить, что патогенез атеросклероза тесно связан с защитной реакцией организма на воспаление, когда попытка локализации зоны воспаления приводит к чрезмерному фиб-розно-пролиферативному клеточному ответу и сужению просвета сосуда. Последовательность биологических событий в стенке сосуда в процессе такого избыточного «ремонта» включает проникновение в субэндотелиальное пространство клеток воспаления, накопление липидов, активацию и дегрануляцию тромбоцитов, миграцию и пролиферацию синтезирующих экстра-целлюлярный матрикс стромальных клеток. При этом, по мнению Р. Росс и многих современных авторов, ведущая роль в приводящем к стенозу чрезмерном фиброзно-пролифератив-
ном ответе принадлежит проникающим из ме-дии в интиму и там пролиферирующим гладко-мышечным клеткам и (или) макрофагам [26]. Однако наличие все новых данных об участии в атерогенезе стволовых клеток костномозгового происхождения позволяет сделать заключение, что пролиферирующие в интиме клетки, скорее всего, имеют костномозговую природу, а патогенез атеросклероза тесно связан с мобилизацией стволовых клеток из костного мозга и их последующей миграцией в область повреждения интимы сосудов [7,8,27].
Клеточные аспекты атерогенеза сосудов. Начатые в кардиологическом научном центре АМН СССР (ныне РКНПК МЗ РФ) в 1986 г. Э.Л. Соболевой исследования позволили обнаружить в интиме атероматозной аорты человека не только терминальные клетки (Т-лимфоциты, моноциты/макрофаги, тучные клетки), но и стволовые колониеобразующие клетки костномозгового происхождения [5,8]. Эти стромаль-ные стволовые клетки, которые способны при культивировании образовывать колонии и дифференцироваться в истинные фибробласты, были обнаружены в костном мозге А.Я. Фриден-штейном и его сотрудниками еще в 70-е годы прошлого столетия [10]. Оказалось, что эти клетки не только дифференцируются в истинные фибробласты, но и сохраняют полипотент-ность, т.е. могут давать начало хрящевым, костным и жировым клеткам. В настоящее время доказано, что стромальные стволовые клетки, попадая через кровоток из костного мозга в другие органы, участвуют в восстановлении большинства поврежденных тканей. С точки зрения регенерации ткани, поврежденная стенка сосуда не является исключением для «клеточной терапии» с участием стромальных стволовых клеток-предшественников костномозгового происхождения. Обнаружение стромальных колониеобра-зующих клеток в интиме атероматозной аорты человека дает основание полагать, что атеросклероз является специфическим, но нежелательным проявлением единых механизмов регенерации тканей, т.е. накопление костномозговых стволовых клеток и их пролиферацию в интиме сосудов можно рассматривать как стандартную реакцию костного мозга на очаги воспаления и (или) липоидоза в сосудистой стенке, а фиброз
интимы и последующий стеноз сосуда есть следствие изоляции этих очагов стромальными стволовыми клетками костного мозга. Эти выводы подтверждаются исследованием тканей умерших больных женщин, ранее перенесших пересадку костного мозга мужчин, которые показали, что у этих женщин в интиме атерома-тозной аорты содержались производные мужских стромальных клеток, в то время как в здоровых сосудах они отсутствовали [7].
Мобилизация стромальных стволовых клеток из костного мозга в кровоток и их последующая миграция в область повреждения должна сопровождаться увеличением их количества в периферическом кровотоке. Однако эти клетки в периферической крови обнаружить не удавалось и долгое время считалось, что стромальные стволовые клетки не способны циркулировать в крови, а так называемые «региональные» или тканьспе-цифические стволовые клетки полностью обеспечивают потребность отдельных тканей в материале для их восстановления. Действительно, у здоровых взрослых людей наличие в кровотоке стромальных стволовых клеток — явление чрезвычайно редкое. По данным С. А. Кузнецова, клоногенные стромальные клетки обнаруживаются в периферической крови у только у 3 из 66 обследованных здоровых добровольцев [17]. Впервые обнаружить клоногенные стромальные клетки в периферической крови позволило культивирование мононуклеарной фракции клеток, выделенных из крови пациентов с первичной ги-перлипидемией и коронарным атеросклерозом. Клональные тест-системы выявили в крови у всех обследованных пациентов клоногенные клетки, которые in vitro формировали стромаль-ные фибробластоподобные колонии. Клетки в этих колониях были способны синтезировать коллагеновый фибриллярный и (или) остеоид-ный внеклеточный матрикс, а на своей поверхности экспрессировали остеонектин — некола-геновый белок костной ткани [29]. Ультраструктурный анализ сформированных образцов остеоидного матрикса показал наличие в этих образцах остеобластов и «замурованных» в костном матриксе остеоцитов [28]. Аналогичные данные, подтверждающие возможность циркуляции в крови больных ИБС стромальных клеток-предшественников, получены методом про-
точной цитофлуориметрии. В периферической крови у пациентов со стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий был выявлен пул стромальных лимфоцитоподобных остеонектин-положительных клеток-предшественников, количество которых у пациентов с ИБС было многократно выше, чем у добровольцев и пациентов с нестенозированными артериями [11,30].
Кроме способности создавать колонии-клоны, важной и неотъемлемой характеристикой стволовых клеток, которые могут участвовать в «клеточной терапии» стенки сосуда, является их полипотентность. Даже одна единственная костномозговая стволовая клетка мужской особи, внутривенно введенная смертельно облученной взрослой мыши, может давать производные донорской клетки, которые обнаруживаются в печени, почках, коже [16]. Множественность потенций стромальных стволовых клеток была подтверждена во многих экспериментальных работах. Из них были выращены, например, скелетные мышцы, гепатоциты, эндотелиаль-ные клетки, нервные клетки, эпителий кожи и внутренних органов. Проникновение этих универсальных клеток в интиму и последующая реализация присущей им полипотентности может быть причиной формирования бляшек разного генеза. Локальное микроокружение может определять дифференцировку стволовых коло-ниеобразующих клеток в различных направлениях и вызывать не только развитие фиброза в интиме сосудистой стенки, но и хондрогенез или даже остеогенез с последующей кальцифи-кацией.
Клеточные аспекты рестеноза после ре-васкуляризации. Формирование склеротических бляшек, вызывая утолщение стенки и сужение просвета сосуда, со временем может обусловить дефицит кровоснабжения тканей и развитие клинических симптомов. Одним из эффективных и наиболее распространенных методов лечения стенозирующего поражения сосудов является ангиопластика — расширение сте-нозированного участка артерии с помощью катетера и установка в зоне атероматозного повреждения специального стента. Эта процедура способна радикально улучшить проходимость сосуда и за счет армирования просвета с помощью стента предотвратить его спадение (recoil)
после эндоваскулярного вмешательства. Эффективность ангиопластики существенно возросла с внедрением в клиническую практику стентов со специальным лекарственным покрытием, предупреждающим развитие рестеноза (повторного сужения просвета сосуда в ранее стентирован-ном сегменте). Подобные стенты обеспечивают локальную доставку лекарства, которое, воздействуя на клеточном уровне на разные процессы, вовлеченные в миграцию/пролиферацию клеток, секрецию внеклеточного матрикса и воспаление, способствуют ингибированию утолщения интимы [9]. Хотя внедрение в клиническую практику стентов с лекарственным покрытием и снизило частоту рестенозов, проблема их все же сохранилась. Даже при использовании стентов, элюирующих такие вещества, как сиролимус, паклитаксел или эверолимус, частота рестеноза внутри стента или по его краям составляет 5—9% и остается одной из важных проблем у пациентов, которые перенесли реваскуляриза-цию [20,25,31].
Рестеноз стента после его установки в зоне атеросклеротического поражения развивается в среднем через 6—9 мес. вследствие избыточного фиброзно-пролиферативного клеточного ответа на «повреждение» стенки сосуда [19]. Механическое воздействие на артерии сопровождается деэндотелизацией стенки сосуда, механическим повреждением клеток интимы и медии, формированием пристеночного тромба. Со временем это вызывает каскад событий, приводящих к гиперплазии неоинтимы и ремоделированию стенки сосуда, а между этими событиями развивается воспалительный процесс, который сопровождается инфильтрацией зон повреждения лейкоцитами и клетками-предшественниками костномозгового происхождения. Воспалительный процесс, клеточная инфильтрация и пролиферация в некоторой степени присутствуют у всех пациентов. Однако у некоторых пациентов процесс заживления становится непомерным, когда избыточный фиброзно-пролиферативный клеточный ответ и чрезмерный синтез экстра-целлюлярного матрикса приводят к закрытию просвета сосуда внутри или в непосредственной близости от краев стента.
Последовательность биологических событий в стенке сосуда в процессе избыточного клеточ-
ного ответа во всех случаях включает проникновение в субэндотелиальное пространство клеток гематогенного происхождения. Профиль инфильтрации зон повреждения клетками воспаления (Т-лимфоциты, моноциты, макрофаги, нейтрофилы и др.) определяет характер и динамику локального воспалительного процесса. При баллонной ангиопластике ведущую роль в местной воспалительной реакции играют ней-трофилы [34]. После установки в зону повреждения металлических стентов к локальному воспалительному процессу подключаются клетки моноцитарно-макрофагального ряда, которые начинают играть доминирующую роль в этом процессе [14]. Наши недавние исследования показали, что при использовании стентов с лекарственным покрытием в процесс рестеноза оказывается вовлеченной еще одна популяция эффекторных клеток воспаления, а именно пул эозинофилов. У пациентов, подвергшихся коронарному стентированию, с уровнем эозинофи-лов в крови выше 172 клеток в 1 мкл частота рестеноза была почти в 14 раз выше, чем у больных с числом эозинофилов менее 172 клеток в 1 мкл [2]. Вероятно, при разных методах ре-васкуляризации могут наблюдаться существенные различия в локальной воспалительной реакции в стенке сосуда, т.е. ее заживление после разных эндоваскулярных процедур может различаться не только количеством, но и качеством клеточных компонентов. Наше предположение о том, что после разных эндоваскулярных процедур в заживлении стенки сосуда активно участвуют различные популяции эффекторных клеток воспаления можно иллюстрировать на примере баллонной ангиопластики с последующей установкой стентов (рисунок). По данным Ф.Ж. Вельта и соавт., уже через 6 ч после повреждения баллоном стенки сосуда наблюдается инфильтрация медии нейтрофилами. Пролиферация гладкомышечных клеток медии, которая наблюдалась через 3 дня после деэндотелизации сосуда, эффективно ингибировалась монокло-нальными антителами к молекулам адгезии ней-трофилов Мас-1 и сопровождалась снижением инфильтрации медии нейтрофилами. Наличие макрофагов в ткани стенки сосудов не отмечалось ни в один из периодов наблюдения после баллонного повреждения [34]. Картина инфиль-
трации тканей клетками воспаления существенно изменяется после установки в зону повреждения металлических стентов. В тканях появляются клетки моноцитарно-макрофагального ряда [15], а избирательная блокада рецептора моноцитов CCR2, ингибируя их миграцию, приводит к эффективному снижению гиперплазии неоинтимы [14].
Картина еще более усложняется после установки стентов с лекарственным покрытием. В ряде случаев она сопровождается нежелательными осложнениями, которые могут расцениваться как следствие реакции гиперчувствительности. Клиническими проявлениями реакции могут быть высыпания на коже, зуд, лихорадка [15]. Иммунопатологические исследования ткани из зон рестеноза выявили присутствие Т- и В-лимфоцитов, распространенную инфильтрацию эозинофилами, особенно выраженную вокруг дистальной части стента. Эти патологические изменения соответствуют картине локализованной реакции гиперчувствительности [21,32].
Резюмируя вышесказанное, можно заключить, что, несмотря на схожие по своей природе общие механизмы клеточного ответа, разные методы реваскуляризации сопровождаются вовлечением в процесс заживления различных популяций клеток воспаления. Специфическое воздействие на какие-либо клеточные пулы без учета их действительной роли в развитии конкретного воспалительного процесса может приводить в лучшем случае к неэффективной, а иногда даже к противоположной реакции организма. Существенные различия в механизме развития рестеноза после разных способов реваскуляри-зации необходимо учитывать при поиске эффективных путей по предотвращению повторного сужения просвета сосуда. Рациональность такого подхода была наглядно показана на моделях животных (primate iliac artery model). Блокада антителами рецептора моноцитов CCR2 (рецептора для МСР-1) ингибирует миграцию моноцитов и уменьшает гиперплазию неоинтимы после установки металлических стентов в подвздошной артерии. Однако эта блокада рецептора для МСР-1 оказывается неэффективной для уменьшения гиперплазии неоинтимы после баллонной дилатации. Предотвращать рес-теноз после баллонного повреждения необходи-
мо, дополнительно воздействуя на миграцию нейтрофилов блокадой лейкоцитарного интег-рина МАС-1 [14].
Рестеноз стентов и эозинофилы. После внедрения в клиническую практику стентов с антипролиферативным лекарственным покрытием острота проблемы рестеноза в значительной мере уменьшилась. Стенты с лекарственным покрытием влияют на различные этапы восстановления стенки сосуда после повреждения и, благодаря разностороннему действию, снижают риск рестеноза. Вместе с тем в ряде случаев стенты с лекарственным покрытием вследствие развития реакции гиперчувствительности могут индуцировать локальное воспаление и даже приводить к позднему тромбозу. По данным наших недавних исследований, после имплантации стентов с лекарственным покрытием в процесс развития рестеноза могут активно вовлекаться эозинофилы [2]. Реакцию эози-нофилов могут вызывать компоненты стента (металл, полимер, лекарственное средство), характеристики инвазивной процедуры, особенности пациентов (наличие сопутствующих заболеваний или принимаемые лекарства) или комбинация нескольких факторов и воздействий. Пока не определены причина и механизмы развития этих реакций, какие-либо специфические рекомендации по их предупреждению невозможны.
Эозинофильные гранулоциты — популяция эффекторных иммунокомпетентных клеток, которые циркулируют в крови несколько часов, а затем мигрируют в ткани. Это клетки, в которых сочетаются как важные для организма защитные функции (при аллергических реакциях или стафилококковых инфекциях), так и их повреждающее влияние на эндотелий сосудов и эндокард [3,6]. При скоплении в крови очень большого количества эозинофилов (независимо от причины эозинофилии) в одних случаях развивается эозинофильный васкулит, а в других — пристеночный эндокардит, который представляет реальную опасность для жизни человека [1]. Эозинофилия периферической крови может сочетаться с органной эозинофилией, что наблюдается, например, при так называемых летучих эозинофильных инфильтратах легких при миграции через легкие личинок аскарид [4]. Высо-
кая цитотоксическая активность эозинофилов неразрывно соседствует с их участием в регенерации и восстановлении поврежденных тканей. Гранулы эозинофилов содержат уникальные основные протеины: большой основной протеин, эозинофильный катионный протеин, эозино-фильная пероксидаза и эозинофильный нейро-токсин. Именно эти белки служат причиной повреждения тканей и отчасти органных дисфункций при синдроме гиперэозинофилии. Одновременно эозинофилы вырабатывают, хранят и высвобождают целый ряд факторов роста (например, трансформирующий ростовой фактор ß), хемокинов (например, эотаксин) и ин-терлейкинов (например, интерлейкин-lß), которые регулируют ремоделирование и восстановление поврежденных тканей [22]. Некоторые из высвобождаемых эозинофилами цитокинов способны не только стимулировать продукцию экс-трацеллюлярного матрикса, но и индуцировать фиброгенный фенотип фибробластов [12,24]. Кроме того, при развитии защитной иммунной реакции эозинофилы могут выполнять двойственную функцию. Первая — это уничтожение чужеродного антигена собственными эффектор-ными механизмами, когда относительно крупные фрагменты инородного тела превращаются в форму, которую могут фагоцитировать другие эффекторные и антигенпрезентирующие клетки. Вторая функция — это инициирование и усиление защитной клеточной иммунной реакции самими эозинофилами. Обнаружено, что активированные эозинофилы способны не только фагоцитировать антиген, но и выводить фрагменты антигена на свою поверхность, экспрессиро-вать костимулирующий цитокин IL-la, и после цитокин-индуцированной экспрессии HLA-DRII класса представлять процессированный антиген Т-клеткам [13,23,33].
Таким образом, эозинофилы обладают рядом уникальных свойств, которые могут обусловливать их важную роль в инициации и развитии хронического рестеноза и тромбоза после установки стентов с лекарственным покрытием. Кроме того, способность эозинофилов инициировать клеточную иммунную реакцию открывает возможности использовать их функциональные свойства и характеристики в качестве диагностического инструментария и/или потен-
циальной мишени при поиске методов терапевтического подавления воспалительных реакций.
Заключение. В патогенезе атеросклероза важным этапом клеточного ответа является мобилизация стволовых клеток из костного мозга, их миграция в область повреждения и последующая локальная дифференцировка, которая не только способствует изоляции очага повреждения/воспаления, но и определяет тип склерозирования образующейся бляшки (фиброз, осси-фикация, хондрогенез, формирование адипоз-ной ткани).
Рестеноз стентов является реакцией, отличной от атеросклеротического поражения сосудов.
Ведущую роль в формировании рестеноза после установки в зону атеросклеротического поражения стентов играет синтез локальными фибро-бластами межклеточного матрикса при прямом участии эффекторных клеток воспаления.
При использовании стентов с лекарственным покрытием в развитие рестеноза активно вовлекаются эозинофилы, которые являются мощными стимуляторами пролиферативной и синтетической активности фибробластов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абрамычев А.Н., Гриншпун Л.Д. Опухолевые эозино-филии // Тер. арх. 1986. № 6. С. 80-82.
2. Габбасов З.А., Козлов С.Г., Сабурова О.С., Титов В.Н., Лякишев А.А. Полиморфно-ядерные лейкоциты крови и развитие рестеноза после имплантации стентов с лекарственным покрытием // Кардиология. 2008. Принята в печать.
3. Гриншпун Л.Д. Большие эозинофилии крови. М., 1963.
4. Гриншпун Л.Д., Виноградова Ю.Е. Эозинофилы и эозинофилии. Обзор. М., 1983.
5. Соболева Э.Л., Попкова В.М. Гемопоэтические клетки-предшественники (КОЕ-ГМ) в интиме атероматоз-ной аорты человека // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1989. Т. 106. № 5. С. 600-604.
6. Френкель М.А. Эозинофилы. В кн.: Клин. онкогема-тол. Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2007.
7. Caplice N.M., Bunch T.J., Stalboerger P.G. et. al. Smooth muscle cells in human coronary atherosclerosis can originate from cells administered at marrow transplantation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. Apr 15. Vol. 100. № 8. P. 4754-4759.
8. Chazov E.I., Repin V.S., Orekhov A.N., Antonov A.S., Preobrazhensky S.N., Soboleva E.L., Smirnov V.N. Atherosclerosis: What has been learned studying human arteries. Atherosclerosis Reviews, edited by A.M. Gotto and R. Paoletti. New York: Raven press, 1986. № 14. P. 7-60.
9. Costa M.A., Simon D.L. Molecular basis of restenosis and drag-eluting stents // Circulation. 2005. May 3. Vol. 3. № 17. P. 2257-2273.
10. Friedenstein A.J., Chailakhjan R.K., Lalykina K.S. The development of fibroblast colonies in monolayer cultures of guinea-pig bone marrow and spleen cells // Cell Tissue Kinet. 1970. № 3. P. 393-403.
11. Gabbasov Z.A., Agapov A.A., Saburova O.S., Kom-lev A.E., Soboleva E.L., Akchurin R.S., Smirnov V.N. Circulating stromal osteonectin-positive progenitor cells and stenotic coronary atherosclerosis // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2007. Vol. 85. № 3-4. P. 295-300.
12. Gomes I., Mathur S.K., Espenshade B.M., Mori Y., Varga J., Ackerman S.J. Eosinophil-fibroblast interactions induce fibroblast IL-6 secretion and extracellular matrix gene expression: implications in fibrogenesis // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. Oct. l. Vol. 16. № 4. P. 796-804.
13. Herbert D.R., Lee J.J., Lee N.A., Nolan T.J., Schad G.A. Abraham D. Role of IL-5 in innate and adaptive immunity to larval Strongyloides stercoralis in mice // J. Immunol. 2000. № 165. P. 4544-4551.
14. Horvath C., Welt F.G., Nedelman M., Rao P., Rogers C. Targeting CCR2 or CD18 inhibits experimental in-stent restenosis in primates: inhibitory potential depends on type of injury and leukocytes targeted // Circ. Res. 2002. Mar 8. Vol. 90. № 4. P. 488-494.
15. Kawamoto R., Yamashita A., Nishihira K., Furakoji E., Hatakeyama K., Ishikawa T., Imamura T., Itabe H., Eto T., Asada Y. Different inflammatory response and oxidative stress in neointimal hyperplasia after balloon angioplasty and stent implantation in cholesterol-fed rabbits // Pathol. Res. Pract. 2006. Vol. 202. № 6. P. 447-456.
16. Krause D.S., Theise N.D., Collector M.I. et al. // Cell. 2001. № 105. P. 369-377.
17. Kuznetsov S.A., Mankani M.H., Leet A.l., Ziran N., Gronthos S., Robey P.G. Circulating connective tissue precursors: extreme rarity in humans and chondrogenic potential in guinea pigs // Stem. Cells. 2007. Jul. Vol. 25. № 7. P. 1830-1839.
18. Levi-Schaffer F., Garbuzenko E., Rubin A., Reich R., Pickholz D., Gillery P., Emonard H., Nagler A., Maquart F.A. Human eosinophils regulate human lung-and skin-derived fibroblast properties in vitro: a role for transforming growth factor beta (TGF-beta) // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Aug 17. Vol. 96. № 17. P. 9660-9665.
19. Mitra A.K., Agrawal D.K.. In stent restenosis: bane of the stent era // J. Clin. Pathol. 2006. Mar. Vol. 59. № 3. P. 232-239.
20. Morice M-C, Serruys P.W., Sousa J.E. et al. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization // New Engl. J. Med. 2002. № 346. P. 1773-1780.
21. Nebeker J.R., Virmani R., Bennett C.L., Hoffman J.M. et al. Hypersensitivity cases associated with drug-eluting coronary stents: a review of available cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) project // J. Amer. Coll. Cardiol. 2006. Jan 3. Vol. 47. № 1. P. 175-181.
22. Noguchi H., Kephart G.M., Colby T.V., Gleich G.J. Tissue eosinophilia and eosinophil degranulation in syndromes associated with fibrosis // Amer. J. Pathol. 1992. Feb. Vol. 140. № 2. P. 521-528.
23. Padigel U.M., Lee J.J., Nolan T.J., Schad G.A., Abraham D. Eosinophils can function as antigen-presenting cells to induce primary and secondary immune responses to Strongyloides stercoralis // Infect. Immun. 2006. Jun. Vol. 74. № 6. P. 3232-3823.
24. Pincus S.H., Ramesh K.S., Wyler D.J. Eosinophils stimulate fibroblast DNA synthesis // Blood. 1987. Aug. Vol. 70. № 2. P. 572-574.
25. Rensing B.J., Vos J., Smits P.C. et al. Coronary restenosis elimination with a sirolimus eluting stent: first European human experience with 6-month angiographic and intravascular ultrasonic follow-up // Europ. Heart J. 2001. № 22. P. 2125-2130.
26. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990 // Nature. 1993. № 362. P. 801809.
27. Sata M. Circulating vascular progenitor cells contribute to vascular repair, remodeling, and lesion formation // Trends Cardiovasc. Med. 2003. Aug. Vol. 13. № 6. P. 249-253.
28. Soboleva E.L., Popkova V.M., Saburova O.S. et. al. Colony-forming units and atherosclerosis // Atherosclerosis X, Elsevier Science, Amsterdam, 1994. P. 919925.
29. Soboleva E.L., Shindler E.M., Saburova O.S. et al. Colony-forming units for fibroblasts (CFU-f) in the peripheral blood of patients with primary hypercholesterolem-ia. In: New pathogenic aspects of atherosclerosis. Nor-drhein-Westfalische Academic der Wissenschaffen, Westdeutscher Verlag, 1994. P. 79-93.
30. Soboleva E.L., Gabbasov Z.A., Agapov A.A. et al. Circulating bone marrow stem/progenitor cells in vascular atherogenesis and in non-invasive diagnosis of coronary stenosis // Experimental and Clinical Cardiology. 2005. Vol. 10. № 3. P. 184-188.
31. Sousa J.E., Costa M.A., Abizaid A. et al. Four-year an-giographic and intravascular ultrasound follow-up of patients treated with sirolimus-eluting stents // Circulation. 2005. № 111. P. 2326-2329.
32. Virmani R., Guagliumi G., Farb A., Musumeci G., Grieco N., Motta T., Mihalcsik L., Tespili M., Valsec-chi O., Kolodgie F.D. Localized hypersensitivity and late coronary thrombosis secondary to a sirolimus-elut-ing stent: should we be cautious? // Circulation. 2004. Feb 17. Vol. 109. № 6. P. 701-5.
33. Weller P.F., Rand T.H., Barrett Т., Elovic A., Wong D.T., Finberg R.W. Accessory cell function of human eosinophils. HLA-DRdependent,MHC-restricted antigen-presentation and IL-1 expression // J. Immunol. 1993. № 150. P. 2554-2562.
34. Welt F.G., Edelman E.R., Simon D.I., Rogers C. Neutrophil, not macrophage, infiltration precedes neointimal thickening in balloon-injured arteries // Arterioscler. Thromb. Vase Biol. 2000 Dec. Vol. 20. № 12. P. 25532558.
Поступила 05.02.2009
