CC BY
3
Анестезиология и реаниматология 2021, №5, с. 86-92
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202105186
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology
2021, No. 5, pp. 86-92 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202105186
Кетамин. Современная история длиною в 50 лет
© К.Э. ДИАСАМИДЗЕ, Г.М. МИШИН, М.А. ЧИТОРЕЛИДЗЕ, М.Ф. АБАДЖЯН
ФГБУ «Национальным медицинским исследовательским центр сердечно-сосудистом хирургии им. А.Н. Бакулева» Минздрава России, Москва, Россия
Кетамин был создан в 1962 г. и получил широкое международное признание благодаря отличным свойствам быстродействующего анестетика. Через несколько десятилетий появление новых внутривенных и ингаляционных анестетиков, а также мощных синтетических опиоидных анальгетиков короткого действия привело к заметному снижению его потребления в развитых странах. Активные исследования в области блокады NMDA-рецептора (глутамат N-метил D-аспартат кальциевого канала) в конце XX века установили, что кетамин является его неконкурентным антагонистом прямого действия. Это привело к изменению парадигмы в лечении периоперационной и других категорий боли и возвращению кетамина в качестве «антигиперальгезирующего» препарата. Сегодня интерес к кетамину продолжается. Спустя более чем 50 лет кетамин возвращается в клиническую практику экономически развитых стран. В статье обобщен международный и отечественный опыт применения кетамина в хронологическом аспекте, представлены современные рекомендации по применению кетамина для лечения острой боли.
Ключевые слова: диссоциативная анестезия, NMDA-рецептор, опиоид-индуцированная гиперальгезия, современная муль-тимодальная анальгезия, консенсус.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Диасамидзе К.Э. — https://orcid.org/0000-0002-0691-3498; e-mail: [email protected] Мишин Г.М. — https://orcid.org/0000-0003-2604-2762 Читорелидзе М.А. — https://orcid.org/0000-0002-0848-6899 Абаджян М.Ф. — https://orcid.org/0000-0003-1047-3787
Автор, ответственный за переписку: Диасамидзе К.Э. — e-mail: [email protected] КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Диасамидзе К.Э., Мишин Г.М., Читорелидзе М.А., Абаджян М.Ф. Кетамин. Современная история длиною в 50 лет. Анестезиология и реаниматология. 2021;5:86-92. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202105186
Ketamine. A 50-year modern history
© K.E. DIASAMIDZE, G.M. MISHIN, M.A. CHITORELIDZE, M.F. ABADZHYAN Bakulev National Medical Research Center for Cardiovascular Surgery, Moscow, Russian Federation
Ketamine was developed in 1962 and has received wide international recognition for its excellent properties as a fast-acting anesthetic. Several decades later, emergence of new intravenous and inhalation anesthetics, as well as powerful short-acting synthetic opioid analgesics led to a noticeable decrease in consumption in ketamine in the developed countries. Active research of NMDA receptor blockade (glutamate N-methyl D-aspartate calcium channel) in the late 20th century years established that ketamine is its non-competitive direct-acting antagonist. These data changed a paradigm in the treatment of perioperative and other categories of pain and returned ketamine as «antihyperalgesic» drug. Today, ketamine is still interesting. After more than 50 years, ketamine is returning to clinical practice in the economically developed countries. In this manuscript, the authors summarize international and domestic experience of the use of ketamine in chronological aspect and present modern indications for ketamine in acute pain management.
Keywords: dissociative anesthesia, NMDA-receptor, opioid-induced hyperalgesia, modern multimodal analgesia, consensus. INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Diasamidze K.E. — https://orcid.org/0000-0002-0691-3498; e-mail: [email protected] Mishin G.M. — https://orcid.org/0000-0003-2604-2762 Chitorelidze M.A. — https://orcid.org/0000-0002-0848-6899 Abadzhyan M.F. — https://orcid.org/0000-0003-1047-3787
Corresponding author: Diasamidze K.E. — e-mail: [email protected] TO CITE THIS ARTICLE:
Diasamidze KE, Mishin GM, Chitorelidze MA, Abadzhyan MF. Ketamine. A 50-year modern history. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology = Anesteziologiya I Reanimatologiya. 2021;5:86-92. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202105186
РЕЗЮМЕ
ABSTRACT
История кетамина началась с работ двух ученых из крупнейшей фармацевтической компании Parke-Davis в середине XX века (в настоящее время дочерняя компания Pfizer (Детройт, Мичиган, США)), искавших среди циклогексилами-нов «идеальный» анестетик с обезболивающими свойствами.
Медицинский химик V. Maddox в 1956 г. синтезировал фенциклидин [1], а фармаколог G. Chen и соавт. в 1958 г. исследовали его на животных. Во время лапаротомии у обезьян фенциклидин показал сильный анальгезирующий эффект, однако животные находились в каталепсии с открытыми глазами, а нейромышечный блок был выражен слабо. G. Chen определял каталепсию как акинетическое состояние с потерей ортостатических рефлексов, но без потери сознания, при котором конечности парализованы из-за недостаточности моторной и сенсорной функций [2].
Клинические исследования признаны успешными, и фенциклидин зарегистрировали для использования у человека под названием «Сернил». В 1958 г. первые результаты применения фенциклидина у людей опубликованы F. Greifenstein и соавт. в журнале Anesthesia and Analgesia. [3]. Препарат вызывал повышение уровня артериального давления, частоты дыхания и минутного объема дыхания с сохранением роговичных и гортанных рефлексов. Отмечалось наличие нистагма и повышенное слюноотделение. Из 64 пациентов, перенесших оперативное вмешательство, у 30 человек достигнуты адекватная анестезия и амнезия в течение всего периоперационного периода, но с каталептическим состоянием. Однако в 13 случаях введение «Сернила» сопровождалось развитием тяжелого и продолжительного делирия: 10 пациентов были неуправляемыми в послеоперационном периоде, а некоторые имели длительное послеоперационное восстановление (от 3 до 18 ч). При этом данные электроэнцефалографии (ЭЭГ) отличались от результатов ЭЭГ после введения барбитуратов и не соответствовали записи сна [3].
В 1959 г. M. Johnstone и соавт. опубликовали свои данные в British Journal of Anaesthesia, обобщив, что «Сернил, несомненно, является самым мощным обезболивающим средством в современной клинической медицине». Авторы также подчеркнули, что преимуществом фенциклиди-на перед другими седативными и анальгетическими средствами является отсутствие угнетения сердечно-сосудистой и дыхательной функции, а также глоточного и гортанного рефлексов, возможность использования у пожилых пациентов. Однако «полезность» препарата ограничивается послеоперационным делирием, который в ряде случаев сохраняется более 12 ч после однократного введения. Авторы также описали психотические реакции у пациентов, получавших «Сернил» [4].
Таким образом, по мере накопления клинических данных становилось ясно, что фенциклидин не подходит для анестезии человека. Это способствовало поиску родственных соединений в надежде уменьшить побочные эффекты фенциклидина [5].
Один из препаратов, синтезированный в 1962 г. C. Stevens, продемонстрировал отличные свойства быстродействующего анестетика. Он выбран для испытаний на людях как CI-581 [2-(0-хлорофенил)-2-метил-амино цикло-гексанон] и поскольку являлся кетоном вместе с амином, назван кетамином [5].
В 1964 г. компания Parke-Davis под руководством E. Domino и профессора анестезиологии Мичиганского университета G. Corssen провела серию исследований на 20 добровольцах, заключенных в тюрьме Джексона в штате
Мичиган. Результаты показали, что кетамин являлся быстрым, эффективным и безопасным анальгетиком и анестетиком в дозах от 1,0 до 2,0 мг на 1 кг массы тела; при внутривенном введении начало действия наступало в течение 1 мин, а эффект длился от 5 до 10 мин в зависимости от использованной дозы и индивидуальных особенностей. При повторном введении не наблюдалось тахифилаксии. Угнетение дыхания было незначительным и кратковременным, также отсутствовали данные о нефро- и гепатоток-сичности; вместе с тем отмечалось развитие гипертонии, тахикардии и психических реакций. Сознание восстанавливалось в течение 10 мин, хотя по данным ЭЭГ полное восстановление ритма бодрствования фиксировалось через 1—2 ч. Учитывая, что большинство добровольцев описывали свои переживания как «ощущение парения в открытом космосе» наряду с потерей чувствительности в конечностях, «разъединение сознания с телом», исследователи охарактеризовали кетамин как «диссоциативный анестетик». Позднее «диссоциативная анестезия» описана как электрофизиологическая и функциональная диссоциация между таламокортикальной и лимбической системами [6].
Фармацевтическая компания Parke-Davis запатентовала кетамин в 1966 г. для применения у человека и животных, он стал доступен по рецепту.
В 1970 г. кетамин официально одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США. После этого он получил широкое распространение и применялся повсеместно по всему миру.
Наряду с работами G. Corssen и E. Domino [7] клинические данные о применении кетамина у людей вскоре опубликовали немецкие [8], итальянские [9], японские [10], французские [11] и датские [12] исследователи.
В большинстве работ подтверждался выраженный анальгетический эффект препарата, хотя и более краткосрочный по сравнению с фенциклидином. Однако ряд исследований, в частности, применение кетамина в Британии в конце 1969 г., описан как «катастрофа», от которой препарат так и «не оправился» — галлюцинации при его использовании были выражены настолько сильно и так тяжело переносились, что пациенты отказывались от его приема, отдавая предпочтение барбитуратам [13].
В нашей стране первая статья об этом препарате «Ке-таминовый наркоз» опубликована в 1971 г. в журнале «Экспериментальная хирургия и анестезиология». Автор статьи заведующий лабораторией анестезиологии и реанимации института хирургии им. А.Н. Вишневского проф. Тигран Моисеевич Дарбинян представил данные литературы о «новом препарате, заслуживающем пристального внимания» [14].
Через два года, в 1973 г., группой авторов во главе с Т.М. Дарбиняном опубликованы собственные результаты применения кетамина у 150 больных, оперированных по поводу врожденных пороков сердца, митрального стеноза, опухолей легких и средостения, заболеваний желудочно-кишечного тракта, верхних и нижних конечностей, ожогов. Возраст больных составил от одного года до 65 лет. Авторы рекомендовали внутримышечное применение кетамина у детей для вводного наркоза, а также при операциях, не требующих релаксации; внутривенное обезболивание кетамином с сохранением спонтанной вентиляции — при кратковременных хирургических манипуляциях (10—15 мин), а в сочетании с мышечными релаксантами — взрослым больным при более длительных оперативных
вмешательствах. Оптимальной дозой кетамина для внутривенного вводного наркоза авторы считали 2 мг на 1 кг массы тела, для внутримышечного — 6 мг на 1 кг массы тела. Особо отмечено, что предварительное введение Пента-мина (0,5—1,0 мг на 1 кг массы телав нутривенно) нивелирует отрицательные эффекты кетамина, уменьшая степень стимуляции гемодинамики [15].
У 98 из 150 описанных больных Р.А. Зубаревой проводилась оценка влияния кетамина на активность головного мозга и сердца по данным ЭЭГ и электрокардиограммы (ЭКГ). Картина ЭЭГ соответствовала стадии смешанных волн (преобладание 6-активности на ЭЭГ) и при внутривенном введении препарата в дозе 1—2 мг на 1 кг массы тела никогда не была более глубокой. По клинической картине эта стадия соответствовала стадии анальгезии. При внутримышечном введении у некоторых больных наблюдалась стадия глубокого наркоза (преобладание 6-активности на ЭЭГ). На ЭКГ отмечено учащение ритма, при этом изменения зубцов и интервалов ЭКГ не зарегистрированы [16].
В 1974 г. заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии Московского центрального института усовершенствования врачей проф. Е.А. Дамир в соавторстве с В.С. Шароновой представили статью «Действие кетамина на гемодинамику», в которой описано использование кетамина в качестве анестетика для вводного наркоза у 53 больных гинекологического профиля в возрасте от 20 до 50 лет. Кетамин вводили внутривенно в дозе 2—2,5 мг на 1 кг массы тела. После вводного наркоза вводили Листенон, интубиро-вали трахею и начинали ингаляцию основных анестетиков (азота закиси и эфира). Авторы изучали влияние препарата на сократительную способность миокарда (использовали методику поликардиографии по В.Л. Карпман — записывали поликардиограмму и рассчитывали фазы сердечного цикла и фазовые показатели, периферический кровоток (по данным реовазографии), объем циркулирующей крови (измеряли методом меченых Cr51 эритроцитов. У большинства больных длительность периода изгнания, механической систолы, общей систолы и диастолы соответствовали должным величинам. Уровень тахикардии был выше, чем после ведения атропина. Введение кетамина вызывало «увеличение объема циркулирующей плазмы и объема циркулирующей крови». Авторы пришли к выводу, что подобные изменения в фазовой структуре сокращения левого желудочка подтверждали повышение сократимости миокарда и гипердинамический тип работы сердца [17].
В 1977 г. в статье «Актуальные вопросы кардиохирургии» В.И. Бураковский и Ф.Ф. Белоярцев представили опыт Института сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева АМН СССР. Авторы рекомендовали применение кетамина у больных с врожденными пороками сердца, в частности, у детей до 3 лет с тяжелыми формами тетрады Фалло, с резкой выраженной гипоксемией, артериальной гипотен-зией, у больных с атрезией легочной артерии, транспозицией магистральных сосудов, при которых резко обеднена периферическая циркуляция, «так как кетамин увеличивает сердечный выброс, артериальное давление и тканевой кровоток» [18].
В статье «Этапы развития хирургического обезболивания и концепции в анестезиологии» в этом же году Ф.Ф. Белоярцев обобщил опыт лаборатории анестезиологии Института сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева АМН СССР, в котором к этому времени рутинно применялись «сбалансированные варианты» центральных аналь-
гетиков: комбинации кетамина с фентанилом или морфином, фетанила с морфином и др., «не обладающие цитоток-сическими эффектами и легко управляемые». Эти методы успешно применялись у больных с высоким операционным риском, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью, низким сердечным выбросом, острыми и хроническими нарушениями коронарного кровообращения, при пороках сердца, сопровождающихся тяжелой гипоксемией, миокардиальной недостаточностью [19].
В конце 70-х и начале 80-х годов прошлого века кетамин был очень популярным в Советском Союзе и, соответственно, являлся основным компонентом комбинированной анестезии. В архиве номеров флагманских журналов «Вестник академии медицинских наук СССР» и «Анестезиология и реаниматология» этого периода найдены работы по применению кетамина в хирургии легких и средостения [20, 21], в брюшной хирургии [22, 23], травматологии [24], онкологии [25] и, конечно же, в кардиохирургии [26—29].
В статьях обсуждали влияние кетамина на функции систем организма человека [25, 26, 28], показания к применению — геморрагический шок [30], болевой шок при травме [24], способы введения препарата — внутривенное капельное введение [22, 23], внутримышечное [21], эпи-дуральное [31].
Появление новых внутривенных (пропофол) и ингаляционных анестетиков (изофлуран, севофлуран, десфлу-ран), а также мощных синтетических опиоидных анальгетиков короткого действия (суфентанил, ремифентанил) и опасения по поводу так называемых «психоделических» эффектов кетамина привели к заметному снижению его потребления в развитых странах. Кроме этого, злоупотребление кетамином, появившееся во время войны во Вьетнаме и на восточном побережье США и распространившееся на фоне активного использования как в психиатрии, так и в частной практике, регистрация смертельных случаев на фоне передозировки препарата побудили включить препарат в число веществ класса III Закона США о контролируемых веществах в 1999 г. [32, 33].
В конце XX века открыт глутамат К-метил D-аспартат кальциевый канал (NMDA-рецептор) и установлено, что кетамин являлся его неконкурентным антагонистом прямого действия [34]. И это оказалось очень своевременно: появление ремифентанила неожиданно показало, что высокие концентрации опиоидов в плазме крови с коротким периодом полураспада вызывают опиоид-индуцирован-ную гиперальгезию [35]. Вначале боль в ближайшем послеоперационном периоде расценили как результат быстрого снижения концентрации опиоида в крови. Активные исследования в области блокады NMDA-рецепторов привели к пониманию этого феномена [35]. Показано, что опиоиды наряду с вызыванием мощной анальгезии через ц-рецепторы способны открывать NMDA-рецепторы до-зозависимым образом и вызывать опиоид-индуцирован-ную гиперальгезию. Это привело к изменению парадигмы в лечении периоперационной и других категорий боли [36] и возвращению кетамина в качестве «антигипераль-гезирующего» препарата [37].
Совместные усилия Американского общества регионарной анестезии и лечения боли, Американской академии лечения боли, а также Американского общества анестезиологов привели к созданию в конце 2017 г. консенсуса по применению кетамина для лечения хронической боли [38], а в 2018 г. — консенсуса по его применению для лечения острой боли [39].
Приведенные доказательные исследования в обоих консенсусах подтверждают использование кетамина как в виде монотерапии, так и в сочетании с опиоидами. Противопоказания к применению при острой и хронической боли аналогичны, этот вывод частично основан на наблюдении, что диапазоны доз одинаковы.
Наибольший интерес авторов статьи связан с современными представлениями о возможности применения кетамина в кардиохирургии, в связи с чем остановимся на основных положениях консенсуса о лечении острой боли. Применение кетамина показано больным:
— получающим оперативное лечение, связанное с развитием выраженной послеоперационной боли в условиях желательной минимизации применения наркотических анальгетиков для ускоренного восстановления дыхательной функции — это в первую очередь верхняя абдоминальная и грудная хирургия, а также нижние брюшные, внутрибрюшные и ортопедические (конечности и позвоночник) вмешательства [40];
— толерантным или зависимым от наркотических анальгетиков. Кетамин широко используется у такой категории пациентов, однако доказательства его пользы ограничены несколькими исследованиями. В самом большом из них на сегодняшний день R. Loftus и соавт. описали снижение как 48-часовой потребности, так и потребления наркотических анальгетиков в течение 6 недель у 102 опиоидзависимых пациентов, перенесших операцию на позвоночнике и получавших в качестве интраоперационной анальгезии только кетамин [41];
— больным с синдромом обструктивного апноэ сна, имеющим высокий риск остановки дыхания на фоне пе-риоперационного применения наркотических анальгетиков [42].
Анальгетические свойства кетамина в небольших, так называемых субанестетических, дозах признаны на протяжении десятилетий [43]. В инструкции по применению кетамина FDA (США) индукционная доза анестетика определена в диапазоне от 1 до 4,5 мг на 1 кг массы тела, в среднем 2 мг на 1 кг массы тела. Отмечается также, что он показан в качестве моноанестетика для хирургических процедур, не требующих миорелаксации [44]. Известно, что кетамин обеспечивает анальгезию при концентрациях в плазме от 100 до 200 нг/мл, что соответствует небольшой доле его содержания в плазме после доз общей анестезии (9000—
5000 нг/мл) [45, 46].
Общепринятой «субанестетической» дозой кетамина, используемой в клинической практике, является доза 0,3— 0,5 мг на 1 кг массы тела, введение внутривенное болюсно [47] с последующей инфузией или без нее (обычно начинают с 0,1—0,2 мг на 1 кг массы тела в час) в зависимости от продолжительности анальгезии, необходимой пациенту [41]. В исследованиях показано, что применение «субанестетической» дозы кетамина способствует снижению доз наркотических анальгетиков как в интраоперационном и раннем послеоперационном периодах, включая пациентов с искусственной вентиляцией легких, так и в течение нескольких недель после вмешательства [41,48].
В метаанализе 14 рандомизированных исследований, включившем 649 пациентов, A. Pendi и соавт. показали, что применение «субанестетических» доз кетамина ассоциировалось с более низкими показателями боли и меньшим послеоперационным потреблением морфина в течение 24 часов после операции на позвоночнике. При этом болюсные
дозы кетамина варьировали от 0,15 до 10 мг на 1 кг массы тела, а скорость инфузии — от 0,06 до 5,0 мг на 1 кг массы тела в час [49].
В Кохрейновском обзоре E. Brinck и соавт. (2018), включившем 8341 пациента (кетамин получали 4588 человек) из 130 исследований получены сопоставимые данные: периоперационное внутривенное введение кетамина болюсно от 0,25 мг до 1 мг и инфузиями от 2 до 5 мкг на 1 кг массы тела в минуту снижало послеоперационное потребление анальгетиков и интенсивность боли [50].
Авторы консенсуса рекомендуют, чтобы болюсные дозы кетамина не превышали 0,35 мг на 1 кг массы тела, а инфузии при острой боли не превышали 1 мг на 1 кг массы тела в час в условиях без интенсивного мониторинга, хотя и признают, что индивидуальные фармакокинетические и фармако-динамические различия, а также другие факторы (например, предшествующее воздействие кетамина) могут обусловливать дозирование вне этого диапазона. Побочные эффекты кетамина могут помешать некоторым пациентам переносить более высокие дозы в условиях острой боли, и, в отличие от терапии хронической боли, могут потребоваться более низкие дозы (0,1—0,5 мг на 1 кг массы тела в час) для достижения адекватного баланса обезболивания и уменьшения побочных эффектов [38, 44].
Описанные противопоказания к применению кетамина основаны на его анестезирующем применении в высоких дозах и включают плохо контролируемые сердечно-сосудистые заболевания, беременность и печеночную недостаточность. Следует отметить, что имеющиеся клинические исследования по применению кетамина в субанестетических дозах практически не содержат данных относительно противопоказаний, и ни в одном из них не сообщено о развитии тяжелых неблагоприятных событий, в связи с чем клиническое значение этих противопоказаний неясно [41].
Тем не менее консенсус рекомендует исключить или ограничить применение кетамина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (например, при циррозе печени), ишемической болезнью сердца высокого риска, плохо контролируемыми психическими состояниями, связанными с психозом, такими как шизофрения [51], повышенным уровнем внутричерепного и внутриглазного давления, а также при беременности.
Авторы подчеркивают, что все лекарственные средства, включая кетамин, должны постоянно контролироваться по профилям безопасности и эффективности с оценкой соотношения риска и пользы на протяжении всего лечения, а также применяться при условии необходимой квалификации персонала, осуществляющего лечение. При тщательном наблюдении за пациентом кетамин может быть использован безопасно для лечения острой боли, несмотря на некоторые традиционные противопоказания. Наконец, лечение побочных эффектов кетамина, используемого в условиях острой боли, может быть осуществлено с помощью бензодиазепинов или клонидина.
Говоря о формах введения, следует отметить, что в настоящее время кетамин одобрен FDA в качестве анестетика только для парентерального введения — внутривенного и внутримышечного.
Существующие работы о применении о кетамина для приема внутрь, отличающегося низкой биодоступностью, ограничены малым количеством участников (до 107 пациентов), но демонстрируют положительный клинический эффект [52, 53].
Несколько небольших рандомизированных исследований демонстрируют хорошую переносимость и эффективное обезболивание в течение 30—60 мин при применении кетамина интраназально, но эти данные должны быть проверены в большей выборке пациентов [54—56]. Единственная интраназальная форма, одобренная в 2019 г. FDA, — назальный спрей эскетамин (Spravato (Johnson & Johnson, США)) — применяется для лечения депрессии.
Говоря о преимуществах монотерапии кетамином (вводимом внутривенно) острых состояний по сравнению с анальгезией, включающей наркотические анальгетики, следует отметить ограниченность имеющихся данных результатами нескольких исследований лечения педиатрической нейропатической боли, травматической боли у пожилых, боли от ожогов [57—59].
Результаты сравнительного изучения эффективности терапии послеоперационной боли при сочетанном применении кетамина (в дозах от 1 до 5 мг на 1 кг массы тела на болюс внутривенно) и наркотического анальгетика (морфин, фентанил, гидроморфон или трамадол), представленные в 2 недавних метаанализах, показали преимущество добавления кетамина к опиоидам как в купировании 24-часовой боли и послеоперационной диспепсии без увеличения риска развития галлюцинаций, так и в уменьшении потребности в опиоидах как минимум до 96 часов без повышения частоты развития задержки мочи, зуда и тошноты [60, 61].
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Maddox VH, Godefroi EF, Parcell RF. The synthesis of phencycli-
dine and other 1-arylcyclohexylamines. Journal of Medicinal Chemistry. 1965;8:230-235.
https://doi.org/10.1021/jm00326a019
2. Chen G, Ensor CR, Russell D, Bohner B. The pharmacology of1-(1-phenyl-cyclohexyl) piperidine HCl. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1959;127:241-250.
3. Greifenstein FE, DeVault M, Yoshitake J, Gajewski JE. A study of a 1-aryl cyclohexyl amine for anesthesia. Anesthesia and Analgesia. 1958;37(5):283-294.
4. Johnstone M, Evans V, Baigel S. Sernyl (CI-395) in Clinical Anaesthesia. British Journal of Anaesthesia. 1959;31:433-439. https://doi.org/10.1093/bja/31.10.433
5. Domino EF, Warner DS. Taming the Ketamine Tiger. Anesthesiology. 2010;113(3):678-684.
https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e3181ed09a2
6. Domino EF, Chodoff P, Corssen G. Pharmacologic effects of CI-581, a new dissociative anesthetic, in man. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1965;6:279-291. https://doi.org/10.1002/cpt196563279
7. Corssen G, Domino EF. Dissociative anesthesia: further pharmacologic studies and first clinical experience with the phencyclidine derivative CI-581. Anesthesia and Analgesia. 1966;45(1):29-40.
8. Langrehr D, Alai P, Andjelkovic J, Kluge I. Zur Narkose mit Ketamine (CI-581): Bericht über erste Erfahrungen in 500 Fällen [On anesthesia using ketamine (CI-581): Report of 1st experience in 500 cases]. Der Anaesthesist. 1967;16(10):308-318.
9. Maritano M, Vergano F, Zaccagna CA, Orecchia C, Marchisio O. La nostra experienza con il CI-581 [Our experience with CI-581]. Minerva Aneste-siologica. 1969;35(9):937-946.
10. Shibuya T, Horibe M, Sasaki Y, Matsumiya T, Matsuda H. Pharmacoligi-cal study on 2-(O-chlorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone HC1 (CI-581), especially the effect on the central nervous system]. Zasshi Tokyo Ika Daigaku. 1969;27(2):249-256.
11. Mangeney F, Muhlmann-Weill M, Gauthier-Lafaye JP. Anesthésie au kéta-lar; expérience personnelle sur 400 cas [Ketalar anesthesia; personal exper-inece in 400 cases]. Anesthesie, Analgesie, Reanimation. 1971;28(5):903-944.
Заключение
Таким образом, спустя более чем 50 лет после создания кетамина, интерес к нему сохраняется. Его ценность и безопасность в анестезиологии и лечении боли продемонстрированы на тысячах пациентов. Сегодня кетамин возвращается в клиническую практику в экономически развитых странах. Занявший достойное место в современном мультимодальном анальгетическом арсенале, кетамин успешно сочетается с другими анестетиками в субанестетических дозах для лечения периоперационной боли. В развивающихся странах он остается важнейшим и, порой, единственным анестетиком, позволяющим проводить операции там, где без него это было бы невозможно.
Исследование выполнено в рамках НИР «Ранняя активизация больных кардиохирургического профиля: персонализированный подход к диагностике и лечению». Регистрационный номер АААА-А20-120032390084-4.
The study was carried out within the framework of research: «Early activation oof patients with cardiac surgery: a personalized approach to diagnosis and treatment». Registration number АААА-А20-120032390084-4.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
12. Holten Jensen AM, Egebo K, Hansen A, Jorgensen CC, Stürup AG. Ketalar (CI-581): et nyt kortvirkende anaestetikum [Ketalar (CI-581): a new short-acting anesthetic]. Nordisk Medicin. 1970;84(34):1074-1077.
13. Knox JW, Bovill JG, Clarke RS, Dundee JW. Clinical studies of induction agents. XXXVI: Ketamine. British Journal of Anaesthesia. 1970;42(10):875-885. https://doi.org/10.1093/bja/42.10.875
14. Дарбинян Т.М. Кетаминовый наркоз. Экспериментальная хирургия и анестезиология. 1971;5:88-94.
Darbinyan TM. Ketamine anesthesia. Eksperimental'naya khirurgia i anes-thesiologia. 1971;5:88-94. (In Russ.).
15. Дарбинян Т.М., Звягин А.А., Тверской А.Л., Натансон М.Г., Зубарева Р.А., Мягицкая Л.Г., Васильева Р.М. Общая анестезия кетамином: клиника, гемодинамика, дыхание. Экспериментальная хирургия и анестезиология. 1973;4:38-48.
Darbinyan TM, Zvyagin AA, Tverskoy AL, Natanson MG, Zubareva RA, Magitskaya LG, Vasilieva RM. Ketamine general anesthesia clinical features, haemodynamics, respiration. Eksperimental'naya khirurgia i anesthe-siologia. 1973;4:38-48. (In Russ.).
16. Зубарева Р.А. Изменения электроэнцефалограммы и электрокардиограммы при наркозе кетамином. Экспериментальная хирургия и анестезиология. 1974;1:63-67.
Zubareva RA. Electroencephalogram and electrocardiogram changes under ketamine anaesthesia. Eksperimental'naya khirurgia i anesthesiologia. 1974;1:63-67. (In Russ.).
17. Дамир Е.А., Шаронова В.С. Действие кетамина на гемодинамику. Экспериментальная хирургия и анестезиология. 1974;1:59-63.
Damir EA, Sharonova VS. The influence of ketamine on haemodynam-ics. Eksperimental'naya khirurgia i anesthesiologia. 1974;1:59-63. (In Russ.).
18. Бураковский В.И., Белоярцев Ф.Ф. Актуальные вопросы кардиохирургии. Анестезиология и реаниматология. 1977;5:16-25. Burakovskiy VI, Beloyartsev FF. Topical issues of cardiac surgery Anesthesiologia i reanimatologia. 1977;5:16-25. (In Russ.).
19. Белоярцев Ф.Ф. Этапы развития хирургического обезболивания и концепции в анестезиологии. Анестезиология и реаниматология. 1977;2:3-10.
Beloyarthev FF. Evolution stages in surgical anaesthesia and changes in conceptions. Anesthesiologia i reanimatologia. 1977;2:3-10. (In Russ.).
20. Бунятян А.А., Выжигина М.А., Флеров Е.В., Пиляева И.Е., Стеколь-ников В.В. Многокомпонентная внутривенная анестезия на основе инфузии кетамина в хирургии легких и средостения. Анестезиология и реаниматология. 1982;5:16-20.
Bunyatyan AA, Vyzhigina MA, Flerov EV, Pilyaeva IE, Stekolnikov VV. Multicomponent intravenous anaesthesia with ketamine infUsion in surgery of the lungs and mediastinum. Anesthesiologia i reanimatologia. 1982;5:16-20. (In Russ.).
21. Станчев С., Илиева Е., Йорданов Е. Внутримышечное обезболивание кетамином в раннем послеоперационном периоде после операции на легких. Анестезиология и реаниматология. 1987;5:53-58. Stanchev S, Ilieva E, Yordanov E. Intramuscular ketamine anesthesia in early postoperative period after lung surgery. Anesthesiologia i reanimatologia. 1987;5:53-58. (In Russ.).
22. Бунятян А.А., Пиляева И.Е., Флеров Е.В., Шмирин М.М., Росту-нова Н.В. Многокомпонентная внутривенная анестезия на основе капельной инфузии кетамина. Анестезиология и реаниматология. 1981;5:3-6.
Bunyatyan AA, Pilyaeva IE, Flerov EV, Shmyrin M., Rostunova NV. Multi-component intravenous anaesthesia based on the drop infusion of ketamine. Anesthesiologia i reanimatologia. 1981;5:3-6. (In Russ.).
23. Гологорский В.А. Гриненко Т.Ф., Аскеров Н.М. Насосная и сократительная функции сердца при брюшнополостных операциях в условиях комбинированной анестезии на основе капельной инфузии кета-мина. Анестезиология и реаниматология. 1985;3:3-5.
Gologorsky VA, Grinenko T.F, Askerov NM. The pumping and contractile functions of the heart during abdominal surgery under combined anaesthesia based on ketamine drip infusion. Anesthesiologia i reanimatologia. 1985;3:3-5. (In Russ.).
24. Данилевич Е.Я., Костюченко А.Л., Кузнецова О.Ю., Михайлович В.А. Комбинированная анестезия на основе применения кетамина на догоспитальном этапе у пострадавших с тяжелой травмой и шоком. Анестезиология и реаниматология. 1987;5:46-50.
Danilevich EYa, Kostyuchenko AL, Kuznetsova OYu, Mikhailovich VA. Combined anesthesia employing ketamine at a prehospital stage in patients with severe trauma and shock. Anesthesiologia i reanimatologia. 1987;5:46-50. (In Russ.).
25. Салтанов А.И., Громова Н.В., Смирнова К.Д., Ягубов Р.С., Коло-мийский А.Ю. Изменения гипофизарно-надпочечниковой системы и глюкозоинсулярного гомеостаза при анестезии кетамином у детей со злокачественными опухолями. Анестезиология и реаниматология. 1987;1:28-30.
Saltanov AI, Gromova NV, Smirnova KD, Yagubov PS, Kolomiysky AYu. Changes in hypophyseal-adrenal system and glucose-insulin homeostasis during ketamine anesthesia in children with malignant tumors. Anesthesiologia i reanimatologia. 1987;1:28-30. (In Russ.).
26. Гриненко Т.Ф., Гологорский В.А., Макарова Л.Д., Аскеров Н.М. Состояние симпатико-адреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем при операциях на сердце с искусственным кровообращением в условиях комбинированной анестезии кетамином. Анестезиология и реаниматология. 1986;2:6-8.
Grinenko TF, Gologorsky VA, Makarova LD, Askerov NM. Sympathe-tikoadrenal and hypophysial-adrenal systems in heart surgery with cardio-pulmonary bypass under combined ketamine anaesthesia. Anesthesiologia i reanimatologia. 1986;2:6-8. (In Russ.).
27. Трекова Н.А., Флеров Е.В., Миербеков Е.М., Кожевников В.А. Количественная оценка биоэлектрической активности головного мозга при комбинированной внутривенной анестезии с применением кетамина у кардиохирургических больных. Анестезиология иреаниматоло-гия. 1986;4:3-7.
Trekova NA, Flerov EV, Mierbekov EM, Kozhevnikov VA. Quantitative assessment of bioelectrical brain activity during combined intravenous keta-mine anesthesia in cardiosurgical patients. Anesthesiologia i reanimatologia. 1986;4:3-7. (In Russ.).
28. Циганий А.А., Гуменюк Б.Н. Влияние фторотана, оксибутирата натрия, кетамина, виадрила и альтезина на инсулинпродуцирующую функцию поджелудочной железы, транспорт и утилизацию инсулина у детей с врожденными пороками сердца. Анестезиология и реаниматология. 1987;1:7-10.
Tsyganiy AA, Gumenyuk BN. The effect of halothane, sodium hydroxybu-tyrate, ketamine, viadril and althesin on the insulin-producing pancreatic function, insulin transport and utilization. Anesthesiologia i reanimatolo-gia. 1987;1:7-10. (In Russ.).
29. Бредикис Ю.Ю., Мархертене И.А., Шилейкис В.Р., Дулявичюс З.П., Лякас Р.И. Влияние калипсола, тиопентал натрия и фентанила на функциональное состояние синоатриального узла и проводящей системы сердца у больных пароксизмальными нарушениями сердечного ритма. Анестезиология и реаниматология. 1989;5:24-26.
Bredikis YuYu, Markhertene IA, Shileikis VR, Dulyavichyus ZP, Lukas RI. The effect of kalipsol, thiopental sodium and fentanyl on the state of the si-noatrial node and the heart conduction system in patients with paroxysmal arrhythmias. Anesthesiologia i reanimatologia. 1989;5:24-26. (In Russ.).
30. Уваров Б.С., Шанин В.Ю., Скворцова Г.П. Влияние кетамина на потребление кислорода при массовой кровопотере. Анестезиология ире-аниматология. 1982;5:15-16.
Uvarov BS, Shanin VYu, Skvortsova GP. The influence of ketamine on oxygen consumption during massive haemorrhage. Anesthesiologia i reanima-tologia. 1982;5:15-16. (In Russ.).
31. Сачков В.И., Сухонощенко Л.М., Коган Е.А., Абрамов Ю.Б., Ленков-ский Ф.М. Эпидуральная аналгезия кетамином в эксперименте. Анестезиология и реаниматология. 1986;4:7-11.
Sachkov VI, Sukhonoshchenko LM, Kogan EA, Abramov YB, Len-
kovsky FM. Experimental epidural analgesia with ketamine. Anesthesiolo-gia i reanimatologia. 1986;4:7-11. (In Russ.).
32. Jansen K. Near death experience and the NMDA receptor. BMJ.
1989;298(6689):1708.
https://doi.org/10.1136/bmj.298.6689.1708-b
33. Jansen KL. A review of the nonmedical use of ketamine: use, users and consequences. Journal of Psychoactive Drugs. 2000;32(4):419-433. https://doi.org/10.1080/02791072.2000.10400244
34. Anis NA, Berry SC, Burton NR, Lodge D. The dissociative anaesthetics, ketamine and phencyclidine, selectively reduce excitation of central mammalian neurones by N-methyl-aspartate. British Journal oof Pharmacology. 1983;79(2):565-575.
https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1983.tb11031.x
35.
36.
Vinik HR, Kissin I. Rapid development of tolerance to analgesia during remifentanil infusion in humans. Anesthesia and Analgesia.
1998;86(6):1307-1311.
https://doi.org/10.1097/00000539-199806000-00033
Kristensen JD, Gordh T. Modulation of NMDA Receptor Function for Pain treatment. In: Anesthesia: Biologic Foundations. Yaksh T.L., Lynch C., Zapol W.M., Maze M., Biebuyck J.F., Saidman L.J., eds. Lippincott-Raven Publisher: Philadelphia; 1997: 943-952.
37. Kissin I, Bright CA, Bradley EL Jr. The effect of ketamine on opioid-in-duced acute tolerance: can it explain reduction of opioid consumption with ketamine-opioid analgesic combinations? Anesthesia and Analgesia. 2000;91(6):1483-1488.
https://doi.org/1Q.1Q97/QQQQQ539-2QQQ12QQQ-QQQ35
38. Schwenk ES, Viscusi ER, Buvanendran A, Hurley RW, Wasan AD, Narou-ze S, Bhatia A, Davis FN, Hooten WM, Cohen SP. Consensus Guidelines on the Use of Intravenous Ketamine Infusions for Acute Pain Management From the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, the American Academy of Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists. Regional Anesthesia and Pain Medicine. 2Q18;43(5):456-466. https://doi.org/1Q.1Q97/AAP.QQQQQQQQQQQQQ8Q6
39. Cohen SP, Bhatia A, Buvanendran A, Schwenk ES, Wasan AD, Hurley RW, Viscusi ER, Narouze S, Davis FN, Ritchie EC, Lubenow TR, Hooten WM. Consensus Guidelines on the Use of Intravenous Ketamine Infusions for Chronic Pain From the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, the American Academy of Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists. Regional Anesthesia and Pain Medicine. 2Q18;43(5):521-546.
https://doi.org/1Q.1Q97/AAP.QQQQQQQQQQQQQ8Q8
4Q. Laskowski K, Stirling A, McKay WP, Lim HJ. A systematic review of intravenous ketamine for postoperative analgesia. Canadian Journal of Anaesthesia. 2Q11;58(1Q):911-923. https://doi.org/10.1007/s12630-011-9560-0
41. Loftus RW, Yeager MP, Clark JA, Brown JR, Abdu WA, Sengupta DK, Beach ML. Intraoperative ketamine reduces perioperative opiate consumption in opiate-dependent patients with chronic back pain undergoing back surgery. Anesthesiology. 2010;113(3):639-646. https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e3181e90914
42. Mulier JP. Perioperative opioids aggravate obstructive breathing in sleep apnea syndrome: mechanisms and alternative anesthesia strategies. Current Opinion in Anaesthesiology. 2016;29(1):129-133. https://doi.org/10.1097/AC0.0000000000000281
43. Slogoff S, Allen GW, Wessels JV, Cheney DH. Clinical experience with su-banesthetic ketamine. Anesthesia and Analgesia. 1974;53(3):354-358.
44. US Food and Drug Administration. Ketalar (ketamine hydrochloride) injection. Accessed May 25, 2021.
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/016812s043lbl.pdf
45. Domino EF, Zsigmond EK, Domino LE, Domino KE, Kothary SP, Domino SE. Plasma levels of ketamine and two of its metabolites in surgical patients using a gas chromatographic mass fragmentographic assay. Anesthesia and Analgesia. 1982;61(2):87-92.
46. Clements JA, Nimmo WS, Grant IS. Bioavailability, pharmacokinetics, and analgesic activity of ketamine in humans. Journal of Pharmaceutical Sciences. 1982;71(5):539-542. https://doi.org/10.1002/jps.2600710516
47. Vadivelu N, Schermer E, Kodumudi V, Belani K, Urman RD, Kaye AD. Role of ketamine for analgesia in adults and children. Journal of Anaesthesi-ology, Clinical Pharmacology. 2016;32(3):298-306. https://doi.org/10.4103/0970-9185.168149
48. Buchheit JL, Yeh DD, Eikermann M, Lin H. Impact of Low-Dose Ketamine on the Usage of Continuous Opioid Infusion for the Treatment of Pain in Adult Mechanically Ventilated Patients in Surgical Intensive Care Units. Journal of Intensive Care Medicine. 2019;34(8):646-651. https://doi.org/10.1177/0885066617706907
49. Pendi A, Field R, Farhan SD, Eichler M, Bederman SS. Perioperative Ketamine for Analgesia in Spine Surgery: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Spine. 2018;43(5):299-307. https://doi.org/10.1097/BRS.0000000000002318
50. Brinck ECV, Tiippana E, Heesen M, Bell RF, Straube S, Moore RA, Kon-tinen V. Perioperative intravenous ketamine for acute postoperative pain in adults. The Cochrane Database oof Systematic Reviews. 2018;12(12):CD012033. https://doi.org/10.1002/14651858.CD012033.pub4
51. Sanacora G, Frye MA, McDonald W, Mathew SJ, Turner MS, Schatzberg AF, Summergrad P, Nemeroff CB; American Psychiatric Association (APA) Council of Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments. A Consensus Statement on the Use of Ketamine in the Treatment of Mood Disorders. JAMA Psychiatry. 2017;74(4):399-405. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2017.0080
52. Rigo FK, Trevisan G, Godoy MC, Rossato MF, Dalmolin GD, Silva MA, Menezes MS, Caumo W, Ferreira J. Management of Neuropathic Chronic Pain with Methadone Combined with Ketamine: A Randomized, Double Blind, Active-Controlled Clinical Trial. Pain Physician. 2017;20(3):207-215.
53. Fallon MT, Wilcock A, Kelly CA, Paul J, Lewsley LA, Norrie J, Laird BJA. Oral Ketamine vs Placebo in Patients With Cancer-Related Neuropathic Pain: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology. 2018;4(6):870-872. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2018.0131
54. Shimonovich S, Gigi R, Shapira A, Sarig-Meth T, Nadav D, Rozenek M, West D, Halpern P. Intranasal ketamine for acute traumatic pain in the
Emergency Department: a prospective, randomized clinical trial of efficacy and safety. BMC Emergency Medicine. 2016;16(1):43. https://doi.org/10.1186/s12873-016-0107-0
55. Farnia MR, Jalali A, Vahidi E, Momeni M, Seyedhosseini J, Saeedi M. Comparison of intranasal ketamine versus IV morphine in reducing pain in patients with renal colic. The American Journal oof Emergency Medicine. 2017;35(3):434-437.
https://doi.org/10.1016/j.ajem.2016.11.043
56. Poonai N, Canton K, Ali S, Hendrikx S, Shah A, Miller M, Joubert G, Rieder M, Hartling L. Intranasal ketamine for procedural sedation and analgesia in children: A systematic review. PLoS One. 2017;12(3):e0173253. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0173253
57. Taylor M, Jakacki R, May C, Howrie D, Maurer S. Ketamine PCA for treatment of end-of-life neuropathic pain in pediatrics. The American Journal of Hospice and Palliative Care. 2015;32(8):841-848. https://doi.org/10.1177/1049909114543640
58. MacPherson RD, Woods D, Penfold J. Ketamine and midazolam delivered by patient-controlled analgesia in relieving pain associated with burns dressings. The Clinical Journal of Pain. 2008;24(7):568-571. https://doi.org/10.1097/AJP.0b013e31816cdb20
59. Motov S, Mann S, Drapkin J, Butt M, Likourezos A, Yetter E, Brady J, Rothberger N, Gohel A, Flom P, Mai M, Fromm C, Marshall J. Intravenous subdissociative-dose ketamine versus morphine for acute geriatric pain in the Emergency Department: A randomized controlled trial. The American Journal of Emergency Medicine. 2019;37(2):220-227. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2018.05.030
60. Wang L, Johnston B, Kaushal A, Cheng D, Zhu F, Martin J. Ketamine added to morphine or hydromorphone patient-controlled analgesia for acute postoperative pain in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Canadian Journal of Anaesthesia. 2016;63(3):311-325. https://doi.org/10.1007/s12630-015-0551-4
61. Assouline B, Tramer MR, Kreienbuhl L, Elia N. Benefit and harm of adding ketamine to an opioid in a patient-controlled analgesia device for the control of postoperative pain: systematic review and meta-analyses of randomized controlled trials with trial sequential analyses. Pain. 2016;157(12):2854-2864. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000000705
Поступила 14.03.2021 Received 14.03.2021 Принята к печати 06.05.2021 Accepted 06.05.2021
