CC BY
35
CS
u
KIM-1 как потенциальный серологический/уринологический опухолеассоциированный маркер почечно-клеточного рака и нефротоксичности химиопрепаратов
М.П. Солохина1, Н.С. Сергеева1' 2, Н.В. Маршутина1, И.И. Алентов1, К.Ю. Канукоев1, К.М. Нюшко1, Б.Я. Алексеев1, А.Д. Каприн1
1ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3; 2ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;
Россия, 117997Москва, ул. Островитянова, 1
£ Контакты: Мариям Павловна Солохина [email protected]
Е
Последние десятилетия активно ведутся поиски высокочувствительных и специфичных уринологических и серологических опу-™ холеассоциированных маркеров почечно-клеточного рака. В данном обзоре проведен анализ результатов исследования традици-рЗ онных серологических опухолеассоциированных маркеров и нового потенциального опухолеассоциированного маркера почечно-кле-со точного рака — молекулы повреждения почек 1 (kidney injury molecule-1, KIM-1). Описаны структура, источники и функции R KIM-1 в норме и при повреждении почечных канальцев, ее возможная роль в канцерогенезе. Проанализирован опыт использования KIM-1 в уточняющей диагностике наиболее распространенных гистологических типов почечно-клеточного рака. Представлены 2 данные, касающиеся экспрессии KIM-1 при злокачественных новообразованиях других локализаций и при заболеваниях почек нео онкологического генеза. Показана роль KIM-1 в ранней диагностике нефротоксичного действия противоопухолевых препаратов. ^ Накопленные данные открывают перспективы использования KIM-1 в клинической онкологии как уринологического и серологи-ас ческого маркера почечно-клеточного рака и нефротоксичности химиотерапии.
в Ключевые слова: почечно-клеточный рак, опухолеассоциированный маркер, KIM-1, заболевание почек, нефротоксичность химиотерапии
Для цитирования: Солохина М.П., Сергеева Н.С., Маршутина Н.В. и др. К1М-1 как потенциальный серологический/уринологический опухолеассоциированный маркер почечно-клеточного рака и нефротоксичности химиопрепаратов. Онкоурология 2019;15(3):132—42.
DOI: 10.17650/1726-9776-2019-15-3-132-142
KIM-1 as a potential serological/urinological tumor-associated marker of renal cell carcinoma and chemotherapy nephrotoxicity
M.P. Solokhina1, N.S. Sergeeva1,2, N.V. Marshutina1, I.I. Alentov1, K.Yu. Kanukoev1, K.M. Nyushko1, B.Ya. Alekseev1, A.D. Kaprin1
National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia; 3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284, Russia; 2N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia;
1 Ostrovityanova St., Moscow 117997, Russia
The last decades are characterized by an active search for highly sensitive and specific urinological and serological tumor-associated markers of renal cell carcinoma. This review analyses the results of studies of traditional serological tumor-associated markers and a potential new tumor-associated marker of renal cell carcinoma: kidney injury molecule-1, or KIM-1. The structure, sources and functions of KIM-1 in normal conditions and in damaged renal tubules, its potential role in carcinogenesis are described. The experience of using KIM-1 for specifying diagnosis of the most common histological types of renal cell carcinoma is analyzed. Data on KIM-1 expression in malignant tumors in other locations and non-oncological kidney disorders are presented. The role of KIM-1 in early diagnosis of nephrotoxic effect of antitumor drugs is described. The accumulated data is promising in regards to using KIM-1 in clinical oncology as a urinological and serological marker of renal cell carcinoma and chemotherapy nephrotoxicity.
Key words: renal cell carcinoma, tumor-associated marker, KIM-1, kidney disorder, chemotherapy nephrotoxicity
For citation: Solokhina M.P., Sergeeva N.S., Marshutina N.V. et al. KIM-1 as a potential serological/urinological tumor-associated marker of renal cell carcinoma and chemotherapy nephrotoxicity. Onkourologiya = Cancer Urology 2019;15(3):132—42.
Введение
В структуре онкологической заболеваемости россиян в 2017 г. доля почечно-клеточного рака (ПКР) составляла 4,8 % среди мужчин и 3,4 % среди женщин. По темпам роста распространенности в России в 2017 г. ПКР занимал 1-е место (за 10 предыдущих лет в 2017 г. его частота составила 42,63 %). В то же время за последние 5 лет в диагностике данного заболевания удалось достичь смещения в сторону локализованных форм опухолевого процесса (доля ПКР 1—11 стадий увеличилась на 9,7 %). Однако все еще велико количество случаев выявления заболевания на III и IV стадиях (15,5 и 19,1 % соответственно) [1]. Как следствие, остается высоким (15,2 %) показатель смертности в течение года с момента установления диагноза [1]. Таким образом, выявление групп риска ПКР и их мониторинг являются актуальными и диктуют необходимость разработки диагностических тестов скринин-гового типа.
Больные ПКР, особенно с распространенными формами опухолевого процесса, наряду с хирургическим лечением подвергаются длительной иммуно-или химиоиммунотерапии. Комбинированное лечение требует постоянного динамического контроля его эффективности. Не менее важным аспектом ведения больных ПКР является доклиническое выявление рецидивов болезни. В первичной диагностике ПКР, а также мониторинге больных, находящихся в ремиссии, основными являются лучевые методы. Последние годы ведутся поиски высокочувствительных и специфичных серологических опухолеассоциированных маркеров (ОМ) в аспекте неинвазивных методов диагностики и лабораторного сопровождения терапии и последующего мониторинга больных ПКР.
Опыт использования серологических опухолеассоциированных маркеров при почечно-клеточном раке
На рубеже XX века в целях выявления информативных лабораторных показателей для уточняющей диагностики и мониторинга больных ПКР был изучен ряд серологических ОМ: раково-эмбриональный антиген, опухолевые антигены СА125, СА15—3, васкуло-эндотелиальный фактор роста (ВЭФР), опухолеассо-циированный ингибитор трипсина, р-хорионический гонадотропин фХГЧ), интерлейкин 6 (ИЛ-6) и др. [2—7]. Однако лишь некоторые из них могут рассматриваться прежде всего как потенциальные прогностические факторы.
Так, К. Grankvist и соавт. выявили повышенные концентрации раково-эмбрионального антигена, а также антигенов СА19-9, СА125 и СА15-3 в 5,0; 50,8; 52,2 и 32,0 % случаев ПКР соответственно. Однако только для СА125 обнаружена прямая зависимость уровней от стадии опухолевого процесса:
чувствительность теста повышалась с 40 % при I стадии до 61 % при IV стадии. И именно СА125, в отличие от 3 других изученных серологических ОМ, оказался независимым фактором прогноза выживаемости больных ПКР [2].
J. Jacobsen и соавт. показали, что уровни такого цитокина, как ВЭФР, были существенно выше в сыворотке крови больных ПКР (средний уровень 343,4 пг/мл), чем у здоровых лиц (средний уровень 103,8 пг/мл). При этом концентрации ВЭФР коррелировали со стадией процесса и степенью дифферен-цировки опухоли. Также была показана ассоциация высоких уровней ВЭФР с меньшей продолжительностью жизни больных ПКР [3, 4]. B. Escudier и соавт. сообщили, что уровни ВЭФР могут служить прогностическим фактором длительности безрецидивного течения болезни и общей выживаемости больных ПКР [8]. A.J. Zurita и соавт. на базе цитокинов (ИЛ-6 и -8), ВЭФР, фактора роста гепатоцитов и Е-селектина, измеренных в плазме крови, разработали модель, позволяющую оценить прогноз общей выживаемости больных с распространенным ПКР [7].
K. Hotakainen и соавт. в 23 % наблюдений ПКР обнаружили исходно превосходящие дискриминационный уровень (1,2 пмоль/л) сывороточные концентрации рХГЧ при отсутствии корреляции с клинической стадией и степенью дифференцировки опухоли. Вместе с тем было показано, что больные с уровнем РХГЧ, превышающим дискриминационный уровень, имели больший риск прогрессирования болезни и меньшую продолжительность жизни по сравнению с пациентами с нормальными концентрациями этого гормона, что позволяет рассматривать рХГЧ как независимый прогностический показатель при данном заболевании [5].
В качестве потенциального серологического ОМ для ПКР также предлагали использовать опухолеассо-циированный ингибитор трипсина, повышение уровня которого (дискриминационный уровень 16 мкг/л) выявлено у 48 % пациентов с ПКР [6]. Больные с высоким уровнем имели значительно более короткое время выживания, чем пациенты с концентрациями ингибитора, не превосходящими пороговое значение [6]. Тем не менее в дальнейшем этот белок не нашел широкого применения в клинической практике.
Н.С. Сергеева и соавт. провели исследование при ПКР клинической значимости метаболического серологического ОМ — опухолеассоциированной пируват-киназы типа М2. Установлены высокая (76,3 %) чувствительность и приемлемая (86,2 %) специфичность данного маркера для ПКР, а также высокая (56,3 %) диагностическая чувствительность уже при ранних стадиях заболевания. Эти данные свидетельствовали о перспективности опухолевой пируваткиназы типа М2 как маркера выбора для уточняющей диагностики
ев
u
в* U
N СО
es
u
et u
N
со
ПКР [9]. Однако у этого ОМ оказалось длительным время полувыведения (>1 мес) и, как следствие — очень медленное снижение в динамике лечения. Такая особенность ОМ не позволила предложить его для мониторинга больных ПКР [10].
В 2013 г. группа китайских ученых разработала тест для сочетанного определения в сыворотке крови 3 молекул: никотинамид N-метилтрансферазы (NNMT), а-пластина (lymphocyte cytosolic protein 1, LCP1) и белка 1 неметастатических клеток (nonmetastatic cells 1 protein, NM23A) в мониторинге больных ПКР [11]. Сочетанный анализ их уровней был проведен на образцах сыворотки крови, полученных от 87 больных ПКР и 102 здоровых лиц; группа валидации составила 100 человек. При 90 % специфичности чувствительность триплетного теста достигала 95,7 %, что позволило авторам предложить его для мониторинга больных ПКР. Однако в последующие 5 лет после публикации в литературе не обнаружено данных о развитии этих исследований [11].
В последние годы описан ряд принципиально новых ОМ при ПКР. Так, известно, что одним из способов ухода опухолевых клеток от противоопухолевого надзора при онкологических заболеваниях служит модификация сигнального пути PD-1/PD-L (контрольных точек иммунитета), который в физиологических условиях контролирует выраженность и длительность иммунного ответа. Показано, что опухолевые клетки способны использовать PD-1/PD-L-сигнальный путь для предотвращения активации опухолеспецифических Т-лимфоцитов и, как следствие, уклоняться от распознавания иммунной системой [12]. Н.Е. Кушлинский и соавт. исследовали содержание растворимого лиганда рецептора контрольной точки иммунитета (sPD-Ll) в сыворотке крови 106 больных ПКР, 11 пациентов с доброкачественными опухолями почки и 37 здоровых лиц [13]. Уровень sPD-Ll в сыворотке крови был достоверно выше, чем в контроле, как у первичных больных ПКР, так и у пациентов, обследованных на фоне прогресси-рования заболевания. Уровни sPD-Ll у пациентов с доброкачественными новообразованиями почки также оказались достоверно выше, чем в контроле, но ниже, чем у больных ПКР. Выявлены значимые корреляции sPD-Ll с клинико-морфологическими характеристиками опухолевого процесса у больных ПКР. Полученные данные свидетельствуют о том, что этот белок можно рассматривать в качестве перспективного серологического ОМ для мониторинга эффекта анти-PD-l/PD-Ll-иммунотерапии, применяемой при ПКР.
W Zhang и соавт. провели сравнительную оценку сывороточных уровней циркулирующих микроРНК (miR-210 и miR-1233) в группе из 82 больных светло-клеточным ПКР и 80 здоровых лиц. Уровни этих эк-зосомальных микроРНК оказались значительно выше у больных ПКР, чем в контроле. Так, для miR-210
чувствительность составила 70 % при специфичности 62,2 %, а для miR-1233 — 81 и 76 % соответственно. По мнению авторов, эти микроРНК могут рассматриваться как потенциальные ОМ для данного гистологического типа ПКР [14].
В ряде работ последних 10 лет отражено исследование еще 1 нового потенциального ОМ для ПКР — молекулы повреждения почек 1 (kidney injury molecule-1, KIM-1), анализу результатов которого и посвящен настоящий обзор [4, 15, 16].
Структура, источники и функции KIM-1 в норме и при повреждении почечных канальцев
KIM-1 представляет собой трансмембранный глико-протеин 1-го типа молекулярной массой 104 кДа. В его структуру входят трансмембранный домен, сравнительно короткий цитоплазматический домен и внеклеточный фрагмент массой 90 кДа. В состав последнего включено 6 цистеиновых остатков, иммуноглобулиноподобный домен и прикрепленный к нему богатый треонином/сери-ном и пролином домен, характерный для муциноподоб-ных О-гликозилированных белков [17].
KIM-1 — высококонсервативный белок, описанный у грызунов, собак и приматов [18]. У человека идентифицировано 2 сплайсинговых варианта этого белка — KIM-1a и KIM-1b, структурно идентичных, за исключением С-терминального участка цитоплаз-матического домена [19]. KIM-1b (359 аминокислотных остатков) содержит в составе цитоплазматиче-ского домена сигнальную последовательность для фосфорилирования тирозина и экспрессирован в основном в почках [20]. В то же время KIM-1a (334 аминокислотных остатка) не имеет этого сайта фосфорилирования и представлен главным образом в печени [21]. Известно, что печеночная форма KIM-1 является рецептором 1 -го типа для вируса гепатита А (HAVCR-1), который обеспечивает проникновение вируса в клетку через мембрану гепатоцитов [22].
В ткани здоровой почки экспрессия KIM-1 находится на очень низком уровне. Однако после ишеми-ческого или токсического повреждения почечных канальцев его синтез резко возрастает [18, 23]. Параллельно с этим активируется отщепление внеклеточного участка KIM-1 массой 90 кДа с поверхности эпителия канальцев под действием металлопротеиназ, вследствие чего уровни этого белка в моче возрастают. Данный процесс опосредован активацией сигнального пути ERK, находится под контролем фактора некроза опухоли а и стимулируется альбумином, а также активными формами кислорода [24].
Вероятно, KIM-1 задействован и в механизме восстановления клеток почечных канальцев после повреждения [21, 25]. Этот процесс до конца не изучен, однако показано, что регенерация эпителия проксимальных почечных канальцев включает пролиферацию
жизнеспособных клеток пограничной зоны (вероятно, стволовых клеток) с последующим восстановлением функционального эпителиального слоя. Эти события ассоциированы с резким возрастанием экспрессии К1М-1 в клетках [18]. В эпителии почечных канальцев К1М-1 колокализован с виментином — белком промежуточных филаментов, обеспечивающим механическую прочность клеток [26]. Кроме этого, экспрессия К1М-1 в пролиферирующих клетках прямо коррелирует с экспрессией остеопонтина, который участвует в процессах хемотаксиса и клеточной пролиферации, а также эластина [16—18, 27, 28].
При остром повреждении почки К1М-1 выступает как фосфатидилсериновый рецептор, придавая эпителиальным клеткам свойства фагоцитов [29]. Так, он способен специфически распознавать эпитопы фосфа-тидилсерина на поверхности апоптозных клеток почечных канальцев, способствуя таким образом элиминации апоптотических телец и фрагментов клеток [29].
К1М-1 известна также под названием «Т-клеточ-ный иммуноглобулиновый муциновый домен 1» (Т1М-1), поскольку ее экспрессия (на низких уровнях) была продемонстрирована в субпопуляции активированных Т-лимфоцитов. Показано, что в них Т1М-1 выступает в качестве молекулы-стимулятора, способствуя пролиферации и продукции цитокинов [30, 31]. Ее участие продемонстрировано также в развитии механизмов иммунной толерантности и при ряде аутоиммунных и аллергических заболеваний, включая бронхиальную астму [31, 32].
Отмечено, что К1М-1, подобно молекулам адгезии, участвует в межклеточных взаимодействиях, а также во взаимодействии клеток с матриксом. Кроме этого, К1М-1 имеет гомологию с белком MadCam-1, который представляет собой эндотели-альный интегриновый и селектиновый рецептор, однако, в отличие от него, обладает иммуноглобулино-подобным доменом, что отличает К1М-1 от других схожих рецепторов [33].
Функции растворимого К1М-1 (слущенного в просвет канальцев с клеточной мембраны) до конца не изучены. Предполагается, что отщепленная часть молекулы может формировать защитный слой на поверхности эпителия проксимальных канальцев, препятствуя адгезии белковых конгломератов, формирующихся в просвете канальца при воспалении. Вместе с тем некоторые авторы полагают, что остается неясным, играет ли ингибирование отщепления К1М-1 или его нейтрализация в моче положительную роль при патологии канальцев либо, напротив, способствует усилению их повреждения [17].
Роль Ш-1 в канцерогенезе
Поскольку сверхэкспрессия К1М-1 была показана при ПКР, начались исследования роли этого белка
в канцерогенезе. Повышение синтеза К1М-1 продемонстрировано при наиболее распространенном гистологическом типе ПКР — светлоклеточном; его экспрессия при доброкачественных онкоцитомах, напротив, оказалась сниженной [34, 35].
Как и острое повреждение почки, светлоклеточный ПКР характеризуется активацией недифференцированных клеток проксимальных канальцев. К1М-1 при этом, помимо опухолевых клеток, обнаруживается и в примыкающих к ним нормальных тубулярных клетках [16]. Механизм его сверхэкспрессии при ПКР до конца не ясен. Известно, что более чем в половине случаев светлоклеточного ПКР опухолевые клетки имеют дупликацию в коротком плече хромосомы 5, в области, содержащей локус гена К1М-1, что способствует увеличению его экспрессии. Тем не менее нельзя исключать и участие других механизмов, в частности, активирования факторов транскрипционного контроля и процессинга матричной РНК (мРНК) К1М-1 [35, 36].
В экспериментах на клеточных линиях аденокар-циномы почки 769-Р и НК-2 экспрессия К1М-1 возрастала при блокировании дифференцировки клеток с помощью форбол-12-миристат-13-ацетата [35]. Это свидетельствовало о том, что данный белок вовлечен в регуляцию процесса дифференцировки/дедифферен-цировки. Предполагается также, что в клетках линии 769-Р К1М-1 участвует в регуляции пролиферации [37].
Растворимая форма К1М-1 (эктодомен, отщепленный с поверхности клеток) способна увеличивать экспрессию ИЛ-6, высокие уровни которого наблюдаются у пациентов с метастатическим ПКР и коррелируют с неблагоприятным прогнозом [37]. В свою очередь, ИЛ-6 активирует сигнальный путь STAT-3, что приводит к активации генов, вовлеченных в опухолевую пролиферацию и ангиогенез (включая Н№-1а — ключевой белок, участвующий в стимулированном гипоксией ангиогенезе и ингибировании апоптоза) [38]. Отщепление К1М-1 с поверхности тубулярных клеток, таким образом, способно стимулировать рост опухоли путем запуска механизмов ангиогенеза и пролиферации.
Отмечена и роль К1М-1 в процессе метастазиро-вания. Так, продемонстрирована связь этого протеина с рядом белков, участвующих в формировании плотных контактов между соседними клетками: С-терми-нальным концом ZO-1 и — в меньшей степени — ZO-2, а также с ^терминальным концом окклюдина и RhoC [39, 40]. Анализ сверхэкспрессии и нокдауна гена К1М-1, выполненный на линии эндотелиальных клеток вены пупочного канатика человека НЦУЕС, показал, что данный протеин вовлечен в процесс опосредованного гепатоцеллюлярным фактором роста распада плотных межклеточных контактов [39].
Таким образом, К1М-1 в ткани почки играет, вероятно, двоякую роль. С одной стороны, он принимает участие в процессе регенерации почечных
ев
и
в* и
N СО
CS
u
в* u
N СО
канальцев после их острого повреждения, активируя механизмы клеточной дедифференцировки и пролиферации. Предполагается, что растворимый К1М-1 имеет и протективную функцию, формируя защитный слой на поверхности эпителия почечных канальцев. С другой стороны, повышение экспрессии этого протеина (в результате мутаций или изменения активности транскрипционных факторов) может приводить к неконтролируемой пролиферации и ангиогенезу, выступая в качестве фактора канцерогенеза, а также способствовать метастазированию. Таким образом, многие аспекты функционирования К1М-1 остаются неизвестными, поэтому роль данного белка как в физиологических условиях, так и в процессе канцерогенеза по-прежнему нуждается в уточнении.
Опыт использования Ш-1
как опухолеассоциированного маркера почечно-
клеточного рака
В ряде исследований было показано, что при ПКР определенных гистологических типов уровни К1М-1 в моче и/или плазме крови (иК1М-1 и рК1М-1 соответственно) возрастают [15, 16, 41—43]. Количество таких работ пока невелико, однако они обусловливают актуальность изучения маркера в аспекте активного выявления, уточняющей диагностики и мониторинга эффективности лечения больных с этим заболеванием.
Обоснованием для изучения иК1М-1 явились им-муногистохимические исследования экспрессии этого маркера в опухолевой ткани при злокачественных образованиях почек. Так, в одной из работ представлены результаты изучения экспрессии К1М-1 в почечном эпителии. Были ретроспективно проанализированы препараты 136 больных ПКР, включая 63 пациентов с впервые выявленным локализованным светлоклеточным ПКР, 24 больных метастатическим светлоклеточным ПКР, 22 больных папиллярным ПКР, 13 пациентов с хромофобным ПКР, 7 — с онко-цитомами, а также 7 больных ПКР, ассоциированным с транслокацией гена TFE3. Проведено иммуногисто-химическое исследование уровней экспрессии К1М-1 и белка кадгерина (Квр), а также изучена их связь со стадией заболевания. Экспрессия К1М-1 обнаружена у 49 (77,8 %) из 63 больных светлоклеточным ПКР, у 20 (90,9 %) из 22 больных папиллярным ПКР, в 1 из 13 случаев хромофобного рака, в 7 из 7 случаев ПКР, ассоциированного с транслокацией гена TFE3 [41]. Диффузная экспрессия К1М-1 чаще наблюдалась в светлоклеточном ПКР с градацией Ш/ГУ по Фурману. Экспрессия Квр-кадгерина выявлялась в основном в хромофобных опухолях и онкоцитомах. Авторы сделали вывод о том, что КГМ-1 является специфическим биомаркером патологических процессов в проксимальных канальцах почек, и его экспрессия может
наблюдаться при любых повреждениях паренхимы почек, в том числе у пациентов со злокачественными опухолями почки [41]. Экспрессия KIM-1 (мембранная и цитоплазматическая) проявляется в определенных гистологических вариантах ПКР: в 74,0— 77,8 % случаев светлоклеточного и 90,9—93,0 % случаев папиллярного рака. Это согласуется с общностью генеза 2 типов новообразований из эпителия проксимальных канальцев почки. Опухоли почки, происходящие из других клеток, не экспрессируют KIM-1. Так, в хромофобном ПКР, происходящем из дистальных канальцев, экспрессия KIM-1 отсутствует [44], а по другим данным, отмечена лишь в 7,7 % случаев [41]. Онкоцитомы почки негативны по этому маркеру на уровне как белка, так и мРНК. Таким образом, экспрессия KIM-1 помогает в дифференциальной диагностике светлоклеточного ПКР, хромофобного ПКР и онкоцитом. Слущивание эктодомена этого белка из почечных канальцев в мочу делает уровень uKIM-1 перспективным неинвазивным маркером ПКР.
G. Scelo и соавт. в рамках проспективного когортного исследования изучили концентрации KIM-1 в плазме крови 190 больных ПКР и 190 доноров [15]. Установлено, что при ПКР уровень pKIM-1 достоверно в несколько раз выше, чем у доноров. В это время в Европе было завершено крупномасштабное популяционное проспективное исследование EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition), в ходе которого создали коллекцию охарактеризованных по клиническим и эпидимиологи-ческим данным образцов плазмы крови участников проекта. У части вошедших в исследование лиц впоследствии диагностировали ПКР. Использование этого биобанка позволило обнаружить наличие корреляции повышенных уровней pKIM-1 и высокой вероятности в последующие 5 лет (после забора материала) выявления ПКР [15]. Было установлено, что у лиц без специфической симптоматики уровни pKIM-1, превышающие 200 пг/мл, ассоциированы с риском развития ПКР в ближайшие 5 лет, в 63 раза превышающим вероятность обнаружить рак у лиц с меньшими значениями маркера. Также было продемонстрировано, что повышенные уровни pKIM-1 на этапе диагностики ПКР ассоциированы с высоким риском смерти от этого заболевания [15].
WK Han и соавт. определили уровни KIM-1 в образцах мочи, полученных от 30 здоровых лиц, 42 больных ПКР до нефрэктомии, 10 больных раком предстательной железы [16]. Кроме этого, у 5 больных ПКР образцы мочи были собраны также после нефрэктомии. Значения uKIM-1 были нормализованы в соответствии с концентрацией креатинина в моче. Уровень uKIM-1 был значительно выше у больных светлоклеточным ПКР (0,39 ± 0,08 нг/мл) по сравнению с таковым у больных раком предстательной железы (0,12 ± 0,03 нг/мл) и у здоровых лиц (0,05 ± 0,01 нг/мл). У 5 больных ПКР повышенные до операции уровни uKIM-1 после нефрэктомии
существенно снижались. Авторы полагают, что иК1М-1 может рассматриваться как перспективный уринологи-ческий ОМ ПКР [16].
Подтверждение повышенной экспрессии иК1М-1 у больных ПКР продемонстрировано еще в одном исследовании, включившем 40 больных ПКР с планируемой нефрэктомией или резекцией почки, а также 30 здоровых добровольцев (контрольная группа) [42]. Уровень иК1М-1 также нормализовали по концентрации креатинина. Предоперационная концентрация иК1М-1 была значительно выше в группе больных ПКР по сравнению с контрольной группой. В послеоперационном периоде уровень иК1М-1 снижался до контрольных значений. Концентрации иК1М-1 статистически значимо коррелировали с размером опухоли и ее степенью дифференцировки. Таким образом, авторы сделали вывод о том, что иК1М-1 является высокочувствительным маркером, который может быть использован в клинической практике, в уточняющей диагностике ПКР, а также для определения прогноза заболевания [42].
В одной из работ продемонстрирована возможность использования комплексной оценки концентраций К1М-1 и белка NGAL в моче для предварительного суждения о гистологической структуре опухоли почки. Так, в исследовании, включившем 46 больных, которым проведено хирургическое лечение по поводу ПКР (п = 37) или нефункционирующей почки (п = 9), определяли концентрации uNGAL и иК1М-1 и сопоставляли их с гистологическими подтипами опухолей. Показано, что у больных с наиболее распространенным гистологическим подтипом ПКР (светлокле-точным) концентрация иК1М-1 в среднем составляла 50 нг /мгСг, а концентрация NGAL — 5 нг /мгСг, в то время как при папиллярном ПКР концентрация иК1М-1 была ниже 2 нг/мгСг, а концентрация NGAL увеличивалась до 50 нг/мгСг. Авторы сделали вывод о том, что после дополнительных исследований выявленные различия между концентрациями этих 2 биомаркеров могут оказаться полезными для прогнозирования гистологического подтипа ПКР [43].
Таким образом, в небольшом пока количестве исследований выявлены перспективы использования К1М-1 в качестве уринологического или серологического ОМ ПКР. Изучение иК1М-1 как ОМ пока находится «на старте»: не определен дискриминационный уровень у доноров, неизвестно, зависит ли он от пола и возраста обследуемых, будет ли возрастать уровень иК1М-1 при генерализации опухолевого процесса, можно ли с помощью него осуществлять мониторинг больных и др.
Экспрессия Ш-1 при других злокачественных новообразованиях
Данные о повышенной экспрессии К1М-1 при злокачественных образованиях, отличных от ПКР,
получены исключительно на тканях опухолей. Сведения о содержании KIM-1 в биологических жидкостях (в крови, моче) больных с опухолями непочечной локализации в литературе отсутствуют.
Экспрессия KIM-1 была обнаружена в тканях 93,8 % больных светлоклеточным раком яичников [44]. В серозном и эндометриоидном типе рака яичников экспрессия этого маркера не выявлена. По мнению авторов, KIM-1 может служить диагностическим маркером для светлоклеточного рака яичников в им-муногистохимической панели. J. Dent и соавт. показали, что в клетках светлоклеточного рака яичников наблюдается амплификация ряда генов 3-й хромосомы [45]. Известно, что ген-онкосупрессор von Hippel— Lindau (VHL), локализованный на коротком плече хромосомы 3 (локус 3p25), тесно связан с канцерогенезом как спорадического, так и наследственного светлоклеточного ПКР. Мутации в гене VHL приводят к гиперэкспрессии фактора ангиогенеза, индуцируемого гипоксией, и сверхэкспрессии генов ответа на гипоксию. Поэтому можно предполагать, что KIM-1 играет схожую роль в канцерогенезе светлоклеточно-го рака как почки, так и яичника.
Иммуногистохимический анализ с использованием тканевых микрочипов герминогенных опухолей показал, что 48 % случаев эмбрионального рака и 50 % опухолей желточного мешка экспрессируют KIM-1 [46]. Семиномы были негативны по этому маркеру.
Недавно показано, что экспрессия KIM-1 значительно повышается на уровне как мРНК, так и белка в тканях рака желудка и является независимым индикатором более короткой общей и безрецидивной выживаемости больных [47]. Причины этого могут крыться в участии KIM-1 в нарушении плотных межклеточных контактов, что способствует диссеминации опухолевых клеток и метастазированию [48]. Кроме этого, эктодомен KIM-1 стимулирует секрецию ИЛ-6 — индуктора транскрипции STAT-3, активирующего, в свою очередь, HIFla, ключевой фактор ангиогенеза, ассоциированного с гипоксией.
Сверхэкспрессия гена HAVCR-1 выявлена в опухолевых тканях больных колоректальным раком [49]. Авторы установили, что продолжительность безрецидивного периода после операции была больше у пациентов с исходно высоким уровнем экспрессии HAVCR-1, считая, однако, что этот факт нуждается в подтверждении на большем материале. Предполагается, что повышенная экспрессия HAVCR-1 может подавлять адгезию опухолевых клеток и их инвазию, т. е. роль KIM-1 в прогрессировании колоректального рака может отличаться от его роли в прогрессировании других злокачественных новообразований.
Таким образом, экспрессия KIM-1 при карциномах непочечного происхождения пока мало изучена даже в иммуногистохимических исследованиях.
CS
U
е*
U
N СО
CS
u
в* u
N
со
KIM-1 при заболеваниях почек неонкологического генеза
Исторически uKIM-1 позиционировалась как маркер острого повреждения почечных канальцев. Сравнительно недавно ее экспрессия была исследована при так называемой хронической болезни почек (ХБП). В основе генеза большинства случаев ХБП лежат диабетическая и гипертензивная нефропатии, первично являющиеся гломерулярными болезнями, при которых, как считалось, тубулоинтерстициальное повреждение слабовыражено [50]. Тем не менее у больных ХБП обнаружена экспрессия KIM-1 как в почечной ткани, так и в моче [26]. Например, при диабетической нефропатии обнаружена повышенная экскреция uKIM-1 [51], и сегодня считается доказанным, что у больных диабетом 2-го типа повреждение почечных канальцев (и, соответственно, повышение уровня uKIM-1) не является вторичным по отношению к гломерулярному повреждению, как это представлялось ранее, а происходит на самом раннем этапе развития болезни [52]. Даже при нормальном уровне альбумина в моче больных диабетом обнаружена повышенная экскреция uKIM-1, что указывает на тубулярное повреждение на самой ранней стадии диабетической нефропатии.
S.S. Waikar и соавт. выдвинули гипотезу (и подтвердили ее на материале 5 когортных исследований) о том, что повреждение почечных канальцев, оцененное по уровням uKIM-1, является общей характерной чертой ХБП [53]. Вероятно, триггерами для хронической экспрессии KIM-1 и появления ее в моче при ХБП являются локальная гипоксия и нефроток-сические эффекты медиаторов повреждения почки. Действительно, показано, что одна из причин ХБП — эссенциальная гипертензия — характеризуется потерей перитубулярных капилляров, что приводит к хронической гипоксии в почечных канальцах [54]. На животных моделях показано, что при системной гипертензии экспрессия KIM-1 в почках повышается в 3,4 раза по сравнению с таковой у нормотензивных животных [55]. Также выявлено значительное увеличение экспрессии KIM-1 на уровне мРНК в почечной ткани животных с гипертензией, индуцированной уролитиазом [56]. При сахарном диабете, 2-й основной причине ХБП, тубулярные клетки подвергаются токсическому действию конечных продуктов глико-зилирования [57]. KIM-1, экспрессия которого сопровождает эти процессы, вероятно, участвует в развитии хронического воспаления и фиброза почек [26]. Так, у мышей с мутацией Kim1RECtg, приводящей к постоянной экспрессии KIM-1 в отсутствие внешних стимулов, наблюдали хроническое воспаление почек, фиброз канальцев и повышение хемотаксиса макрофагов, опосредованное выделением мощного провоспалительного цитокина — моноци-тарного хемотаксического протеина. Последний
привлекает в зону повреждения моноциты и макрофаги, которые стимулируют тубулоинтерстициаль-ный фиброз [58]. Таким образом, хроническая экспрессия К1М-1 клетками проксимальных канальцев провоцирует фибротические изменения в почках. Пространственная связь клеток, экспрессирующих К1М-1, с атрофическими канальцами, которые окружают область воспаления и фиброза, также может подтверждать роль К1М-1 в процессе интерсти-циального фиброза [26]. По мнению L. S. Chawla и соавт., острое повреждение почки и ХБП являются тесно взаимосвязанными синдромами, а рецидивирующее повреждение почечных канальцев является основным механизмом возникновения ХБП [59]. Некоторые авторы считают, что при ХБП оценка уровня К1М-1 в моче дает дополнительную информацию о состоянии почек, отличную от скорости клубочко-вой фильтрации [60].
Повышенная экскреция иК1М-1 отмечена у пациентов с гломерулярными болезнями почек, включая фокальный сегментарный гломерулосклероз, мембра-нозную нефропатию и волчаночный нефрит [61]. Так, показано повышение уровня иК1М-1 у пациентов с активным гломерулонефритом, ассоциированным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами [62], а также при наиболее распространенной форме гломерулонефрита — IgA-нефропатии. Уровни иК1М-1 коррелировали со степенью тубулоинтерсти-циального воспаления и прогнозом неблагоприятного исхода ^А-нефропатии [63].
У пациентов с конкрементами в почках экскреция иК1М-1 также была значительно выше, чем у доноров [64]. Авторы объясняют это тем фактом, что отложение кристаллов при формировании конкремента связано с обструкцией, повреждением клеток и образованием реактивных форм кислорода, ведущих к оксидативному повреждению эпителия канальцев. В то же время острая нефропатия, вызванная обструкцией мочеточника конкрементами, не приводит к повышению уровня иК1М-1 [65].
Эти находки позволяют рассматривать иК1М-1 как маркер хронического повреждения почек, ассоциированного с воспалением и приводящего к фиброзу [26, 59].
Роль Ш-1 в диагностике нефротоксичного действия противоопухолевых препаратов
Эскалация доз и продолжительность химиотерапии у онкологических больных в ряде случаев ограничиваются их нефротоксичностью. Так, примерно у 1/3 больных, получающих химиотерапию с содержанием цисплатина, уже после 1-й инъекции развивается острая нефротоксичность [66]. Ее могут индуцировать и другие химиопрепараты — доксорубицин, ифосфамид, золедроновая кислота, памидронат,
иматиниб, интерферон, пентостатин [67]. Ранняя диагностика развивающегося поражения почек — реальная возможность избежать почечной недостаточности и своевременно скорректировать дозы химиопрепа-ратов. Традиционным критерием острой почечной недостаточности (ОПН) является уровень сывороточного креатинина >0,3 мг/дл или увеличение его в 1,5 раза в течение 48 ч, а также снижение диуреза (<0,5 мл/кг/ч) в течение 6 ч. Однако чувствительность этих критериев и сроки их появления не удовлетворяют клинику. При потере даже 50 % функционирующих нефронов уровень сывороточного креатинина и скорость клубочковой фильтрации не изменяются благодаря компенсаторной гиперфильтрации в оставшихся структурах [68]. В то же время показано, что адаптивное увеличение скорости клубочковой фильтрации в выживших нефронах представляет собой потенциально неблагоприятную реакцию и ведет к дальнейшей деструкции почечной ткани.
В последние годы Европейское медицинское агентство и Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США одобрили ряд новых биомаркеров для ранней диагностики острой нефротоксичности, вызванной лекарственными средствами, в рамках доклинических исследований и для ограниченного клинического использования [69]. Среди них — маркер острого повреждения почечных канальцев иКГМ-1.
Механизм повреждения почки разными химио-препаратами до конца не ясен. Известна способность эпителия проксимальных извитых канальцев почки аккумулировать цисплатин до уровней, в ~5 раз превышающих его концентрации в сыворотке, что и обусловливает индуцированную цисплатином нефроток-сичность [70]. Цисплатин вызывает некроз клеток терминального отдела проксимальных канальцев и, кроме того, апоптоз тубулярных клеток в дистальных частях нефронов [66]. Так, на животных моделях показано, что наиболее чувствительными к цисплатину являются клетки в сегменте S3 проксимальных прямых канальцев, лежащих в наружной части мозгового слоя почки [71, 72]. Одно из самых ранних событий в развитии нефротоксичности — активация каскада митогенактивируемой протеинкиназы и оксидатив-ный стресс. Это приводит к выраженной репрессии генов, характерных для зрелого фенотипа эпителиальных клеток, особенно осуществляющих транспортную функцию.
Другой противоопухолевый препарат — доксору-бицин — также оказывает нефротоксическое действие. На линии эпителия проксимальных канальцев почки человека НК-2 показано, что этот препарат оказывает цитотоксическое действие через ERK-зависимый сигнальный путь и транскрипционный фактор ATF3 [73].
Мониторинг больных раком желудка и немелко-клеточным раком легкого, получающих цисплатино-вую терапию 1-й линии, показал, что по концентрации uKIM-1 уже в 1-й день после введения препарата можно предсказывать ОПН с чувствительностью 87,5 % и специфичностью 93,3 % [74]. В это исследование были включены пациенты с изначально нормальной функцией почек, с отсутствием в анамнезе диабета, инфекционных заболеваний почек, сердечной недостаточности и серьезных эндокринных заболеваний. Другие авторы показали, что площадь под ROC-кривой uKIM-1 в диагностике ОПН, вызванной цисплатином у больных раком легкого, значимо выше, чем аналогичный показатель у NGAL, NAG и р2-микроглобулина [75]. Терапия препаратами платины у 26,5 % больных с различными злокачественными опухолями осложнилась повреждением почек, сопровождаясь ростом уровня сывороточного креатинина на 3-й день после введения препарата [76]. Уровень uKIM-1 у них значительно повысился (на 44,23 % от исходного) раньше — за 2 дня до подъема креатинина. Уровень uKIM-1 оказался самым чувствительным маркером для раннего выявления ОПН, индуцированной платиной, по сравнению с NGAL и цистатином C [76]. Другие авторы на основании полученных данных заключают, что уровень uKIM-1, измеренный через 1 сут после начала инфузии, может быть использован для ранней диагностики ОПН, индуцированной метотрексатом [77].
Возможность мониторинга течения ОПН, индуцированной нефротоксичными химиопрепаратами, была исследована на животных моделях [78]. Показано, что гистологические изменения в почках (потеря щеточной каемки эпителия, некроз канальцев) наблюдались уже через 12 ч после введения крысам циспла-тина. Уровень экскреции uKIM-1 увеличивался в 6 раз уже через 24 ч и оставался повышенным до конца наблюдения (на 10-е сутки). Экскреция других маркеров (NAG и NGAL) увеличилась лишь в 2,0—2,5 раза и только на 2-е сутки, оставаясь повышенной до 6 и 3 сут соответственно [78]. Исследование больных раком желудка и легкого с повреждением почек, индуцированным цисплатином, показало, что на 5-й день после введения уровни как сывороточного креа-тинина, так и uKIM-1 снижались до исходных [74]. Авторы полагают, что uKIM-1 может быть маркером восстановления почек после ОПН, вызванной циспла-тином, но не имеет преимуществ в мониторинге этого процесса перед креатинином.
Целесообразность мониторинга эффективности лечения ОПН, индуцированной цисплатином, по уровню маркеров изучали также на животных моделях [79]. Повреждение почек цисплатином у крыс ослаблялось при применении а-липоевой кислоты, что было показано при гистологическом исследовании
ев
u
в* U
N СО
CS
почек и подтверждалось сниженной пиковой концентрацией сывороточного креатинина и мочевых маркеров NGAL, цистатина С, альбумина. В то же время пиковая концентрация иК1М-1, достигнутая после цисплатина, не снижалась при применении а-липоевой кислоты. Авторы считают, что разные маркеры отражают различные механизмы восстановления почки, что может объяснять отличия в их динамике.
Таким образом, К1М-1 в настоящее время активно изучается при различных органических нарушениях, что вносит определенный вклад в понимание патогенеза ряда опухолевых и неопухолевых процессов. Накопленные данные открывают перспективы использования К1М-1 в клинической онкологии, в частности, как уринологического или серологического ОМ ПКР.
U
в* U
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
N СО
1. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского,
Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. ПА. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. 236 с. [State of oncological care in Russia in 2017. Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNI-OI im. P.A. Gertsena - filial FGBU "NMIRTS radiologii" Minzdrava Rossii, 2018. 236 p. (In Russ.)].
2. Grankvist K., Ljungberg B., Rasmuson T. Evaluation of five glycoprotein tumour markers (CEA, CA-50, CA-19-9, CA-125, CA-15-3) for the prognosis of renal-cell carcinoma. Int J Cancer 1997;74(2):233-6. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0215(19970422)74:2<233:AID-IJC17>3.0.C0;2-E.
3. Jacobsen J., Rasmuson T., Grankvist K., Ljungberg B. Vascular endothelial growth factor as prognostic factor in renal cell carcinoma. J Urol 2000;163(1):343-7.
DOI: 10.1097/00005392-20000100000092.
4. Баныра О.Б., Строй A.A., Шуляк А.В. Маркеры опухолевого роста в диагностике рака почки. Экспериментальная и клиническая урология 2011;4:72-8. [Banyra O.B., Stroy A.A., Shulyak A.V. Tumor markers in kidney cancer diagnosing. Eksperimental'naya i klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology 2011;4:72-8. (In Russ.)].
5. Hotakainen K., Ljungberg B., Paju A. et al. The free ß-subunit of human chorionic gonadotropin as a prognostic factor in renal cell carcinoma. Br J Cancer 2002;86(2):185-9. DOI: 10.1038/sj.bjc.6600050.
6. Stenman U., Paju A., Jakobsen A. Prognostic significance of tumor-associated trypsin inhibitor in renal cell carcinoma. Libro de Abstracts. 2001;125.
7. Zurita A.J., Jonasch E., Wang X. et al. A cytokine and angiogenic factor (CAF) analysis in plasma for selection of sorafenib therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2012;23(1):46-52. DOI: 10.1093/annonc/mdr047.
8. Escudier B., Eisen T., Stadler WM. et al. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: final efficacy and safety results
of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol 2009;27(20):3312-8. DOI: 10.1200/jc0.2008.19.5511.
9. Сергеева Н.С., Русаков И.Г., Маршути-на Н.В. и др. Исследование нового метаболического опухолевого маркера Tu M2-PK при раке почки. Российский онкологический журнал 2005;3:30-2. [Sergeeva N.S., Rusakov I.G., Marshutina N.V. et al. Examination of a serological tumor marker Tu M2-PK in patients with renal carcinoma. Rossiyskiy onkologicheskiy zhur-nal = Russian Journal of Oncology 2005;3:30-2. (In Russ.)].
10. Wechsel H.W, Petri E., Bichler K.H., Feil G. Marker for renal cell carcinoma (RCC): the dimeric form of pyruvate kinase type M2 (Tu M2-PK). Anticancer Res 1999;19(4A):2583-90.
11. Su Kim D., Choi Y.D., Moon M. et al. Composite Three-marker assay for early detection of kidney cancer. Cancer Epidemiol Bio-markers Prev 2013;22(3):390-8. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-12-1156.
12. Ключагина Ю.И., Соколова З.А., Барышникова М.А. Роль рецептора PD-1 и его лигандов PD-L1 и PD-L2
в иммунотерапии опухолей. Онкопедиатрия 2017;4(1):49-55. DOI: 10.15690/опоо.у4И.1684. [Klyuchagi-na Yu.I., Sokolova Z.A., Baryshnikova M.A. Role of PD-1 receptor and its ligands PD-L1 and PD-L2 in cancer immunotherapy. Onkopediatriya = Oncopediatrics 2017;4(1):49-55. (In Russ.)].
13. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Морозов АА. и др. Растворимый лиганд рецептора контрольной точки иммунитета (sPD-Ll) в сыворотке крови при почечно-клеточном раке. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2018;166(9):325-9. [Kushlinskiy N.E., Ger-shtein E.S., Morozov AA. et al. Soluble li-gand of the immune control point receptor (sPD-Ll) in serum in renal cell carcinoma. Byulleten' eksperimental'noy biologii
i meditsiny = Bulletin of experimental biology and medicine 2018; 166(9):325-9. (In Russ.)].
14. Zhang W, Ni M., Su Y. et al. MicroRNAs in serum exosomes as potential biomarkers in clear-cell renal cell carcinoma. Eur Urol Fo-
cus 2018;4(3):412-9. DOI: 10.1016/j. euf.2016.09.007.
15. Scelo G., Muller D.C., Riboli E. et al. KIM-1 as a blood-based marker for early detection of kidney cancer: a prospective nested case-control study. Clin Cancer Res 2018;24(22):5594-601. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1496.
16. Han WK., Alinani A., Wu C.L. et al. Human kidney injury molecule-1 is a tissue and urinary tumor marker of renal cell carcinoma.
J Am Soc Nephrol 2005;16(4):1126-34. DOI: 10.1681/ASN.2004070530.
17. Bailly V., Zhang Z., Meier W et al. Shedding of kidney injury molecule-1, a putative adhesion protein involved in renal regeneration.
J Biol Chem 2002;277(42):39739-48. DOI: 10.1074/jbc.M200562200.
18. Ichimura T., Bonventre J.V., Bailly V. et al. Kidney injury molecule-1 (KIM-1), a putative epithelial cell adhesion molecule containing a novel immunoglobulin domain, is up-regulated in renal cells after injury. J Biol Chem 1998;273(7):4135-42. DOI: 10.1074/ jbc.273.7.4135.
19. Ismail O.Z., Zhang X., Bonventre J.V., Gu-naratnam L. G protein a12 (Ga12)
is a negative regulator of kidney injury mole-cule-1-mediated efferocytosis. Am J Physiol Renal Physiol 2016;310(7):607-20. DOI: 10.1152/ajprenal.00169.2015.
20. Medic B., Rovcanin B., Vujovic K.S. et al. Evaluation of novel biomarkers of acute kidney injury: the possibilities and limitations. Curr Med Chem 2016;23(19):1981-97. DOI: 10.2174/092986732366616021013 025.
21. Yin C., Wang N. Kidney injury molecule-1 in kidney disease. Ren Fail 2016;38(10):1567-73. DOI: 10.1080/0886022X.2016.1193816.
22. Tami C., Silberstein E., Manangeeswaran M. et al. Immunoglobulin A (IgA) is a natural ligand of hepatitis A virus cellular receptor 1 (HAVCR-1), and the association of IgA with HAVCR-1 enhances virus-receptor interactions. J Virol 2007;81(7):3437-46.
DOI: 10.1128/JVI.01585-06.
23. Amin R.P., Vickers A.E., Sistare F. et al. Identification of putative gene based markers of renal toxicity. Environ Health Perspect 2004;112(4):465-79. DOI: 10.1289/ehp.6683.
24. Lim A.I., Tang S.C., Lai K.N., Leung J.C. Kidney injury molecule-1: more than just an
injury marker of tubular epithelial cells? J Cell Physiol 2013;228(5):917-24. DOI: 10.1002/jcp.24267.
25. Ichimura T., Brooks C.R., Bonventre J.V. Kim-1/Tim-1 and immune cells: shifting sands. Kidney Int 2012;81(9):809—11. DOI: 10.1038/ki.2012.11.
26. Van Timmeren M.M., van den Heuvel M.C., Bailly V. et al. Tubular kidney injury mole-cule-1 (KIM-1) in human renal disease.
J Pathol 2007;212(2):209-17. DOI: 10.1002/path.2175.
27. Kramer A.B., van Timmeren M.M., Schuurs T.A. et al. Reduction of proteinuria in adria-mycin-induced nephropathy is associated with reduction of renal kidney injury molecule (Kim-1) over time. Am J Physiol Renal Physiol 2009;296(5):1136-45.
DOI: 10.1152/ajprenal.00541.2007.
28. Kuehn E.W, Park K.M., Somlo S., Bonventre J.V. Kidney injury molecule-1 expression in murine polycystic kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol 2002;283(6):1326-36. DOI: 10.1152/ajprenal.00166.2002.
29. Ichimura T., Asseldonk E.J., Humphreys B.D. et al. Kidney injury molecule-1 is a phosphatidylserine receptor that confers a phagocytic phenotype on epithelial cells. J Clin Invest 2008;118(5):1657-68. DOI: 10.1172/JCI34487.
30. Silberstein E., Dveksler G., Kaplan G.G. Neutralization of hepatitis A virus (HAV) by an immunoadhesin containing the cysteine-rich region of HAV cellular receptor-1. J Virol 2001;75(2):717—25.
DOI: 10.1128/JVI.75.2.717-725.2001.
31. Rodriguez-Manzanet R., DeKruyff R., Kuchroo V.K., Umetsu D.T. The costimula-tory role of TIM molecules. Immunol Rev 2009;229(1):259-70. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2009.00772.x.
32. Meyers J.H., Sabatos CA., Chakravarti S., Kuchroo V.K. The TIM gene family regulates autoimmune and allergic diseases. Trends Mol Med 2005;11(8):362-9.
DOI: 10.1016/j.molmed.2005.06.008.
33. Gordon S. Pattern recognition receptors: doubling up for the innate immune response. Cell 2002;111(7):927-30.
DOI: 10.1016/S0092-8674(02)01201-1.
34. Cohen H.T., Francis J., Mcgovern F.J. Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2005;353(23):2477-90. DOI: 10.1056/ NEJMra043172.
35. Vila M.R., Kaplan G.G., Feigelstock D. et al. Hepatitis A virus receptor blocks cell differentiation and is overexpressed in clear cell renal cell carcinoma. Kidney Int 2004;65(5):1761-73.
DOI: 10.im/j.1523-1755.2004.00601.x.
36. Kaplan G., Totsuka A., Thompson P. et al. Identification of a surface glycoprotein on African green monkey kidney cells as a receptor for hepatitis A virus. EMBO
J 1996;15(16):4282-96.
DOI: 10.1002/j.1460-2075.1996.tb00803.x.
37. Cuadros T., Trilla E., Sarro E. et al. HAVCR/ KIM-1 activates the IL-6/STAT-3 pathway
in clear cell renal cell carcinoma and determines tumor progression and patient outcome. Cancer Res 2014;74(5):1416-28. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-1671.
38. Jung J.E., Lee H.G., Cho I.H. et al. STAT3 is a potential modulator
of HIF-1-mediated VEGF expression in human renal carcinoma cells. FASEB J 2005;19(10):1296-8. DOI: 10.1096/fj.04-3099fje.
39. Martin T.A. The role of tight junctions in cancer metastasis. Semin Cell Dev Biol 2014;36:224-31. DOI: 10.1016/j. semcdb.2014.09.008.
40. Martin T.A., Harrison G.M., Mason M.D., Jiang WG. HAVCR-1 reduces the integrity of human endothelial tight junctions. Anticancer Res 2011;31(2):467-73.
41. Dong Y.C., Wu B., Wang J.D. et al. Expression and clinical significance of kidney injury molecule-1 in renal epithelial neoplasms. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2010;39(1):35-9.
42. Mijuskovic M., Stanojevic I., Milovic N.
et al. Tissue and urinary KIM-1 relate to tumor characteristics in patients with clear renal cell carcinoma. Int Urol Nephrol 2018;50(1):63-70. DOI: 10.1007/s11255-017-1724-6.
43. Shalabi A., Abassi Z., Awad H. et al. Urinary NGAL and KIM-1: potential association with histopathologic features in patients with renal cell carcinoma. World J Urol 2013;31(6):1541-5. DOI: 10.1007/s00345-013-1043-1.
44. Lin F., Zhang P.L., Yang X.J. et al. Human kidney injury molecule-1 (hKIM-1): a useful immunohistochemical marker for diagnosing renal cell carcinoma and ovarian clear cell carcinoma. Am J Surg Pathol 2007;31(3):371-81. DOI: 10.1097/01. pas.0000213353.95508.67.
45. Dent J., Hall G.D., Wilkinson N. et al. Cytogenetic alterations in ovarian clear cell carcinoma detected by comparative genomic hybridization. Br J Cancer 2003;88(10):1578-83. DOI: 10.1038/sj. bjc.6600896.
46. Sangoi A.R., McKenney J.K., Brooks J.D. et al. Evaluation of putative renal cell carcinoma markers PAX-2, PAX-8, and hKIM-1 in germ cell tumors: a tissue microarray study of 100 cases. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2012;20(5):451-3. DOI: 10.1097/ PAI.0b013e31824bb404.
47. Liu L., Song Z., Zhao Y. et al. HAVCR-1 expression might be a novel prognostic factor for gastric cancer. PLoS One 2018;13(11):0206423. DOI: 10.1371/journal. pone.0206423.
48. Telford E.J., Jiang W.G., Martin TA. HAVCR-1 involvement in cancer progression. Histol Histopathol 2017;32(2):121-8. DOI: 10.14670/HH-11-817.
49. Wang Y., Martin T.A., Jiang WG. HAVCR-1 expression in human colorectal cancer and its effects on colorectal cancer cells in vitro. Anticancer Res 2013;33(1):207-14.
50. Seibert F.S., Sitz M., Passfall J. et al. Prognostic value of urinary calprotectin, NGAL and KIM-1 in chronic kidney disease. Kidney Blood Press Res 2018;43(4):1255-62. DOI: 10.1159/000492407.
51. Zhao X., Zhang Y., Li L. et al. Glomerular expression of kidney injury molecule-1 and podocytopenia in diabetic glomerulopathy. Am J Nephrol 2011;34(3):268-80.
DOI: 10.1159/000330187.
52. De Carvalho J.A., Tatsch E., Hausen B.S. et al. Urinary kidney injury molecule-1 and neutrophil gelatinase-associated lipocalin as indicators of tubular damage
in normoalbuminuric patients with type 2 diabetes. Clin Biochem 2016;49(3):232-6. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2015.10.016.
53. Waikar S.S., Sabbisetti V., Ärnlöv J. et al. Relationship of proximal tubular injury
to chronic kidney disease as assessed by urinary kidney injury molecule-1 in five cohort studies. Nephrol Dial Transplant 2016;31(9):1460-70. DOI: 10.1093/ndt/ gfw203.
54. Sun I.O., Santelli A., Abumoawad A. et al. Loss of renal peritubular capillaries in hypertensive patients is detectable by urinary endo-thelial microparticle levels. Hypertension 2018;72(5):1180-8. DOI: 10.1161/HYPER-TENSIONAHA.118.11766.
55. Dallatu M.K., Nwokocha E., Agu N. et al. The role of hypoxia-inducible factor/prolyl hydroxylation pathway in deoxycorticosterone acetate/salt hypertension in the rat. J Hypertens (Los Angel) 2014;3(6). DOI: 10.4172/2167-1095.1000184.
56. Kandhare A.D., Patil M.V., Bodhankar S.L. L-Arginine attenuates the ethylene glycol induced urolithiasis in ininephrectomized hypertensive rats: role of KIM-1, NGAL, and NOs. Ren Fail 2015;37(4):709-21. DOI: 10.3109/0886022X.2015.1011967.
57. Lacquaniti A., Donato V., Pintaudi B. et al. "Normoalbuminuric" diabetic nephropathy: tubular damage and NGAL. Acta Diabetol 2013;50(6):935-42.
DOI: 10.1007/s00592-013-0485-7.
58. Humphreys B.D., Xu F., Sabbisetti V. et al. Chronic epithelial kidney injury molecule-1 expression causes murine kidney fibrosis.
J Clin Invest 2013;123(9):4023-35. DOI: 10.1172/JCI45361.
59. Chawla L.S., Eggers P.W, Star RA., Kimmel P.L. Acute kidney injury and chronic kidney disease as interconnected syndromes. N Engl J Med 2014;371(1):58-66. DOI: 10.1056/ NEJMra1214243.
60. Dubin R.F., Judd S., Scherzer R. et al. Urinary tubular injury biomarkers are associated with ESRD and death in the REGARDS study. Kidney Int Rep 2018;3(5):1183-92. DOI: 10.1016/j.ekir.2018.05.013.
61. Бровко М.Ю., Пулин АА., Кустова Т.Ю. и др. Значение определения экскреции с мочой молекулы повреждения почек (KIM-1) в оценке активности и прогноза течения хронического гломерулонефрита. Терапевтический архив 2016;88(6):51—7.
CS
U
в* U
N СО
es
u
et u
N
со
DOI: 10.17116/terarkh201688651-57. [Brovko M.Yu., Pulin AA., Kustova T.Yu. et al. Significance of the determination of urinary excretion of kidney injury molecule-1 (KIM-1) in the assessment of the activity and prognosis of chronic glomerulonephritis. Ter-apevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive 2016;88(6):51-7. (In Russ.)].
62. Lieberthal J.G., Cuthbertson D., Carette S. et al. Urinary biomarkers in relapsing anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. J Rheumatol 2013;40(5):674-83. DOI: 10.3899/jrheum.120879.
63. Xu P.C., Zhang J.J., Chen M. et al. Urinary kidney injury molecule-1 in patients with IgA nephropathy is closely associated with disease severity. Nephrol Dial Transplant 2011;26(10):3229-36.
DOI: 10.1093/ndt/gfr023.
64. Fahmy N., Sener A., Sabbisetti V. et al. Urinary expression of novel tissue markers of kidney injury after ureteroscopy, shockwave lithotripsy, and in normal healthy controls. J Endourol 2013;27(12):1455-62.
DOI: 10.1089/end.2013.0188.
65. Urbschat A., Gauer S., Paulus P. et al. Serum and urinary NGAL but not KIM-1 raises in human postrenal AKI. Eur J Clin Invest 2014;44(7):652-9. DOI: 10.1111/eci.12283.
66. Arany I., Safirstein R.L. Cisplatin nephrotoxicity. Semin Nephrol 2003;23(5):460-4.
67. Horie S., Oya M., Nangaku M. et al. Guidelines for treatment of renal injury during cancer chemotherapy 2016. Clin Exp Nephrol 2018;22(1):210-44. DOI: 10.1007/s10157-017-1448-z.
68. Hostetter T.H., Olson J.L., Rennke H.G. et al. Hyperfiltration in remnant nephrons: a potentially adverse response to renal ablation. J Am Soc Nephrol 2001;12(6):1315-25. DOI: 10.1152/ ajprenal.1981.241.1.F85.
69. Dieterle F., Sistare F., Goodsaid F. et al. Renal biomarker qualification submission: A dialog between the FDA—EMEA and predictive safety testing consortium.
Nat Biotechnol 2010;28(5):455-62. DOI: 10.1038/nbt.1625.
70. Sahni V., Choudhury D., Ahmed Z. Chemotherapy-associated renal dysfunction. Nat Rev Nephrol 2009;5(8):450-62.
DOI: 10.1038/nrneph.2009.97.
71. Mohamad MA., Mohamad R.A., Fatemeh A., Mohamad R.S. Histological study of toxic effects of cisplatin single dose injection on rat kidney. Gene Cell Tissue 2014;1:21536. DOI: 10.17795/gct-21536.
72. Kokura K., Kuromi Y., Endo T. et al.
A kidney injury molecule-1 (Kim-1) gene reporter in a mouse artificial chromosome: the responsiveness to cisplatin toxicity in immortalized mouse kidney S3 cells. J Gene Med 2016;18(10):273-81. DOI: 10.1002/jgm.2925.
73. Park E.J., Kwon H.K., Choi Y.M. et al. Doxorubicin induces cytotoxicity through upregulation of pERK-dependent ATF3. PLoS One 2012;7(9):44990.
DOI: 10.1371/journal.pone.0044990.
74. Tekce B.K., Uyeturk U., Tekce H. et al. Does the kidney injury molecule-1 predict cisplatin-induced kidney injury in early
stage? Ann Clin Biochem 2015;52(Pt 1):88-94. DOI: 10.1177/0004563214528312.
75. Shinke H., Masuda S., Togashi Y. et al. Urinary kidney injury molecule-1 and monocyte chemotactic protein-1 are noninvasive bio-markers of cisplatin-induced nephrotoxicity in lung cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 2015;76(5):989-96. DOI: 10.1007/s00280-015-2880-y.
76. Abdelsalam M., Elmorsy E., Abdelwahab H. et al. Urinary biomarkers for early detection of platinum based drugs induced nephrotoxicity. BMC Nephrol 2018;19(1):219. DOI: 10.1186/s12882-018-1022-2.
77. Carvalho Pedrosa D., Macedo de Oliveira Neves F., Cavalcante Meneses G. et al. Urinary KIM-1 in children undergoing nephro-toxic antineoplastic treatment: a prospective cohort study. Pediatr Nephrol 2015;30(12):2207-13. DOI: 10.1007/ s00467-015-3178-3.
78. Sinha V., Vence L.M., Salahudeen A.K. Urinary tubular protein-based biomarkers in the rodent model of cisplatin nephrotoxicity: a comparative analysis of serum creatinine, renal histology, and urinary KIM-1, NGAL, and NAG in the initiation, maintenance, and recovery phases of acute kidney injury. J Investig Med 2013;61(3):564-8. DOI: 10.2310/ JIM.0b013e31828233a8.
79. Pianta T.J., Succar L., Davidson T. et al. Monitoring treatment of acute kidney injury with damage biomarkers. Toxicol Lett 2017;268:63-70. DOI: 10.1016/j.tox-let.2017.01.001.
Вклад авторов
М.П. Солохина, Н.В. Маршутина, И.И. Алентов, К.Ю. Канукоев, К.М. Нюшко: обзор публикаций по теме статьи, написание отдельных подглав текста рукописи;
Н.С. Сергеева: идея и разработка дизайна, обзор публикаций по теме статьи, написание отдельных подглав текста рукописи; Б.Я. Алексеев, А.Д. Каприн: идея и разработка дизайна, научное редактирование текста. Authors' contributions
M.P. Solokhina, N.V. Marshutina, I.I. Alentov, K.Yu. Kanukoev, K.M. Nyushko: reviewing of publications of the article's them, writing individual subchapters of the manuscript;
N.S. Sergeeva: idea and design development, reviewing of publications of the article's them, writing individual sub-chapters of the manuscript; B.Ya. Alekseev, A.D. Kaprin: idea and design development, scientific text editing.
ORCID авторов/ORCID of authors
М.П. Солохина/M.P. Solokhina: https://orcid.org/00 00-0003-0676-600X Н.С. Сергеева/N.S. Sergeeva: https://orcid.org/0000-0001-7406-9973 Н.В. Маршутина/N.V. Marshutina: https://orcid.org/0000-0003-2997-4936 И.И. Алентов/I.I. Alentov: https://orcid.org/0000-0002-5920-5823 К.М. Нкшко/K.M. Nyushko: https://orcid.org/0000-0002-4171-6211 Б.Я. Алексеев/B.Ya. Alekseev: https://orcid.org/0000-0002-1353-2271 А.Д. Каприн/A.D. Kaprin: http://orcid.org/0000-0001-8784-8415
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Статья поступила: 30.04.2019. Принята к публикации: 14.06.2019. Article received: 30.04.2019. Accepted for publication: 14.06.2019.
