CC BY
19
KIM-1 (kidney injury molecule 1) в моче больных почечно-клеточным раком
Контакты: Наталья Сергеевна Сергеева[email protected]
Цель исследования — оценка потенциальной клинической значимости KIM-1 (kidney injury molecule 1) как уринологического маркера при раке почки.
Материалы и методы. Иммуноферментным методом исследованы уровни KIM-1 в моче (uKIM-1) 67больных почечно-клеточным раком (ПКР) и 36условно здоровых добровольцев (контрольная группа).
Результаты. Как у больных, так и у здоровых лиц уровни uKIM-1 не зависели от возраста. Средние концентрации uKIM-1 у больных ПКР (2,4 ± 0,2 нг/мл) и у лиц контрольной группы (0,7 ± 0,1 нг/мл) достоверно различались (p <0,0001). В группе больных ПКР средние уровни uKIM-1 возрастали с увеличением распространенности опухолевого процесса: от 2,0 ± 0,2 нг/мл при I стадии заболевания до 3,0 ± 0,5 нг/мл при II—III стадиях и 4,4 ± 1,2 нг/мл при IVстадии. В наиболее репрезентативной по количеству наблюдений группе больных с Iстадией ПКР (n = 44) уровень uKIM-1 коррелировал с размером опухоли, а повышение концентрации uKIM-1 больных было выявлено при всех гистологических вариантах опухоли (светлоклеточном, папиллярном и хромофобном). После нефрэктомии наблюдалось монотонное снижение uKIM-1 и через 6 сут после операции значение показателя приближалось к среднему значению в контрольной группе. На 2-е сутки после резекции почки у больных отмечено транзиторное повышение уровня uKIM-1, в дальнейшем значение показателя снижалось, оставаясь повышенным до 6-х суток после операции. Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о том, что uKIM-1 может претендовать на роль потенциально значимого уринологического маркера ПКР.
Ключевые слова: почечно-клеточный рак, KIM-1 (kidney injury molecule 1), моча, иммуноферментный метод
Для цитирования: Канукоев К.Ю., Сергеева Н.С., Кармакова Т.А. и др. KIM-1 (kidney injury molecule 1) в моче больных почечно-клеточным раком. Онкоурология 2020;16(3):21—8.
DOI: 10.17650/1726-9776-2020-16-3-21-28
К.Ю. Канукоев1, Н.С. Сергеева1' 2, Т.А. Кармакова1, Н.В. Маршутина1, М.П. Солохина1, К.М. Нюшко1, Б.Я. Алексеев3, 4, А.Д. Каприн3
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3; 2ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; Россия, 117997Москва, ул. Островитянова, 1; 3ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; Россия, 249031 Обнинск, ул. Королева, 4; 4Медицинский институт непрерывного образования ФГБОУВО «Московский государственный университет пищевых ~
производств»; Россия, 125080 Москва, Волоколамское шоссе, 11
N о N
KIM-1 (kidney injury molecule 1) in the urine of renal cell carcinoma patients
K. Yu. Kanukoev1, N.S. Sergeeva1,2, T.A. Karmakova1, N. V. Marshutina1, M.P. Solokhina1, K.M. Nyushko1,
B. Ya. Alekseev3,4, A.D. Kaprin3
1P.A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute — branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia; 3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284, Russia;
2N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Ostrovityanova St., Moscow 117997, Russia;
3National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia; 4 Koroleva St., Obninsk 249031, Russia;
4Medical Institute of Continuing Education, Moscow State University of Food Production; 11 Volokolamskoe Shosse, Moscow 125080, Russia
Objective: to assess the potential clinical significance of KIM-1 (kidney injury molecule 1) as a urinological marker for kidney cancer. Materials and methods. An enzyme-linked immunosorbent assay was used to assess urinary KIM-1 (uKIM-1 — kidney injury molecule 1) levels in 67 patients with renal cell carcinoma (RCC) and 36 healthy volunteers (a control group).
Results. Both in patients and in healthy individuals, uKIM-1 levels were age independent. A difference between mean uKIM-1 values in RCC patients (2.4 ± 0.2 ng/ml) and the control group (0.7 ± 0.1 ng/ml) was statistically significant (p <0.0001). In RCC patients the higher uKIM-1 level was observed at more advanced clinical disease stages: the values increasedfrom 2.0 ± 0.2 ng/ml at the stage I and 3.0 ± 0.5 ng/ml at the stage II—III to 4.4 ± 1.2 ng/ml at the stage IV. In the group of patients with stage I RCC, most representative by the number of cases (n = 44) the uKIM-1 levels correlated with the tumor size and were increased in patients with different histological subtypes of the tumor, including clear cell, papillary and chromophobe RCC. After nephrectomy, a monotonous decrease in uKIM-1 level was observed, and after 6 days its values approached the mean value in the control group. Two days after kidney resection, uKIM-1 increased and then decreased, remaining elevated after 6 days.
BY 4.0
CS
Conclusion. This study demonstrates that uKIM-1 can be attributed to potentially significant urine tumor-associated markers of RCC. Key words: renal cell carcinoma, KIM-1 (kidney injury molecule 1), urine, enzyme immunoassay
For citation: Kanukoev K.Yu., Sergeeva N.S., Karmakova T.A. et al. KIM-1 (kidney injury molecule 1) in the urine of renal cell carcinoma patients. Onkourologiya = Cancer Urology 2020;16(3):21—8. (In Russ.).
u <
u
N a N
Введение
В структуре онкологической заболеваемости в России доля почечно-клеточного рака (ПКР) сходна с соответствующими показателями в большинстве развитых стран мира. По данным эпидемиологической статистики в 2018 г. ПКР составлял 4,7 % от общего числа выявляемых злокачественных опухолей у мужчин и 3,2 % — у женщин [1]. По темпам прироста заболеваемости за 10 лет (22,29 %) ПКР занимает одно из первых мест в российской популяции. Поскольку на ранних стадиях заболевание протекает асимптомно, доля случаев выявления ПКР на III и IV стадиях высока (14,8 и 20,0 % соответственно), при этом 5-летняя выживаемость больных составляет 50 и 10 % соответственно [1]. Очевидна необходимость совершенствования методов ранней диагностики ПКР, в том числе поиск информативных опухолеассоциированных маркеров данного заболевания.
В последние годы в качестве потенциального биологического маркера ПКР рассматривается белок KIM-1 (kidney injury molecule 1), который относят к группе ранних маркеров повреждения проксимальных почечных канальцев [2, 3]. Повышение экспрессии KIM-1 в клетках проксимального отдела нефрона индуцируется при острой и хронической ишемии почки и при токсическом воздействии различной природы [4]. Молекула KIM-1 представляет собой трансмембранный гликопротеин, и предполагают, что благодаря способности служить рецептором сигналов, поступающих от погибающих клеток, и непосредственной связи с цитоплазматическими сигнальными белками, он вовлечен в молекулярные механизмы, направленные на поддержание жизнеспособности и восстановление почечного эпителия [2—4].
Считается, что экскреция KIM-1 с мочой достаточно специфична для повреждения почек, так как ткани других органов не экспрессируют KIM-1 в таких количествах, которые могли бы значимо изменить его концентрацию в моче [4, 5]. Определение уровня KIM-1 в моче или плазме крови с использованием соответствующих тест-систем в настоящее время активно применяется для оценки функционального состояния почек при их остром ишемическом или септическом поражении, диабетической нефропатии, а также для оценки нефротоксичности химических агентов и лекарственных средств, в том числе противоопухолевых препаратов [6—8].
W.K. Han и соавт. первыми сообщили о повышенной экспрессии белка KIM-1 в ткани ПКР и повышенном уровне KIM-1 в моче больных [9]. Впоследствии эти наблюдения были подтверждены результатами исследований других авторов [10—15]. В ряде публикаций представлены данные, свидетельствующие о том, что при светлоклеточной карциноме почки уровень этого маркера в моче больных достоверно превышает таковой у здоровых лиц, а повышение концентрации KIM-1 в моче коррелирует со стадией заболевания, размером и степенью дифференцировки опухоли [12, 13, 15]. Содержание KIM-1 в моче больных ПКР снижается после радикальной нефрэктомии [9, 12, 16].
У больных ПКР, по сравнению со здоровыми лицами, наблюдается достоверное повышение концентрации KIM-1 в плазме крови, коррелирующее с распространенностью опухолевого процесса [3, 17]. По данным многоцентрового проспективного когортного исследования EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition), повышение уровня KIM-1 в плазме крови может служить предиктором риска ПКР, а также фактором плохого прогноза течения заболевания [18].
Публикации, посвященные исследованию уровня KIM-1 в моче при ПКР, на сегодняшний день в целом немногочисленны, но представленные в них данные убедительно свидетельствуют о том, что это направление перспективно и нуждается в дальнейшем развитии.
Цель исследования — оценка потенциальной клинической значимости KIM-1 как уринологического маркера при раке почки.
Материалы и методы
В исследование включены 67 больных ПКР (41 мужчина, 26 женщин), проходивших обследование и лечение в отделении онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена в период 2018—2019 гг., а также 36 условно здоровых добровольцев (9 мужчин, 27 женщин), составивших контрольную группу. Средний возраст в группе больных ПКР составил 58,4 (32—72) года, в контрольной группе — 43,4 (22—69) года. Распределение обследованных пациентов и лиц контрольной группы по возрасту представлено на рис. 1.
У большинства больных ПКР (n = 44; 67 %) по результатам послеоперационного патоморфологического исследования диагностирована I стадия опухолевого процесса, у 18 (26 %) больных — II или III стадия
<44 лет / Age <44 years 44-55 лет / Age 44-55years
56-65 лет / Age 56-65years >66 лет / Age >66 years
Рис. 1. Распределение по возрасту больных почечно-клеточным раком (n = 67) (a) и здоровых лиц контрольной группы (n = 36) (б) Fig. 1. Age distribution ofrenal cell carcinoma patients (n = 67) (a) and healthy subjects in a control group (n = 36) (б)
заболевания, у 5 (10 %) — IV стадия. В большинстве случаев (n = 50; 75 %) у пациентов установлен морфологический диагноз светлоклеточного ПКР; папиллярный и хромофобный варианты ПКР были представлены меньшим количеством наблюдений — 9 (13 %) и 8 (12 %) соответственно.
Объектом исследования служила средняя порция утренней мочи. У больных мочу собирали до операции, до начала инвазивных диагностических процедур. После хирургического вмешательства в динамике в течение 6 сут обследованы 20 пациентов. У здоровых лиц мочу собирали в рамках профилактического осмотра.
Уровень KIM-1 в моче (uKIM-1) исследовали иммуноферментным методом с использованием тест-системы EnzoLife Sciences KIM-1 ELISA (США). Пре-аналитическая подготовка мочи включала ее центрифугирование при 3000 g, 15 мин. Если анализ не проводили в течение суток, образцы мочи разливали по аликвотам и замораживали при температуре —80 °C. Срок хранения образцов не превышал 3 мес. В каждой сыворотке параллельно с KIM-1 исследовали уровень креатинина биохимическим методом на анализаторе Beckman Coulter AU680.
Статистическую обработку данных выполняли с использованием программы Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Графики и диаграммы строили с помощью программы Microsoft Excel 2010.
Результаты
Вошедшие в исследование пациенты и лица контрольной группы различались по возрастному и гендер-ному составу. Поскольку нельзя было исключить, что эти особенности могут повлиять на средние значения показателя и интерпретацию данных, на первом этапе проведен анализ зависимости уровня uKIM-1 от возраста и пола обследуемых лиц.
Среди больных преобладала старшая возрастная группа — лица 56 лет и более составляли в целом 67 % обследованных пациентов, в то время как в контрольной группе эта возрастная категория составляла только 31 % и возраст почти половины обследованных лиц (47 %) не превышал 44 лет (см. рис. 1). Сравнительный анализ уровней uKIM-1 в отдельных возрастных группах показал, что величина показателя как у здоровых лиц, так и у пациентов не зависит от возраста (рис. 2). Таким образом, сравнение значений показателя uKIM-1 в обследуемых группах было признано правомочным.
В контрольной группе преобладали женщины (75 %), среди больных ПКР — мужчины (61 %). Здоровые мужчины и женщины статистически не различались по среднему уровню uKIM-1 (р = 0,269, t-критерий Стьюдента), однако средняя концентрация uKIM-1 у пациентов-мужчин оказалась достоверно выше среднего показателя у пациенток-женщин (2,8 ± 0,3 и 1,8 ± 0,3 нг/мл соответственно; р = 0,027). Это обстоятельство было особо рассмотрено в дальнейшем при анализе полученных данных.
Общее распределение индивидуальных значений uKIM-1 в группах больных ПКР и условно здоровых лиц представлено на рис. 3. Сравнительный анализ величин показателя в обследованных группах показал следующее.
Средний уровень uKIM-1 у больных ПКР составил 2,4 ± 0,2 нг/мл (среднее ± стандартная ошибка среднего (SEM); медиана 1,8 нг/мл, интерквартильный размах (IQR) 1,0—3,2), у здоровых лиц — 0,7 ± 0,1 нг/мл
• Больные почечно-клеточным раком (n = 67) / Renal cell carcinoma patients (n = 67)
• Здоровые лица (n = 36) / Healthy individuals (n = 36)
5 4 3 2 -1 -0
„ *
np—A.,,
„_____
* *
tY
20
30 40 50 60
Возраст, лет / Age, years
70
80
CS
u <
u
N a N
Рис. 2. Распределение значений уровня uKIM-1 в группе больных почеч-но-клеточнымраком и в группе здоровых лиц в зависимости от возраста. Прямые линии — результат линейной аппроксимации данных Fig. 2. Age-dependent distribution of uKIM-1 levels in renal cell carcinoma patients and healthy individuals. Straight lines correspond to the linear approximation of the data points
9
8
7
6
8 т-
CS
U
в* u
N а N
6 --
4 --
2 --
• Индивидуальные показатели /
Individual values х Средние значения / Mean values
□ Медианы и границы интеквартильного размаха / Medians and interquartile ranges
■A*.
t *
Больные почечно-клеточным раком (n = 67) / Renal cell carcinoma patients (n = 67)
Здоровые лица (n = 36) / Healthy individuals (n = 36)
Рис. 3. Уровень uKIM-1 у больных почечно-клеточным раком и здоровыхлиц Fig. 3. uKIM-1 levels in renal cell carcinoma patients and healthy individuals
(медиана 0,7 нг/мл, IQR 0,3—1,1). Различия между больными ПКР и контрольной группой статистически достоверны (р <0,0001, U-критерий Манна—Уитни).
У 2 больных ПКР наблюдались крайне низкие значения uKIM-1 (0,1 и 0,2 нг/мл), у 10 пациентов уровень uKIM-1 в 2—3 раза превышал среднее значение показателя в данной группе, находясь в диапазоне от 5,0 до 7,8 нг/мл. Количество случаев, в которых величина uKIM-1 превышала 75 % квартиль распределения показателя среди пациентов-мужчин, было почти в 2 раза больше, чем среди больных ПКР женщин (29,3 и 15,4 % соответственно).
В контрольной группе уровни uKIM-1 в отдельных случаях также существенно превышали среднее для группы значение показателя, причем эти случаи с равной частотой относились как к старшей (>56 лет), так и к младшей (<44 лет) возрастной группе лиц и встречались как у женщин, так и у мужчин.
В группе больных ПКР проведен анализ зависимости уровня uKIM-1 от стадии заболевания. Выявлено, что средняя концентрация uKIM-1 повышается
с увеличением распространенности опухолевого процесса (рис. 4). Так, при I стадии ПКР средний уровень uKIM-1 составил 2,0 ± 0,2 нг/мл, при II—III стадиях — 3,0 ± 0,5 нг/мл, при IV стадии — 4,4 ± 1,2 нг/мл. Различия средних значений показателя между отдельно взятыми I, II—III и IV стадиями ПКР были статистически недостоверны, однако значимый уровень различия был получен при сравнении I стадии ПКР и группы наблюдений, объединяющей II, III и IV стадии заболевания (р = 0,005, t-критерий Стьюдента).
В наиболее репрезентативной группе больных с I стадией заболевания (T1N0M0) повышение уровня uKIM-1 коррелировало с увеличением размера опухоли: при Т1а среднее значение показателя составило
1.7 ± 0,3 нг/мл, при Т1Ь — 2,6 ± 0,4 нг/мл (см. рис. 4), однако различия между этими 2 группами были статистически незначимы. Достоверные различия по уровню uKIM-1 выявлены между стадией заболевания I (T1a) и группой, объединяющей II и III стадии ПКР (р = 0,017), а также между стадией I (T1a) и стадией IV (р = 0,0017, t-критерий Стьюдента).
Сравнение уровней uKIM-1 в зависимости от гистологического типа опухоли выполнено в доминирующей по числу наблюдений группе больных с I стадией ПКР. Это позволяло исключить возможное искажение результатов анализа, обусловленное корреляцией увеличения распространенности опухоли с повышением уровня uKIM-1.
Выявлено, что повышенный уровень uKIM-1 встречается при всех гистологических вариантах ПКР. Так, средний уровень uKIM-1 при светлоклеточной карциноме почки у больных с I стадией ПКР составил
1.8 ± 0,2 нг/мл, при папиллярной карциноме — 2,0 ± 0,1 нг/мл, при хромофобном раке — 3,0 ± 1,3 нг/мл (рис. 5). Различия среднего уровня uKIM-1 у больных с разными гистологическими типами ПКР сохранялись и в подгруппе случаев, относящихся к категории Т1а.
& 4
I (n = 44) I (T1a) (n = 32) I (Tib) (n = 12) II-III (n = 18) IV (n = 5) Стадия почечно-клеточного рака / Stage of renal cell carcinoma
Рис. 4. Уровень uKIM-1 у больных почечно-клеточным раком разных клинических стадий. Данные представлены в виде средних значений ± стандартная ошибка среднего
Fig. 4. uKIM-1 levels in patients with different clinical stages of renal cell carcinoma. Data are presented as means ± standard error of the mean
7
5
3
0
6
5
3
2
0
В группе случаев, объединяющей светлоклеточный и папиллярный ПКР, рассмотрена зависимость содержания иК1М-1 от степени дифференцировки опухоли. Случаи, в которых при патоморфологическом исследовании была установлена высокая и умеренная степень дифференцировки ПКР и G2; п = 10 и п = 41 соответственно), были сопоставимы по уровню иК1М-1, и среднее значение показателя составило около 2,0 нг/мл (рис. 6). В группе наблюдений, которая включала случаи с низкой степенью дифференци-ровки опухоли ^3; п = 7) и недифференцированного рака п = 1), выявлено значительное увеличение среднего уровня иК1М-1. Различия между группами Gl—G2 и Gз—G4 статистически достоверны (р <0,0001, ^критерий Стьюдента). Однако степень дифференци-ровки не являлась независимым параметром, так как в группе Gl преимущественно были случаи ПКР I стадии (9/10), в группе G2 доля случаев с I стадией
■ ■
Светлоклеточный ПКР / Папиллярный ПКР / Хромофобный ПКР / Clear cell RCC Papillary RCC Chromophobe RCC
Рис. 5. Уровень uKIM-1 у больных почечно-клеточным раком (ПКР) с I стадией заболевания и опухолями разных гистологических типов. Данные представлены в виде средних значений ± стандартная ошибка среднего Fig. 5. uKIM-1 levels in patients with stage I renal cell carcinoma (RCC) and different histological subtypes of the tumor. Data are presented as means ± standard error of the mean
I I
«1 u2 u3 u4
Степень дифференцировки почечно-клеточного рака / Grade of renal cell carcinoma
Рис. 6. Уровень uKIM-1 у больных светлоклеточным и папиллярным почечно-клеточным раком в зависимости от степени дифференцировки опухоли. Данные представлены в виде средних значений ± стандарт -ная ошибка среднего
Fig. 6. uKIM-1 levels in patients with clear cell or papillary renal cell carcinoma in dependence of tumor grade. Data are presented as means ± standard error of the mean
заболевания составила 71 % (29/41), в группе G3—G4 преобладали случаи с III и IV стадиями заболевания (7/8).
Тенденции, обнаруженные при анализе распределения значений показателя в зависимости от стадии заболевания и степени дифференцировки опухоли, указывают на основную причину различия уровней uKIM-1 у больных ПКР мужчин и женщин. Так, среди пациентов мужского пола чаще, чем среди женского, ПКР был диагностирован на II или III стадии — в 32 % (13/41) и 19 % (5/26) случаев соответственно. К группе пациентов-мужчин относилась и большая часть случаев, в которых была установлена IV стадия ПКР (4/5), а также все случаи, в которых морфологическая степень дифференцировки светлоклеточного или папиллярного рака почки была классифицирована как G3—G4.
У 44 больных ПКР мы провели исследование уровня uKIM-1 до хирургического лечения и на 6-е сутки после операции. Пациенты были разделены на 2 группы в соответствии с объемом хирургического вмешательства: нефрэктомия (n = 18) и резекция почки (n = 26). Выявлено, что динамика уровня uKIM-1 при разных объемах хирургического вмешательства различается принципиальным образом. Так, повышенный уровень uKIM-1 до операции после нефрэктомии существенно снижался: средние значения показателя составили 3,3 ± 0,5 и 1,2 ± 0,2 нг/мл соответственно. В группе больных, которым выполняли резекцию почки, уровень uKIM-1, напротив, возрастал: средние значения показателя до и после операции составили 1,6 ± 0,5 и 2,5 ± 0,3 нг/мл соответственно.
У 13 из этих больных мы более детально проследили динамику изменения уровня uKIM-1 на протяжении 6 сут после хирургического вмешательства (у 9 — после резекции почки и у 4 — после нефрэктомии). Выявлено, что после нефрэктомии у больных наблюдалось плавное снижение уровня uKIM-1, и через 6 сут маркер достигал значений, приближающихся к таковым у здоровых лиц. На 2-е сутки после резекции почки наблюдалось значимое повышение уровня uKIM-1, на 4-е сутки показатель снижался, но к 6-м суткам после операции его уровень оставался достоверно выше, чем у больных, перенесших нефрэктомию (рис. 7).
Обсуждение
В результате настоящего исследования показано, что больные ПКР достоверно отличаются от здоровых лиц повышенной концентрацией в моче белка KIM-1. Уровень uKIM-1 не зависит от возраста, а у больных ПКР возрастает с увеличением размера первичной опухоли и коррелирует со стадией заболевания. Полученные результаты согласуются с данными других авторов [9, 12, 16].
Интересно отметить, что если в ряду категорий, отражающих распространенность опухолевого процесса,
CS
U
et
U
N а N
5
4
3
2
0
6
5
4
3
2
0
CS
u <
u
■ После резекции почки / After partial nephrectomy
■ После нефрэктомии / After nephrectomy
• Средний уровень uKIM-1 у здоровых лиц / uKIM-1 level in healthy individuals
N a N
2
0 1 2 3 4 5 6
Дни после операции / Days after surgery
Рис. 7. Динамика уровня uKIM-1 у больных почечно-клеточным раком после резекции почки и нефрэктомии. Данные представлены в виде средних значений ± стандартная ошибка среднего Fig. 7. The dynamics of uKIM-1 in renal cell carcinoma patients after partial nephrectomy or nephrectomy. Data are presented as means ± standard error of the mean
нарастание уровня uKIM-1 прослеживается только в виде тенденции, то между «крайними» категориями (I (T1a) и IV стадии заболевания) эти различия становятся статистически достоверными. Это является дополнительным свидетельством того, что прямая корреляция между увеличением уровня uKIM-1 и клинической стадией ПКР отражает реально происходящие в почке патофизиологические изменения. Поскольку развитие злокачественной опухоли — непрерывный процесс, который подразделяют на клинические стадии условно для определенности в выборе тактики лечения, то достоверные различия по численным параметрам между ближайшими категориями стадиро-вания с биологических позиций маловероятны.
По данным литературы, различные гистологические варианты ПКР различаются по уровню экспрессии KIM-1 в опухолевых клетках. По результатам им-муногистохимических исследований повышенная экспрессия KIM-1 наиболее характерна для опухолей, которые происходят из клеток эпителия проксимальных канальцев почки: при светлоклеточной карциноме, которая составляет до 75 % всех новообразований почки, экспрессия KIM-1 наблюдается достаточно часто (71—86 %), при папиллярном ПКР — обнаруживается в подавляющем большинстве случаев (80—91 %) [9, 11, 13, 14]. Иммуногистохимически KIM-1 крайне редко выявляется в клетках хромофобного ПКР [9, 11, 14], источником роста которого считаются дистальные отделы нефрона. Значительная часть исследований, посвященных оценке уровня uKIM-1 у больных ПКР,
концентрирует внимание на случаях светлоклеточной и папиллярноИ карциномы [12, 13, 16], а сведения об уровне uKIM-1 при хромофобном раке почки, который к тому же встречается реже, чем другие гистологические варианты карцином данной локализации, представлены единичными наблюдениями — всего 11 случаев в 3 независимых публикациях [9, 14, 19]. При этом во всех описанных случаях у больных хро-мофобным ПКР концентрация uKIM-1 превышает значения показателя у здоровых лиц.
В обследованную нами группу больных вошли 8 наблюдений хромофобного ПКР, что сопоставимо со всеми случаями данного гистологического типа опухоли, для которых в литературе есть сведения об уровне uKIM-1. У большинства больных хромофоб-ным ПКР нами выявлен повышенный уровень uKIM-1. При этом стратификация больных по стадии заболевания и размеру первичного узла показала, что в выборке наблюдений, соответствующих I стадии заболевания и категории T1a, концентрация uKIM-1 при хромофобном раке может даже превышать значения показателя у пациентов с другими гистологическими вариантами ПКР.
Таким образом, с учетом данных литературы можно заключить, что низкая экспрессия KIM-1 в клетках хромофобного рака почки, определяемая иммуногистохимически, не является препятствием для использования уровня uKIM-1 как показателя патологических изменений в почечной ткани, обусловленных опухолевым ростом. Интересно отметить, что в плазме крови больных хромофобным ПКР уровень KIM-1 практически не отличается от такового у здоровых лиц, в то время как при папиллярной или светлокле-точной карциноме почки существенно повышен [3].
На сегодняшний день однозначного ответа на вопрос, что является причиной увеличения содержания uKIM-1 при раке почки, нет. W.K. Han и соавт. предположили, что повышение продукции KIM-1 в клетках эпителия проксимальных почечных канальцев при ПКР может быть следствием их обструкции или ишемии, возникающей при сдавлении тканевых структур [9]. Источником повышенной концентрации uKIM-1 при этом могут служить как клетки ПКР, так и окружающая опухоль измененная паренхима почки. Как следствие, степень повышения уровня uKIM-1 может определяться его экспрессией в опухолевых клетках, размером опухолевой массы, а также продукцией этого гликопротеина клетками поврежденных проксимальных канальцев [9]. Однако впоследствии T. Cuadros и соавт. пришли к выводу о том, что ишемия ткани, вызванная механическим сдавлением или хирургическими манипуляциями, как и паракринные эффекты опухолевых клеток, не может служить убедительным объяснением конститутивной активизации синтеза KIM-1 в тубулярном эпителии при ПКР.
6
5
4
3
0
Авторы заключили, что повышенная экспрессия KIM-1 в морфологически неизмененной ткани, в частности при светлоклеточном варианте рака почки, может быть отражением индивидуальной наследственной предрасположенности к развитию данного типа опухоли [13]. Интересно отметить, что с этим предположением перекликаются результаты исследования EPIC, которые показали, что в группе лиц, у которых в рамках диагностического мониторинга был установлен клинический диагноз ПКР, средний уровень KIM-1 в плазме крови за 1—5 лет до выявления заболевания был в 2,5 раза выше, чем у здоровых лиц [18].
Полученные нами данные о характере динамики уровня uKIM-1 после операции в целом согласуются с результатами, полученными другими авторами [12, 14, 16, 20], и позволяют сделать следующие важные заключения. Прежде всего, повышение уровня uKIM-1 у первичных больных ПКР обусловлено наличием опухолевого процесса в почке, нефрэктомия приводит к его «нормализации». В нашем исследовании на 6-е сутки после резекции почки средний по группе уровень uKIM-1, несмотря на общую тенденцию к снижению, превышал соответствующие значения в группе больных, которым выполнялась нефр-эктомия, а также средние значения показателя в контрольной группе. Поскольку повышенная экспрессия KIM-1 является маркером повреждения эпи-
телия проксимальных канальцев почки, а увеличение его концентрации в моче может происходить при не-фропатиях различного генеза, в том числе при интер-стициальном воспалении [7], транзиторное повышение уровня иК1М-1 после резекции почки может быть последствием ишемии, возникающей при пережатии кровеносных сосудов, либо обусловлено воспалительным процессом в паренхиме органа после хирургического вмешательства. С учетом данных аналогичных исследований можно полагать, что концентрация иК1М-1 у больных ПКР достигает базового уровня примерно через месяц после операции.
Заключение
Корреляция со стадией заболевания, размером и степенью дифференцировки опухоли у первичных больных ПКР, а также характер динамики показателя после хирургического удаления опухоли свидетельствуют о том, что иК1М-1 может претендовать на роль уринологического маркера ПКР. Предположительно, в онкоурологии иК1М-1 может представлять практический интерес не только для уточняющей диагностики ПКР, но и для мониторинга эффективности лечения и доклинического выявления рецидивов заболевания. Полученные результаты подтверждают необходимость углубленного и расширенного исследования иК1М-1 как опухолеассоциированного маркера ПКР.
CS
U
е*
U
N а N
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2018 (morbidity and mortality). Eds.:
A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena -filial FGBU "NMITS radiologii" Minzdrava Rossii, 2019. 250 p. (In Russ.)].
2. Солохина М.П., Сергеева Н.С., Маршутина Н.В. и др. KIM-1 как потенциальный серологический/урино-логический опухолеассоциированный маркер почечно-клеточного рака
и нефротоксичности химиопрепаратов. Онкоурология 2019;15(3):132-42. DOI: 10.17650/1726-9776-2019-15-3132-142. [Solokhina M.P., Sergeeva N.S., Marshutina N.V. et al. KIM-1 as a potential serological/urinological tumor-associated marker of renal cell carcinoma and chemotherapy nephrotoxicity. Onkourologiya = Cancer Urology 2019;15(3):132-42. (In Russ.)].
3. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Маркер ЫМ-1 в ранней диагностике почечно-клеточного рака. Технологии живых систем 2019;16(1):5—20.
DOI: 10.18127/j20700997-201901-01. [Gershtein E.S., Kushlinskii N.E. Marker KIM-1 in the early diagnosis of renal cell carcinoma. Tekhnologiya zhivykh system = Technologies of Living Systems 2019;16(1):5—20. (In Russ.)].
4. Yin C., Wang N. Kidney injury molecule-1 in kidney disease. Ren Fail 2016;38(10):1567—73.
DOI: 10.1080/0886022X.2016.1193816.
5. Ichimura T., Hung C.C., Yang S.A. et al. Kidney injury molecule-1: a tissue and urinary biomarker for nephrotoxicant-induced renal injury. Am J Physiol Renal Physiol 2004;286(3):F552—63.
DOI: 10.1152/ajprenal.00285.2002.
6. Wasung M.E., Chawla L.S., Madero M. Biomarkers of renal function, which and when? Clin Chim Acta 2015;438:350-7. DOI: 10.1016/j.cca.2014.08.039.
7. Moresco R.N., Bochi G.V., Stein C.S. et al. Urinary kidney injury molecule-1 in renal disease. Clin Chim Acta 2018;487:15-21.
DOI: 10.1016/j.cca.2018.09.011.
8. Tajima S., Yamamoto N., Masuda S. Clinical prospects of biomarkers
for the early detection and/or prediction of organ injury associated with pharmacotherapy. Biochem Pharmacol 2019;170:113664. DOI: 10.1016/j.bcp.2019.113664.
9. Han W.K., Alinani A., Wu C.L. et al. Human kidney injury molecule-1 a tissue and urinary tumor marker of renal cell carcinoma. J Am Soc Nephrol 2005;16(4):1126-34.
DOI: 10.1681/ASN.2004070530.
10. Lin F., Zhang P.L., Yang X.J. et al. Human kidney injury molecule-1 (hKIM-1): a useful immunohistochemical marker for diagnosing renal cell carcinoma and ovarian clear cell carcinoma.
Am J Surg Pathol 2007;31(3):371-81. DOI: 10.1097/01. pas.0000213353.95508.67.
11. Dong Y.C., Wu B., Wang J.D. et al. Expression and clinical significance of kidney injury molecule-1 in renal epithelial neoplasms. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2010;39(1):35-9. [Article in Chinese].
12. Morrissey J.J., London A.N., Lambert M.C. et al. Sensitivity and specificity of urinary
CS
U
et u
N а N
neutrophil gelatinase-associated lipocalin and kidney injury molecule-1 for the diagnosis of renal cell carcinoma. Am J Nephrol 2011;34(5):391-8. DOI: 10.1159/000330851.
13. Cuadros T., Trilla E., Vila M.R. et al. Hepatitis A virus cellular receptor 1/ kidney injury molecule-1 is a susceptibility gene for clear cell renal cell carcinoma and hepatitis A virus cellular receptor/ kidney injury molecule-1 ectodomain shedding a predictive biomarker of tumour progression.
Eur J Cancer 2013;49(8):2034-47. DOI: 10.1016/j.ejca.2012.12.020.
14. Zhang P.L., Mashni J.W., Sabbisetti V.S. et al. Urine kidney injury molecule-1:
a potential non-invasive biomarker for patients with renal cell carcinoma. Int Urol Nephrol 2014;46(2):379-88. DOI: 10.1007/s11255-013-0522-z.
15. Mijugkovic M., Stanojevic I., Milovic N. et al. KIM-1 and AQP-1 in patients with clear renal cell carcinoma: potential noninvasive biomarkers. Vojnosanit Pregl 2016;73(3):266-72.
DOI: 10.2298/vsp150124006m.
16. Mijugkovic M., Stanojevic I., Milovic N. et al. Tissue and urinary KIM-1 relate
to tumor characteristics in patients with clear renal cell carcinoma. Int Urol Nephrol 2018;50(1):63-70. DOI: 10.1007/s11255-017-1724-6.
17. Kushlinskii N.E., Gershtein E.S., Naberezhnov D.S. et al. Kidney Injury Molecule-1(KIM-1) in blood plasma of patients with clear-cell carcinoma. Bull Exp Biol Med 2019;167(3):388-92. DOI: 10.1007/s10517-019-04533-w.
18. Scelo G., Muller D.C., Riboli E. et al. KIM-1 as a blood-based marker for early detection of kidney cancer: a prospective
nested case-control study. Clin Cancer Res
2018;24(22):5594—601.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1496.
19. Shalabi A., Abassi Z., Awad H. et al. Urianary NGal and KIM-1: potential association with histopathologic features in patients with renal cell carcinoma. World J Urol 2013;31:1541-5.
DOI: 10.1007/s00345-013-1043-1.
20. Франциянц Е.М., Ушакова Н.Д., Кит О.И. и др. Динамика маркеров острого почечного повреждения при резекции почки по поводу рака. Общая реаниматология 2017;13(6):38-47. DOI: 10.15360/1813-9779-2017-6-38-47. [Frantsiyants E.M., Ushakova N.D.,
Kit O.I. et al. The dynamics of acute renal impairment markers during a surgery for kidney cancer. Obshchaya reanimatologiya = General Reanimatology 2017;13(6):38-47. (In Russ.)].
Вклад авторов
К.Ю. Канукоев: получение материала для исследования, сбор и анализ клинических данных, написание текста рукописи;
Н.С. Сергеева: разработка концепции научной работы, разработка дизайна исследования, анализ литературы по теме статьи и полученных данных;
Т.А. Кармакова: анализ литературы по теме статьи, статистическая обработка материала;
Н.В. Маршутина: получение и анализ данных лабораторного исследования, написание текста рукописи;
М.П. Солохина: получение данных лабораторного исследования;
К.М. Нюшко: анализ литературы по теме статьи, анализ клинических данных и критический вклад в их интерпретацию; Б.Я. Алексеев: критический пересмотр рукописи с внесением ценного интеллектуального содержания;
АД. Каприн: идея, критический анализ рукописи с внесением ценного интеллектуального содержания, одобрение окончательной версии рукописи. Authors' contributions
K.Yu. Kanukoev: obtaining material for research, collection and analysis of clinical data, article writing;
N.S. Sergeeva: development of the concept of scientific work, developing the research design, analysis of the literature on the topic of the article, analysis of the obtained data;
T.A. Karmakova: analysis of the literature on the topic of the article, statistical processing of material; N.V. Marshutina: obtaining and analysis of laboratory research data, article writing; M.P. Solokhina: laboratory data acquisition;
K.M. Nyushko: analysis of the literature on the topic of the article, clinical data analysis and critical contribution to their interpretation; B.Ya. Alekseev: critical review of the manuscript with valuable intellectual content;
A.D. Kaprin: idea, critical review of the manuscript with valuable intellectual content, approval of the final manuscript.
ORCID авторов / ORCID of authors
К.Ю. Канукоев / K.Yu. Kanukoev: https://orcid.org/0000-0001-8160-2289 Н.С. Сергеева / N.S. Sergeeva: https://orcid.org/0000-0001-7406-9973 Т.А. Кармакова / Т.А. Karmakova: https://orcid.org/0000-0002-8017-5657 Н.В. Маршутина / N.V. Marshutina: https://orcid.org/0000-0003-2997-4936 М.П. Солохина / M.P. Solokhina: https://orcid.org/0000-0003-0676-600X К.М. Нюшко / K.M. Nyushko: https://orcid.org/0000-0002-4171-6211 Б.Я. Алексеев / B.Ya. Alekseev: https://orcid.org/0000-0002-3398-4128 А.Д. Каприн / A.D. Kaprin: https://orcid.org/0000-0001-8784-8415
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики
Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена — филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России. Протокол заседания этического комитета № 51 от 25.02.2018.
Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Compliance with patient rights and principles of bioethics
The study protocol was approved by the biomedical ethics committee of P.A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute — branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia. Protocol No 51 dated 25.02.2018. All patients gave written informed consent to participate in the study
Статья поступила: 15.04.2020. Принята к публикации: 07.06.2020. Article submitted: 15.04.2020. Accepted for publication: 07.06.2020.
