CC BY
0
Анестезиология и реаниматология 2021, №3, с. 60-68
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202103160
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology
2021, No. 3, pp. 60-68 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202103160
Опиоиды — лучшие анальгетики! ... Или нет? Перспективы безопиоидной аналгезии у детей
© А.В. ДИОРДИЕВ1, 2, Е.С. ЯКОВЛЕВА1, Е.А. АДКИНА1, Т.Т. БАТЫШЕВА1, Ю.А. КЛИМОВ1, В.В. ЛАЗАРЕВ2
1ГБУЗ Москвы «Научно-практический центр детской психоневрологии Департамента здравоохранения Москвы», Москва, Россия; 2ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
Глобальные стратегии антиноцицептивной защиты организма от операционного стресса подразумевают отказ от опио-идной аналгезии, поскольку, помимо традиционных побочных эффектов этих препаратов (угнетение сознания, избыточная седация, тошнота и т.д.), доказана их способность формировать опиоид-индуцированную гипералгезию и оказывать иммуносупрессивное действие. Отказаться от применения опиоидных анальгетиков у детей или сократить до минимума их дозы в периоперационный период позволяет концепция безопиоидной аналгезии, которая подразумевает максимальное использование возможностей опиоидсберегающих технологий. В обзоре дана характеристика основных компонентов безопиоидной анестезии и аналгезии (нестероидных противовоспалительных средств, неопиоидных анальгетиков центрального действия, Дексмедетомидина, Габапентина, Кетамина, Лидокаина, Дексаметазона) с позиций доказательной медицины. Представлены схемы безопиоидной анестезии и аналгезии при ряде хирургических вмешательств, в частности при гер-ниопластике и ортопедохирургических вмешательствах.
Ключевые слова: безопиоидная аналгезия у детей, антиноцицептивная защита, нестероидные противовоспалительные средства, неопиоидные анальгетики центрального действия, Аексмедетомидин, Габапентин, Лидокаин, Кетамин, Аексаметазон.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Диордиев А.В. — https://orcid.org/0000-0001-9973-0211; e-mail: [email protected] Яковлева Е.С. — https://orcid.org/0000-0003-3143-5069; e-mail: [email protected] Адкина Е.А. — https://orcid.org/0000-0001-9833-0785; e-mail: [email protected] Батышева Т.Т. — https://orcid.org/0000-0003-0928-2131; e-mail: [email protected] Климов Ю.А. — https://orcid.org/0000-0001-6650-3821; e-mail: [email protected] Лазарев В.В. — https://orcid.org/0000-0001-8417-3555; e-mail: [email protected] Автор, ответственный за переписку: Диордиев А.В. — e-mail: [email protected]
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Диордиев А.В., Яковлева Е.С., Адкина Е.А., Батышева Т.Т., Климов Ю.А., Лазарев В.В. Опиоиды — лучшие анальгетики! ... Или нет? Перспективы безопиоидной аналгезии у детей. Анестезиология и реаниматология. 2021;3:60-68. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202103160
Opioids are the best analgesics! ... Or not? Prospects for opioid-free analgesia in children
© A.V. DIORDIEV1, 2, E.S. YAKOVLEVA1, E.A. ADKINA1, T.T. BATYSHEVA1, YU.A. KLIMOV1, V.V. LAZAREV2
1Scientific and Practical Center for Pediatric Psychoneurology, Moscow, Russia; 2Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia
Global strategies of antinociceptive protection imply rejection of opioid analgesia due to opioid-induced hyperalgesia and immunosuppressive effect of opioids in addition to their traditional side effects (depression of consciousness, excessive sedation, nausea, etc.). The concept of opioid-free analgesia allows refusing the use of opioids in children or reducing their doses in perioperative period. This concept implies the maximum use of opioid-sparing technologies. This review is devoted to the main components of opioid-free anesthesia and analgesia (non-steroidal anti-inflammatory drugs, non-opioid analgesics of central action, Dexmede-tomidine, Gabapentin, Ketamine, Lidocaine, Dexamethasone). The authors describe the schemes of non-opioid anesthesia and analgesia for certain interventions, in particular, hernia repair and orthopedic surgery.
Keywords: opioid-free analgesia in children, antinociceptive protection, non-steroidal anti-inflammatory drugs, non-opioid analgesics of central action, Dexmedetomidine, Gabapentin, Lidocaine, Ketamine, Dexamethasone.
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:
Diordiev A.V. — https://orcid.org/0000-0001-9973-0211; e-mail: [email protected] Yakovleva E.S. — https://orcid.org/0000-0003-3143-5069; e-mail: [email protected] Adkina E.A. — https://orcid.org/0000-0001-9833-0785; e-mail: [email protected] Batysheva T.T — https://orcid.org/0000-0003-0928-2131; e-mail: [email protected] Klimov Yu.A. — https://orcid.org/0000-0001-6650-3821; e-mail: [email protected] Lazarev V.V. — https://orcid.org/0000-0001-8417-3555; e-mail: [email protected] Corresponding author: Diordiev A.V. — e-mail: [email protected]
РЕЗЮМЕ
ABSTRACT
TO CITE THIS ARTICLE:
Diordiev AV, Yakovleva ES, Adkina EA, Batysheva TT, Klimov YuA, Lazarev VV. Opioids are the best analgesics! ... Or not? Prospects for opioid-free analgesia in children. Russian Journal of Anaesthesiology andReanimatology = Anesteziologiya IReanimatologiya. 2021;3:60-68. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202103160
На протяжении длительного времени опиоиды являются «золотым стандартом» периоперационного обезболивания как у взрослых пациентов, так и у детей. И до недавней поры безальтернативность и универсальность интраоперацион-ной аналгезии опиоидами не оспаривались представителями медицинского сообщества большинства развитых стран. Однако современные достижения в медицине позволили разработать альтернативные и эффективные безопиоидные схемы анестезии и аналгезии, построенные по принципу муль-тимодальности, который впервые предложил Henrik Kehlet. В отечественной литературе, как и в зарубежной, активно обсуждаются и рекомендуются схемы безопиоидной аналгезии у взрослых пациентов при широком круге оперативных вмешательств [1—4]. В этом ряду выделяется монография А.М. Овечкина и А.Г. Яворовского [5], в которой наиболее подробно представлены современная концепция безопиоидной аналгезии и характеристика неопиоидных препаратов — адъювантов. Но данных о возможностях безопиоидной аналгезии у педиатрических пациентов крайне мало, и они не систематизированы. Помимо недостатка информации, играют роль возрастные ограничения для использования ряда препаратов в связи с недостаточной изученностью их применения у детей. Поэтому авторы считают важным осветить тему безопиоидной аналгезии в педиатрической практике, так как она является приоритетным направлением периоперационного обезболивания и имеет хорошие перспективы развития.
Анальгетическая функция Морфина обусловлена тем, что он связывается со специфическими рецепторами — G-протеинами на поверхности клеточных мембран, взаимодействует с ними как лиганд, запуская синтез циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Это ведет к закрытию вольтаж-зависимых Ca2+ каналов на пресинаптической мембране нейрона и открытию K+ каналов на поверхности постсинаптической мембраны, снижению выброса глута-мата и гиперполяризации постсинаптической мембраны, что уменьшает чувствительность нейрона к возбуждающему действию нейромедиаторов [6]. Соответственно такой же механизм аналгезии имеют и синтетические опиоиды, полученные по принципу модификации молекулы Морфина, но зачастую они значительно превосходят Морфин по силе аналгезии. Например, Фентанил в 100 раз мощнее Морфина, а Суфентанил в 500 раз. Однако применение опиоидов зачастую сопровождается развитием ряда негативных эффектов. Побочные эффекты (в этой статье мы не будем рассматривать важнейшую проблему, связанную с психомиметическими свойствами опиоидов) большинства опиоидов как природных, так и синтетических, нам известны со студенческой скамьи. Это респираторная депрессия, мышечная ригидность, кожный зуд, диспепсические расстройства и прогрессивное снижение анальгетического действия (толерантность). Однако не только снижение анальгетического эффекта наблюдается в клинической практике после назначения опиоидов. Случается, что выраженная боль после назначения опиоида становится сильнее предшествующего уровня, и этот феномен более характерен для синтетических препаратов [7]. Это так называемая ноцицептивная сенсибилизация или опио-ид-индуцированная гипералгезия. Например, Фентанил де-
монстрирует двухфазное влияние на ноцицепцию: ранний ответ (1—5 ч), связанный с выраженным увеличением ноци-цептивного порога (аналгезия), и поздний эффект, связанный с устойчивым (до нескольких дней) снижением ноци-цептивного порога ниже базального значения, что указывает на гипералгезию [8]. Введение Ремифентанила в высоких дозах вызывает значительное увеличение интенсивности послеоперационной боли в покое, которое сохраняется через 24 ч после операции, что требует введения дополнительных 18 мг Морфина на 1 пациента [9]. В ходе исследования 21 добровольцу вводили Фентанил внутривенно в дозах 1 мкг на 1 кг массы тела в 1 ч либо 10 мкг на 1 кг массы тела в 1 ч. Интенсивность острой боли оценивали с помощью холодового теста (погружение конечности в ведро со льдом), а гиперал-гезию оценивали путем внутрикожной электростимуляции. Инфузия Фентанила в высоких дозах (10 мкг на 1 кг массы тела) увеличивала порог болевой чувствительности, но одновременно высокая доза увеличивала и область гипералгезии через 4,5—6,5 ч после введения в среднем на 30% [10]. Доказано, что опиоиды парадоксально вызывают опиоид-индуци-рованную гипералгезию даже в отсутствие ноцицептивного стимула [11]. Так почему же снижается антиноцицептивная сила опиоидов и, помимо этого, происходит активация противодействующей, т.е. проноцицептивной системы? Ответ на этот вопрос надо искать далеко в прошлом. Рудиментарная иммунная система появилась у простейших организмов более 500 млн лет назад и представляла из себя не что иное, как эндогенный опиоид — проэнкефалин А, который влиял на антибактериальную активность через дельта-опиоидный рецептор [12]. Другими словами, эндогенная опиоидная система — это первичная система тревоги, которая в процессе эволюции трансформировалась в ноцицептивную защиту как индикатор повреждения организма, угрожающего его целостности (гипералгезия), и одновременно противодействующая негативным эффектам повреждения (аналгезия), а также угнетающая гуморальное и клеточное звено иммунитета в результате усиленной выработки эндогенных опиоидов.
Подтверждение того, что опиоиды — это, прежде всего, мощные иммуносупрессоры, а только потом анальгетики, появилось в результате многих исследований. Например, опиоидные пептиды участвуют в коммуникации не только между клетками иммунной системы, но также между системами — иммунной и нервной. Вовлечение опиоидно-го нейропептида в иммунную систему подтверждается наличием б, ^ и к опиоидных рецепторов на воспалительных клетках — на лейкоцитах (от 3000 до 30 000) и макрофагах (от 3000 до 4000) [13]. Существуют исследования, свидетельствующие о том, что Морфин, изменяя кишечный микроби-ом, может увеличить риск развития сепсиса [14]. Опиоиды оказывают негативное влияние на активность натуральных клеток-киллеров (НКК), продукцию иммуностимулирующих цитокинов, активность фагоцитов и продукцию антител [15]. Не только Морфин негативно влияет на цитоток-сический эффект НКК, но и Фентанил также вызывает его угнетение (в среднем на 20%), однако при использовании высоких доз Фентанила супрессия имеет более длительный характер (>48 ч послеоперационного периода) [16].
В настоящее время общепризнано, что такие опиоиды, как Морфин, вызывают прямые нейровоспалительные реакции в головном и спинном мозге [17]. M. Hutchinson и соавт. продемонстрировали, что вызванное Морфином нейровоспаление в центральной нервной системе сопровождается высвобождением провоспалительных цитокинов, но не опосредовано классическими опиоидными рецепторами [18]. Ответ на причину нейровоспаления дан в статье P. Grace и соавт. [19], в которой показано, что опиоиды особым образом взаимодействуют с микроглией — служебными клетками нервной системы. Среди функций микроглии есть и защита нервной системы от инфекции [20] через активацию интерлейкина 1ß (IL-1ß). Так вот, Морфин, активируя так называемую инфламмосому — специфическую группу воспалительных сигнальных белков клеток микроглии, стимулирует выработку IL-1ß, который повышает возбудимость ноцицептивных нейронов с помощью фос-форилирования постсинаптических субъединиц NMDA-рецептора NR1 [21] и подавления транспорта глутамата астроцитами [22]. P. Grace и соавт. [19] показали, что если отключить способность микроглии реагировать на опи-оиды (авторы работы вводили в глиальные клетки специальное вещество DREADD, которое противодействовало морфиновому сигналу), то Морфин не вызовет усиления болевой чувствительности. С этим наблюдением связана надежда на создание комбинированных препаратов, которые вместе с воздействием на классические опиоидные рецепторы блокировали бы влияние опиоидов на клетки микро-глии и тем самым отключали бы гипералгезию.
Однако пока не синтезированы подобные препараты, мы существуем в условиях новой парадигмы в управлении аналгезией, которая заключается в том, что старый путь лечения боли, основанный на опиоидах в качестве фундамента контроля боли, стал неактуален. По-новому, управление болью начинается с неопиоидных методов, которые основаны на фактических данных и демонстрируют снижение потребления опиоидов [23]. Новый путь управления болью в периоперационном периоде поддерживают и детские анестезиологи. Рекомендации 2019 г. об использовании опиоидов у детей [24] начинаются с предупреждения о том, что клиницисты должны использовать все возможные методы для минимизации применения опиоидов, включая введение дополнительных системных препаратов, региональную анестезию и методы альтернативной медицины (рефлексотерапию, музыку и т.д.). Этот документ также не одобряет примат опиоидов в лечении периоперационной боли.
Перед тем, как перейти к рассмотрению методов без-опиоидной аналгезии, авторы предлагают внести ясность в некоторую терминологическую путаницу, сопутствующую проблематике лечения операционной боли. По определению IASP, боль — это неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с фактическим или возможным повреждением ткани или описываемое в терминах такого повреждения [25]. Емкое и понятное определение, однако подходящее только для пациентов в сознании, так как эмоциональные переживания требуют полноценного функционирования коры головного мозга, а выключение сознания ингаляционными анестетиками или внутривенными гипнотиками лишает нас этого единственного, отчасти объективного, критерия. Поэтому в условиях выключенного сознания мы, защищая пациента от хирургической травмы, будем влиять на ноцицепцию, и правильнее будет говорить о глобальных стратегиях антиноцицептив-ной защиты организма, а не об интраоперационном обе-
зболивании. Вторая терминологическая ловушка связана собственно с определением безопиоидной аналгезии. Цель этой стратегии, несмотря на столь категорическое название, — не ультимативный отказ от периоперационного использования опиоидов, а максимальное использование возможностей опиоидсберегающих технологий, и поэтому все современные технологии периоперационной защиты пациента (pre-emptive аналгезия, preventive аналгезия, мульти-модальная аналгезия, FAST-TRACK, ERAS) по сути и есть элементы глобальной антиноцицептивной стратегии, основанной на снижении использования опиоидов.
Ноцицепция как комплексный физиологический процесс состоит из четырех основных этапов — трансдукции, трансмиссии, модуляции и перцепции, и для пошаговой реализации концепции безопиоидной аналгезии необходимо разобрать, какие патологические процессы характерны для этих этапов и какие препараты могут ликвидировать негативное воздействие повреждающих факторов.
Трансдукция. Медиаторы воспаления и боли (субстанция P, брадикинин, серотонин, простагландины, интер-лейкины и т.д.) высвобождаются в результате повреждения тканей. Образовавшийся «медиаторный суп» вызывает выделение в синаптическую щель модуляторов синапти-ческой передачи — моноаминов (адреналин, норадрена-лин, дофамин), аминокислот (гамма-аминомасляная кислота, глутамат, аспартат), пептидов (эндорфин, нейротензин, энкефалин) и других медиаторов (NO, АТФ). Важнейшая роль в развитии постсинаптических потенциалов принадлежит ионотропному рецептору глутамата — ^-метил-D-аспартатному рецептору (NMDA). Структурно NMDA-рецептор представляет собой гетеротетрамер двух субъединиц — NR1 и NR2. В деактивированной форме канал рецептора NR1 закрыт ионом магния, а блокировка NR2 возможна Фенциклидином, Кетамином, Мемантином. Активация рецептора вызывает поступление ионов Ca2+ внутрь клетки, что является ключевым событием в реализации токсических эффектов глутамата [26]. «Кальциевая перегрузка» нейронов и активация Ca2+-зависимых процессов (повышение активности протеаз, киназ, эндонуклеаз, липооксиге-наз, фосфолипазы A2 и др. ферментов) ведет к значительным изменениям в метаболизме и генетическом аппарате клетки, что может привести к необратимой клеточной гибели [27]. В результате активации NMDA-рецепторов значительно усиливается внутриклеточная продукция активных форм кислорода — супероксид-аниона, гидроксид-радика-ла, а также пероксинитрита, обладающего исключительно высоким окислительным потенциалом [28]. Все вышеуказанные процессы приводят к формированию сенситизации (первичной гипералгезии), которая также называется феноменом взвинчивания (wind up).
Безопиоидные технологии на этом этапе ноцицепции включают использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и блокаторов NMDA-рецепторов. НПВС — мощные ингибиторы синтеза простагландина за счет их воздействия на активность циклооксигеназы (COX-1, COX-2), ключевого фермента метаболизма ара-хидоновой кислоты. По данным J. Mulier, НПВС наравне с Парацетамолом — наиболее часто используемые добавки к общей анестезии [29]. У детей есть ограничения на использование препаратов этих групп, зависящие от национальных регистрационных документов (табл. 1).
Кетопрофен у детей после торакальных операций обеспечивает выраженный опиоидсберегающий эффект [30]. Кетопрофен в дозе 1 мг на 1 кг массы тела, вводимый вну-
тривенно при индукции анестезии, обеспечивает лучшее обезболивающее действие, чем аналогичная доза, вводимая перорально за 30 мин до индукции [31], а эффективность ректального и внутривенного введения Кетопрофена идентична [32]. Использование Кеторолака в дозе 0,5 мг на 1 кг массы тела (не более 15 мг) при операциях коррекции сколиотической деформации позвоночника у детей привело к значительному уменьшению расхода Морфина [33]. Свеча с Диклофенаком 1 мг на 1 кг массы тела до разреза снижала среднее потребление Морфина в послеоперационном периоде, и количество баллов по визуальной аналоговой шкале в группе Диклофенака было значительно ниже, чем в контрольной группе [34]. Дети, получавшие Индоме-тацин в свечах, Морфина принимали на 44% меньше [35].
Как говорилось ранее, ключевая роль в развитии первичной сенситизации принадлежит NMDA-рецептору, и единственная возможность деактивировать рецептор — это блокировать его субъединицы NR1 и NR2. В основном эту функцию выполняет Магния сульфат (М^04). Магния сульфат в детской анестезии — это супер-адъювант, а магний известен как «забытый электролит» [36]. Mg2+ играет ведущую роль в синтезе и распаде высокоэнергетических соединений (АТФ связывается с с образованием биологически активного субстрата), модулирует АТФ-зависимый трансмембранный ионный транспорт №+, К+ и Са2+, блокирует высвобождение пресинаптического ацетилхолина и выброс катехоламинов из надпочечников, является неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов. Магния сульфат снижает МАК Севофлурана и индукционную дозу Пропофола на 50% [37] и эффективен для предотвращения возникновения и интенсивности ажитации и дрожи, которые часто встречаются при анестезии Севофлураном [38]. Магния сульфат сокращает время до интубации, дозу
и потребность в недеполяризующих миорелаксантах, одновременно увеличивая продолжительность их действия [39], а добавление Магния сульфата при индукции анестезии значительно улучшает условия интубации без введения миорелаксанта [40]. Магния сульфат уменьшает послеоперационную боль и потребление опиоидов [41] при системном введении в дозах 30—50 мг на 1 кг массы тела болюсно, а затем 5—20 мг на 1 кг массы тела в 1 ч. Введение магния следует рассматривать как стратегию уменьшения послеоперационной боли у хирургических пациентов [42].
Следующий эффективнейший блокатор NMDA-рецеп-торов — Кетамин, традиционно маргинализован, как «черная овца», но в настоящее время становится ясно, что он незаменим в составе мультимодальной аналгезии. И теперь Ке-тамин все чаще используют и за пределами операционной, что может отражать впечатляющее соотношение пользы к риску [43]. Кетамин в периоперационном периоде оказывает эффект предупреждающей аналгезии, а в послеоперационном периоде способствует выраженному опиоидсбе-режению и повышает качество обезболивания у пациентов с интенсивной болью, резистентной к опиоидам [44]. Введение болюса Кетамина 15 мг внутривенно с последующей немедленной непрерывной инфузией со скоростью 20 мг/ч в течение 1 ч значительно снижает показатели боли при сохранении стабильных показателей жизненно важных функций и высокой удовлетворенности пациентов [45]. У педиатрических пациентов болюс Кетамина 0,5 мг на 1 кг массы тела с последующей инфузией 0,15 мг на 1 кг массы тела в 1 ч улучшает послеоперационный контроль боли и снижает потребление опиоидов [46, 47].
На этапе трансмиссии — проведения потока ноцицептив-ных стимулов из периферических тканей в структуры спинного мозга и далее в супраспинальные центры и кору голов-
Таблица 1. Рекомендованные дозы и пути введения нестероидных противовоспалительных средств и неопиоидных анальгетиков у детей в Российской Федерации
Table 1. Doses and administration routes of non-steroidal anti-inflammatory drugs and non-opioid analgesics in children recommended in the Russian Federation
Препарат Возрастное Путь введения Доза
ограничение
Ибупрофен С 3 мес Ректально 10 мг на 1 кг массы тела каждые 8 ч
С 3 мес суспензия; Внутрь 10 мг на 1 кг массы тела каждые 8 ч
с 12 лет таблетки
Индометацин С 14 лет Ректально 1,5—2,5 мг на 1 кг массы тела/сут, каждые 8 ч
С 14 лет Внутрь 1,5—2,5 мг на 1 кг массы тела/сут, каждые 8 ч
Диклофенак С 6 лет Ректально 1 мг на 1 кг массы тела каждые 8 ч
С 6 лет Внутрь 1 мг на 1 кг массы тела каждые 8 ч
Кеторолак С 16 лет Внутривенно 0,5—1 мг на 1 кг массы тела до 30 мг для одной интраоперационной дозы; 0,15—0,2 мг на 1 кг массы тела (максимум 10 мг) каждые 6 ч (кратковременная терапия до 48 ч)
Кетопрофен С 18 лет Внутривенно 1 мг на 1 кг массы тела каждые 8 ч
Ацетаминофен С 3 мес Ректально Разовая нагрузочная доза 20—40 мг на 1 кг массы тела (15 мг на 1 кг массы тела, если масса тела <10 кг)
С 3 мес Внутрь 10—15 мг на 1 кг массы тела каждые 6 ч
С 1 года Внутривенно Масса тела <10 кг — 7,5 мг на 1 кг массы тела; масса тела >10 кг — 15 мг на 1 кг массы тела, 60 мг на 1 кг массы тела/сут
Метамизол С 6 мес Ректально 6 мес—1 год — 100 мг; 1—3 года — 200 мг; 3—7 лет — 200—400 мг; 8—14 лет — 200—600 мг
С 15 лет Внутрь 250—500 мг; максимальная доза 2000 мг/сут
С 1 года Внутривенно 10—15 мг на 1 кг массы тела каждые 8 ч
ного мозга — основную роль в прерывании ноцицептивного потока играет регионарная анестезия, которая является одним из краеугольных камней глобальной стратегии антино-цицептивной защиты. По мнению H. Kehlet и D. Wilmore, регионарная анестезия представляет собой единственную доступную анестезиологическую методику, которая оказывает длительную аналгезию и уменьшает дисфункцию органов в послеоперационном периоде [48]. Однако в рамках этой статьи мы не будем рассматривать регионарную аналгезию, так как это отдельная тема, требующая особого описания. Позволим только напомнить о двух моментах, связанных с применением местных анестетиков. Во-первых, инфильтрация местными анестетиками длительного действия (Ропивакаин, Левобупивакаин) зоны операции, которая является эффективным современным компонентом безопио-идной аналгезии, у детей до 12 лет недоступна, так как в инструкциях отсутствуют показания к этому методу регионарной анестезии. Во-вторых, несмотря на то, что внутривенное введение Лидокаина у детей как компонента безопиоидной аналгезии в РФ не разрешено, в мире накоплен достаточный опыт, свидетельствующий об эффективности его использования. При внутривенном введении Лидокаин (а впоследствии его активный метаболит моноэтилглицинэксиледид) взаимодействует как с периферическими, так и с центральными потенциал-зависимыми №+-каналами, расположенными на внутренней поверхности клеточной мембраны, препятствуя формированию как периферической, так и центральной сен-ситизации. Кроме того, при введении Лидокаина внутривенно в спинномозговой жидкости возрастает концентрация ней-ротрансмиттера ацетилхолина, который усиливает нисходящее тормозное влияние, вызывая анальгетический эффект, за счет связывания с мускариновыми рецепторами, инги-бирования глициновых рецепторов и высвобождения эндогенных опиатов [4, 5]. Системное введение Лидокаина также вызывает снижение уровня IL-16, COX-2 и простагландина E2 в плазме, что способствует его противовоспалительному действию [49]. У детей — пациентов онкологической клиники оценивали инфузию Лидокаина 15—50 мкг на 1 кг массы тела в 1 мин после нагрузочной дозы 1 мг на 1 кг массы тела, и показатели боли оставались значительно сниженными даже через 4 ч после прекращения инфузии [50]. Педиатрические пациенты, перенесшие лапароскопическую операцию, получали Лидокаин — болюс 1,5 мг на 1 кг массы тела с последующей инфузией 1,5 мг на 1 кг массы тела в 1 ч. Ни у одного пациента не отмечено признаков системной токсичности, неврологических нарушений, нарушения кровообращения, и наблюдалась тенденция к снижению частоты постнаркозной ажитации [51].
Модуляция — это процесс, при котором ноцицептив-ная трансмиссия модифицируется под влиянием невраль-ных воздействий, и на этом этапе необходимо выделять следующие пути. Восходящие пути (тракты) (спинотала-мический, спиноретикулярный, спиномезоэнцефаличе-ский и спинолимбический), которые проводят из спинного мозга в супраспинальные структуры и нисходящие пути стимулы, подавляющие перцепцию боли и эфферентные реакции на ноцицептивные стимулы. Нейротрансмитте-ры нисходящих путей представлены опиоидными пептидами (ß-эндорфин, энкефалин, динорфин) и моноаминами (норадреналин, серотонин 5-НТ).
Безопиоидные технологии на этом этапе ноцицепции включают использование неопиоидных анальгетиков центрального действия, а-агонистов и антиконвульсантов. Наиболее широко используемым в мире неопиоидным анальге-
тиком центрального действия является Ацетаминофен (Парацетамол). Длительное время считалось, что единственный механизм его действия заключается в ингибировании синтеза простагландинов в гипоталамусе посредством инги-бирования СОХ-3 [52]. Однако результаты исследований свидетельствуют, что Ацетаминофен в значительно большей степени усиливает нисходящие серотонинэргические тормозные влияния через рецепторы гидрокситриптами-на (5-НТ3), поэтому введение Трописетрона или Гранисе-трона (антагонистов 5-НТ3-рецепторов) полностью блокирует анальгетический эффект Ацетаминофена [53]. Ацетаминофен активизирует каннабиноидные рецепторы СВ1 с помощью своего метаболита К-арахидоноилфеноламина (АМ404), известного как эндогенный каннабиноид [54]. Анальгетическая активность Ацетаминофена относительно низкая, а увеличение рекомендуемой дозы не приводит к усилению аналгезии, но в сочетании с опиоидами его можно эффективно использовать для лечения боли умеренной интенсивности [55]. Применение Ацетаминофена снижает потребность в опиоидах у детей в возрасте 6—24 мес. Опио-идсберегающий эффект более выражен, если Парацетамол вводится при индукции анестезии [56].
Длительное время Метамизол (анальгин) оставался в тени Ацетаминофена из-за вызываемого им агранулоци-тоза, первое описание которого относится к 1936 г., представлявшего серьезную угрозу для жизни пациента. Однако метаанализ 2015 г. показал, что для краткосрочного использования в условиях стационара Метамизол натрия представляется безопасным выбором по сравнению с другими широко используемыми анальгетиками. Нет существенных различий в сообщениях о каких-либо нежелательных явлениях для Метамизола натрия по сравнению с Ацета-минофеном и НПВС [57]. Механизм действия Метамизола натрия, как и Ацетаминофена, заключается в преимущественном ингибировании центральной СОХ-3, активации и модуляции систем опиоидных нейропептидов и канна-биноидов [58]. У детей внутривенное введение Метамизола натрия 15 мг на 1 кг массы тела вызывает аналгезию, аналогичную возникающей при внутривенном введении Парацетамола 15 мг на 1 кг массы тела, что позволяет использовать Метамизол натрия в качестве альтернативы в раннем послеоперационном периоде [59]. В другом исследовании 1177 детей в возрасте до 6 лет получали однократную дозу Метамизола натрия для терапии послеоперационной боли. Средняя доза Метамизола натрия составила 17,3±2,9 мг на 1 кг массы тела. Гемодинамические, анафилактические или респираторные реакции отсутствовали. Клинические признаки агранулоцитоза не зарегистрированы [60].
Дексмедетомидин, селективный агонист а2-адреноре-цепторов, оказывает антиноцицептивное действие за счет подавления активности микроглиальных клеток [61] и прямого влияния на а2-адренорецепторы на пресинаптической мембране с ингибированием высвобождения норадренали-на и активности аденилатциклазы [62]. Опиоидсберегаю-щие свойства Дексмедетомидина очень широко используют анестезиологи, работающие со взрослыми пациентами, в особенности в бариатрической хирургии. Опиоидсбе-регающее действие Дексмедетомидина у детей до конца не изучено, и этому, несомненно, способствуют возрастные ограничения в регистрационных документах на препарат. Дексмедетомидин в дозе 1 мкг на 1 кг массы тела демонстрирует морфиносберегающий эффект после тонзилл-эктомии и аденоидэктомии [63], а в дозе 2—4 мкг на 1 кг массы тела увеличивает интервал без Морфина в послеопе-
рационном периоде и снижает общую дозу Морфина [64]. У детей с обструктивным апноэ во сне интраоперацион-ный Дексмедетомидин уменьшает показатели послеоперационной боли, количество спасательных доз Морфина и частоту ажитации [65].
Габапентин внедрен в практику в 90-х годах прошлого столетия как противосудорожный препарат, а уже в 2002 г. появилась работа, которая позволила рассматривать его как анальгетик широкого спектра действия [66]. Антино-цицептивный эффект обусловлен связыванием препарата с а2-дельта-субъединицами пресинаптических потенциало-зависимых Са2+-каналов нейронов задних рогов спинного мозга. В результате блокады снижается вхождение ионов Са2+ и уменьшается высвобождение нейротрансмиттеров. Габапентин ассоциируется со снижением общего послеоперационного употребления опиоидов у детей с аппендицитом в 3 раза [67]. Габапентин в однократной дозе 10 мг на 1 кг массы тела в сочетании с периферической блокадой у детей, перенесших одностороннюю операцию на нижних конечностях, превосходит результаты плацебо. Габапентин ослабляет гемодинамический ответ на оротрахеаль-ную интубацию, способствует послеоперационной седа-ции, предотвращая возбуждение в ближайшем послеоперационном периоде [68].
И, наконец, этап перцепции, когда вся совокупность болевых ощущений, поведенческих реакций и эмоциональной окраски боли формируется при передаче ноцицептив-ной информации из структур спинного мозга в средний мозг и кору головного мозга и создает конечное субъективное эмоциональное ощущение, воспринимаемое как боль. На этом этапе эффективны агонисты а2-адренорецепторов, блокаторы NMDA-рецепторов, психотропные препараты.
Системное (внутривенное) введение Дексаметазона в анестезиологической практике обычно рассматривается
как мера профилактики послеоперационной тошноты и рвоты. Однако потенциал этого препарата в анестезиологии существенно шире [69, 70]. Внутривенное введение Дексаметазона снижает интенсивность послеоперационной боли и потребность в опиоидных анальгетиках, а предоперационное назначение Дексаметазона более эффективно, чем его интра-или послеоперационное введение [71]. Механизмы анальгети-ческого эффекта Дексаметазона остаются недостаточно изученными. Связываясь с глюкокортикоидными рецепторами, Дексаметазон снижает уровень брадикинина в тканях, а также препятствует высвобождению нейропептидов из нервных окончаний [5]. Внутривенное введение Дексаметазона у детей в дозе 0,5 мг на 1 кг массы тела увеличивало интенсивность и продолжительность послеоперационной аналге-зии в 1,5 раза и в 5 раз снижало потребность в опиоидах [71].
Итак, рассматривание боли в качестве пятого мони-торируемого и документируемого жизненно важного признака привело к тому, что неудовлетворенность пациента обезболиванием после операции обусловила чрезмерное назначение опиоидов. Выход — в применении методов безопиоидной аналгезии на основе нескольких препаратов и методик, блокирующих ноцицепцию на всех четырех этапах. Перечисленные выше свойства неопиоидных анальгетиков и адъювантных препаратов позволили нам разработать и внедрить в практику ГБУЗ «НПЦ ДП ДЗМ» стратегию антиноцицептивной периоперационной защиты пациента при ряде хирургических вмешательств, основанную на безопиоидной или низкоопиоидной схеме, когда допускается введение 0,5—1 мкг на 1 кг массы тела фен-танила во время индукции (табл. 2—5).
Безусловно, такая схема анестезии — более трудоемкая, чем привычные нам общий анестетик + миорелак-сант + опиоид. Но она позволяет обеспечить несомненно более быстрое пробуждение больных без депрессии дыха-
Таблица 2. Схема безопиоидной анестезии и аналгезии при герниопластике Table 2. Scheme of opioid-free anesthesia and analgesia in hernia repair
Этап Рекомендуется
До операции Ибупрофен 5—10 мг на 1 кг массы тела ректально или Парацетамол детям от 3 мес 15—20 мг на 1 кг массы
тела ректально. Дексаметазон 0,2 мг на 1 кг массы тела, но не более 8 мг внутривенно Во время операции Общая анестезия. Регионарная плоскостная блокада с сонографическим контролем (0,2% Ропивакаин
0,5—1 мг на 1 кг массы тела) или каудальная эпидуральная блокада (0,2% Ропивакаин 1 мл на 1 кг массы тела) После операции Ибупрофен ректально 10 мг на 1 кг массы тела каждые 8 ч + Парацетамол не более
60 мг на 1 кг массы тела/сут или Метамизол натрия не более 45 мг на 1 кг массы тела/сут внутривенно
Таблица 3. Схема безопиоидной анестезии и аналгезии при коррекции воронкообразной деформации грудной клетки Table 3. Scheme of opioid-free anesthesia and analgesia in correction of pectus excavatum
Этап Рекомендуется
До операции Габапентин внутрь за 2 ч до операции детям в возрасте 2—12 лет 10 мг на 1 кг массы тела, детям в возрасте
12—18 лет 300—600 мг. Парацетамол либо Метамизол натрия 15 мг на 1 кг массы тела и Дексаметазон 0,2 мг на 1 кг массы тела, но не более 8 мг. Болюс Кетамина 0,3 мг на 1 кг массы тела и болюс Магния сульфат
25% 30 мг на 1 кг массы тела
Во время операции Общая анестезия, ИВЛ. Установка эпидурального катетера (Th^^), болюс 0,375% Ропивакаина
0,5 мг на 1 кг массы тела у детей старше 12 лет, у детей младше 12 лет болюс 0,2% Ропивакаина 0,5—1 мг на 1 кг массы тела. Кетамин 3 мкг на 1 кг массы тела в 1 ч и Магния сульфат 25% 10— 15 мг на 1 кг массы тела в 1 ч инфузия 24 ч. Детям старше 12 лет Дексмедетомидин 0,3—0,5 мкг на 1 кг массы
тела в 1 ч до конца операции
После операции Продленная эпидуральная инфузия 0,2% Ропивакаина 0,2—0,4 мл на 1 кг массы тела в 1 ч + Парацетамол
45 мг на 1 кг массы тела в сутки или Метамизол натрия не более 45 мг на 1 кг массы тела в сутки внутривенно. Габапентин внутрь детям в возрасте 2—12 лет по 10 мг на 1 кг массы тела 3 раза в сутки, детям в возрасте 12—18 лет по 300 мг 3 раза в сутки в течение 3 сут
Таблица 4. Схема безопиоидной анестезии и аналгезии при реконструктивных операциях на костях таза Table 4. Scheme of opioid-free anesthesia and analgesia in reconstructive pelvic surgery
Этап
Рекомендуется
До операции
Во время операции
После операции
Габапентин внутрь за 2 ч до операции детям в возрасте 2—12 лет 10 мг на 1 кг массы тела, детям в возрасте 12—18 лет 300—600 мг. Парацетамол либо Метамизол натрия 15 мг на 1 кг массы тела и Дексаметазон 0,2 мг на 1 кг массы тела, но не более 8 мг. Болюс Кетамина 0,3 мг на 1 кг массы тела и болюс Магния сульфат
25% 30 мг на 1 кг массы тела Общая анестезия, ИВЛ. Спинально-эпидуральная техника блокады (Ь1у—у) Бупивакаин Спинал Хэви 0,2— 0,4 мг на 1 кг массы тела. Кетамин 3 мкг на 1 кг массы тела в 1 ч и Магния сульфат 25% 10—15 мг на 1 кг массы тела в 1 ч инфузия 24 ч. Детям старше 12 лет вводится Дексмедетомидин 0,3—0,5 мкг на 1 кг массы тела
в 1 ч до конца операции
Продленная эпидуральная инфузия 0,2% Ропивакаина 0,2—0,4 мл на 1 кг массы тела в 1 ч+Парацетамол 45 мг на 1 кг массы тела в сутки или Метамизол натрия не более 45 мг на 1 кг массы тела в сутки внутривенно. Габапентин детям в возрасте 2—12 лет по 10 мг на 1 кг массы тела внутрь 3 раза в сутки, детям в возрасте 12—18 лет по 300 мг 3 раза в сутки в течение 3 сут
Таблица 5. Схема безопиоидной анестезии и аналгезии при ортопедических вмешательствах на верхней или нижней конечности Table 5. Scheme of opioid-free anesthesia and analgesia in orthopedic interventions on the upper or lower limbs
Этап Рекомендуется
До операции Парацетамол либо Метамизол натрия 15 мг на 1 кг массы тела и Дексаметазон 0,2 мг на 1 кг массы тела,
но не более 8 мг. Болюс Кетамина 0,3 мг на 1 кг массы тела и болюс Магния сульфат 25% 30 мг
на 1 кг массы тела
Во время операции Общая анестезия, ИВЛ. Периферическая регионарная блокада 0,5% Ропивакаином 2,5—3 мг на 1 кг массы тела у детей старше 1 года. Кетамин 3 мкг на 1 кг массы тела в 1 ч и Магния сульфат 25% 10—15 мг на 1 кг массы тела в 1 ч инфузия 24 ч. Детям старше 12 лет Дексмедетомидин 0,3—0,5 мкг на 1 кг массы тела в 1 ч После операции Парацетамол 60 мг на 1 кг массы тела в сутки или Метамизол натрия не более 45 мг на 1 кг массы тела в сутки
внутривенно
ния, уменьшить случаи послеоперационной ажитации (3% по сравнению с 26% при использовании опиоидов и неиспользовании адъювантов к общей анестезии) и отсутствие послеоперационной дрожи, комфортный послеоперационный период без боли с ранней активизацией и возможностью заниматься лечебной физкультурой в палате реанимации. Отдельным бонусом явилось снижение расхода Фентанила за 1 год на 62,1%.
Заключение
Так что же такое безопиоидная аналгезия? Дань моде или реальность, позволяющая целенаправленно управлять ноцицепцией и обеспечить комфортный послеоперационный период без боли? Принцип мультимодальности декларируется в изданных в 2016 г. американских рекомендациях по послеоперационному обезболиванию, а опиоиды упоминаются лишь в 3 из 32 рекомендаций [69], содержащих ин-
формацию о приоритете опиоидов для приема внутрь над парентеральными, необходимости тщательного мониторинга дыхания в процессе седации и отсутствии необходимости проводить базовую инфузию при использовании анал-гезии, контролируемой пациентом. Рекомендации 2019 г. об использовании опиоидов у детей [24] прямо не одобряют примат опиоидов в лечении периоперационной боли. Поэтому, несмотря на некоторую громоздкость схем без-опиоидной аналгезии (несколько перфузоров и инфузи-онных линий, много расчетов), польза от снижения количества введенных периоперационно опиоидов значительно превышает все сопутствующие сложности, и, на наш взгляд, стратегия антиноцицептивной защиты педиатрического пациента будет в дальнейшем развиваться именно по пути безопиоидных технологий.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Эпштейн С.Л., Азарова Т.М., Сторожев В.Ю., Вдовин В.В., Са-блин И.А., Романов Б.В., Мартынов А.Н. Общая анестезия без опиоидов в хирургии морбидного ожирения. Зачем и как? Регионарная анестезия и лечение острой боли. 2016;10(1):47-54.
Epshtejn SL, Azarova TM, Storozhev VYu, Vdovin VV, Sablin IA, Romanov BV, Martynov AN. General anesthesia without opioids in morbid obesity surgery. Why and how? Regionarnaya anesteziya i lechenie ostroj boli. 2016;10(1):47-54. (In Russ.). https://doi.org/10.18821/1993-6508-2016-10-1-47-54
2. Баландин В.В., Горобец Е.С. Безопиоидная анестезия, аналгезия и се-дация в хирургии опухолей головы и шеи. Анестезиология и реаниматология. 2015;60(6):39-42.
Balandin VV, Gorobec ES. Opioid-free anesthesia, analgesia, and sedation in head and neck tumor surgery. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2015;60(6):39-42. (In Russ.).
3. Волков П.А., Чурадзе Б.Т., Севалкин С.А., Волкова Ю.Н., Гурьянов В.А. Дексмедетомидин как составляющая анальгетического компонента общей анестезии при лапароскопических операциях. Анестезиология и реаниматология. 2015;60(1):4-8.
Volkov PA, Churadze BT, Sevalkin SA, Volkova YuN, Gur'yanov VA. Dex-medetomidine as an analgesic component of General anesthesia in laparoscopic operations. Anesteziologiyaireanimatologiya. 2015;60(1):4-8. (In Russ.).
4. Овечкин А.М., Сокологорский С.В., Политов М.Е. Безопиоидная аналгезия — дань моде или веление времени? Новости хирургии. 2019;6(27):700-715.
Ovechkin AM, Sokologorskij SV, Politov ME. Opioid analgesia — a fashion statement or a dictate of the times? Novosti hirurgii. 2019;6(27):700-715. (In Russ.). https://doi.org/10.18484/2305-0047.2019.6.700
5. Овечкин А.М., Яворовский А.Г. Безопиоидная аналгезия в современной хирургии — от теории к практике. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019. Ovechkin AM, Yavorovskii AG. Bezopioidnaya analgeziya v sovremennoi kh-irurgii — ot teorii kpraktike. M.: GEOTAR-Media; 2019. (In Russ.).
6. Арбух Д.М., Абузарова Г.Р., Алексеева Г.С. Опиоидные анальгетики в терапии болевых синдромов (часть 1). Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2017;14(3):58-67.
Arbukh DM, Abuzarova GR, Alekseeva GS. Opioid analgesics in the treatment of pain syndromes (part 1). Vestnik anesteziologii i reanimatologii. 2017;14(3):58-67. (In Russ.). https://doi.org/10.21292/2078-5658-2017-14-3-58-67
7. Angst MS, Clark JD. Opioid-induced hyperalgesia: a qualitative systematic review. Anesthesiology. 2006;104(3):570-587. https://doi.org/10.1097/00000542-200603000-00025
8. Celerier E, Rivat C, Jun Y, Laulin JP, Larcher A, Reynier P, Simonnet G. Long-lasting hyperalgesia induced by fentanyl in rats: preventive effect of ketamine. Anesthesiology. 2000;92(2):465-472. https://doi.org/10.1097/00000542-200002000-00029
9. Fletcher D, Martinez V. Opioid-induced hyperalgesia in patients after surgery: a systematic review and a meta-analysis. British Journal of Anaesthesia. 2014;112(6):991-1004. https://doi.org/10.1093/bja/aeu137
10. Mauermann E, Filitz J, Dolder P, Rentsch KM, Bandschapp O, Rup-pen W. Does Fentanyl Lead to Opioid-induced Hyperalgesia in Healthy Volunteers? A Double-blind, Randomized, Crossover Trial. Anesthesiology. 2016;124(2):453-463.
https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000000976
11. Grace PM, Maier SF, Watkins LR. Opioid-induced central immune signaling: implications for opioid analgesia. Headache. 2015;55(4):475-489. https://doi.org/10.1111/head.12552
12. Tasiemski A, Verger-Bocquet M, Cadet M, Goumon Y, Metz-Boutigue MH, Aunis D, Stefano GB, Salzet M. Proenkephalin A-derived peptides in invertebrate innate immune processes. Brain Research. Molecular Brain Research. 2000;76(2):237-252.
https://doi.org/10.1016/s0169-328x(00)00005-x
13. Stefano GB, Scharrer B, Smith EM, Hughes TK Jr, Magazine HI, Bilfinger TV, Hartman AR, Fricchione GL, Liu Y, Makman MH. Opioid and Opiate Immu-noregulatory Processes. Critical Reviews in Immunology. 2017;37(2-6):213-248. https://doi.org/10.1615/CritRevImmunol.v37.i2-6.40
14. Haroutounian S. Postoperative opioids, endocrine changes, and immunosuppression. PAIN Reports. 2018;3(2):640-644. https://doi.org/10.1097/PR9.0000000000000640
15. Gupta GP, Massague J. Cancer metastasis: building a framework. Cell. 2006;127(4):679-695. https://doi.org/10.1016/j.cell.2006.11.001
16. Beilin B, Shavit Y, Hart J, Mordashov B, Cohn S, Notti I, Bessler H. Effects of anesthesia based on large versus small doses of fentanyl on natural killer cell cytotoxicity in the perioperative period. Anesthesia and Analgesia. 1996;82(3):492-497.
https://doi.org/10.1097/00000539-199603000-00011
17. Milligan ED, Watkins LR. Pathological and protective roles of glia in chronic pain. Nature Reviews. Neuroscience. 2009;10(1):23-36. https://doi.org/10.1038/nrn2533
18. Hutchinson MR, Bland ST, Johnson KW, Rice KC, Maier SF, Watkins LR. Opioid-induced glial activation: mechanisms of activation and implications for opioid analgesia, dependence, and reward. The Scientific World Journal. 2007;7:98-111. https://doi.org/10.1100/tsw.2007.230
19. Grace PM, Strand KA, Galer EL, Urban DJ, Wang X, Baratta MV, Fabi-siak TJ, Anderson ND, Cheng K, Greene LI, Berkelhammer D, Zhang Y, Ellis AL, Yin HH, Campeau S, Rice KC, Roth BL, Maier SF, Watkins LR. Morphine paradoxically prolongs neuropathic pain in rats by amplifying spinal NLRP3 inflammasome activation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2016;113(24):3441-3450. https://doi.org/10.1073/pnas.1602070113
20. Ginhoux F, Lim S, Hoeffel G, Low D, Huber T. Origin and differentiation of microglia. Frontiers in Cellular Neuroscience. 2013;7:45. https://doi.org/10.3389/fncel.2013.00045
21. Zhang RX, Li A, Liu B, Wang L, Ren K, Zhang H, Berman BM, Lao L. IL-1ra alleviates inflammatory hyperalgesia through preventing phosphorylation of NMDAreceptor NR-1 subunit in rats. Pain. 2008;135(3):232-239. https://doi.org/10.1016/j.pain.2007.05.023
22. Yan X, Yadav R, Gao M, Weng HR. Interleukin-1 beta enhances endocyto-sis of glial glutamate transporters in the spinal dorsal horn through activating protein kinase C. Glia. 2014;62(7):1093-1109. https://doi.org/10.1002/glia.22665
23. Koepke EJ, Manning EL, Miller TE, Ganesh A, Williams DGA, Manning MW. The rising tide of opioid use and abuse: the role of the anesthesiologist. Perioperative Medicine. 2018;7:16. https://doi.org/10.1186/s13741-018-0097-4
24. Cravero JP, Agarwal R, Berde C, Birmingham P, Coté CJ, Galinkin J, Isaac L, Kost-Byerly S, Krodel D, Maxwell L, Voepel-Lewis T, Sethna N, Wilder R. The Society for Pediatric Anesthesia recommendations for the use of opioids in children during the perioperative period. PaediatricAnaesthesia. 2019;29(6):547-571. https://doi.org/10.1111/pan.13639
25. Pain terms: a list with definitions and notes on usage. Recommended by the IASP Subcommittee on Taxonomy. Pain. 1979;6(3):249.
26. Bading H, Ginty DD, Greenberg ME. Regulation of gene expression in hippocampal neurons by distinct calcium signaling pathways. Science. 1993;260(5105):181-186. https://doi.org/10.1126/science.8097060
27. Choi DW, Maulucci-Gedde M, Kriegstein AR. Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture. The Journal of Neuroscience. 1987;7(2):357-368. https://doi.org/10.1523/JNEUR0SCI.07-02-00357.1987
28. Ha HC, Snyder SH. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 in the nervous system. Neurobiology of Disease. 2000;7(4):225-239. https://doi.org/10.1006/nbdi.2000.0324
29. Mulier J. Opioid free general anesthesia: A paradigm shift? Revista Espano-la de Anestesiologiay Reanimacion. 2017;64(8):427-430. https://doi.org/10.1016Xj.redar.2017.03.004
30. Rugyte D, Kokki H. Intravenous ketoprofen as an adjunct to patient-controlled analgesia morphine in adolescents with thoracic surgery: a placebo controlled double-blinded study. European Journal of Pain. 2007;11(6):694-699. https://doi.org/10.1016/j.ejpain.2006.11.001
31. Tuomilehto H, Kokki H, Tuovinen K. Comparison of intravenous and oral ketoprofen for postoperative pain after adenoidectomy in children. British Journal of Anaesthesia. 2000;85(2):224-227. https://doi.org/10.1093/bja/85.2.224
32. Kokki H, Tuomilehto H, Tuovinen K. Pain management after adenoidec-tomy with ketoprofen: comparison of rectal and intravenous routes. British Journal of Anaesthesia. 2000;85(6):836-840. https://doi.org/10.1093/bja/85.6.836
33. Munro HM, Walton SR, Malviya S, Merkel S, Voepel-Lewis T, Loder RT, Farley FA. Low-dose ketorolac improves analgesia and reduces morphine requirements following posterior spinal fusion in adolescents. Canadian Journal of Anaesthesia. 2002;49(5):461-466. https://doi.org/10.1007/BF03017921
34. Oztekin S, Hepagu§lar H, Kar AA, Ozzeybek D, Artikaslan O, Elar Z. Preemptive diclofenac reduces morphine use after remifentanil-based anaesthesia for tonsillectomy. Paediatric Anaesthesia. 2002;12(8):694-699. https://doi.org/10.1046/j.1460-9592.2002.00950.x
35. Sims C, Johnson CM, Bergesio R, Delfos SJ, Avraamides EA. Rectal indo-methacin for analgesia after appendicectomy in children. Anaesthesia and Intensive Care. 1994;22(3):272-275. https://doi.org/10.1177/0310057X9402200304
36. Eizaga Rebollar R, Garcia Palacios MV, Morales Guerrero J, Torres LM. Magnesium sulfate in pediatric anesthesia: the Super Adjuvant. Paediatric Anaesthesia. 2017;27(5):480-489. https://doi.org/10.1111/pan.13129
37. Amer MM, Abdelaal Ahmed Mahmoud A, Abdelrahman Mohammed MK, Elsharawy AM, Ahmed DA, Farag EM. Effect of magnesium sulphate on bi-spectral index (BIS) values during general anesthesia in children. BMC Anesthesiology. 2015;15:126. https://doi.org/10.1186/s12871-015-0108-7
38. Abdulatif M, Ahmed A, Mukhtar A, Badawy S. The effect of magnesium sulphate infusion on the incidence and severity of emergence agitation in children undergoing adenotonsillectomy using sevoflurane anaesthesia. Anaesthesia. 2013;68(10):1045-1052. https://doi.org/10.1111/anae.12380
39. Herroeder S, Schönherr ME, De Hert SG, Hollmann MW. Magnesium — essentials for anesthesiologists. Anesthesiology. 2011;114(4):971-993. https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e318210483d
40. Aissaoui Y, Qamous Y, Serghini I, Zoubir M, Salim JL, Boughalem M. Magnesium sulphate: an adjuvant to tracheal intubation without muscle relaxation — a randomised study. European Journal oof Anaesthesiology. 2012;29(8):391-397.
https://doi.org/10.1097/EJA.0b013e328355cf35
41. Jabbour HJ, Naccache NM, Jawish RJ, Abou Zeid HA, Jabbour KB, Rab-baa-Khabbaz LG, Ghanem IB, Yazbeck PH. Ketamine and magnesium association reduces morphine consumption after scoliosis surgery: prospective randomised double-blind study. Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 2014;58(5):572-579.
https://doi.org/10.1111/aas.12304
42. De Oliveira GS Jr, Castro-Alves LJ, Khan JH, McCarthy RJ. Perioperative systemic magnesium to minimize postoperative pain: a meta-analysis of randomized controlled trials. Anesthesiology. 2013;119(1):178-190. https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e318297630d
43. Li L, Vlisides PE. Ketamine: 50 Years of Modulating the Mind. Frontiers in Human Neuroscience. 2016;10:612. https://doi.org/10.3389/fnhum.2016.00612
44. Schug SA, Palmer GM, Scott DA, Halliwell R, Trinca J. Acute pain management: scientific evidence, fourth edition, 2015. The Medical Journal oof Australia. 2016;204(8):315-317. https://doi.org/10.5694/mja16.00133
45. Ahern TL, Herring AA, Miller S, Frazee BW. Low-Dose Ketamine Infusion for Emergency Department Patients with Severe Pain. Pain Medicine. 2015;16(7):1402-1409.
https://doi.org/10.1111/pme.12705
46. Elshammaa N, Chidambaran V, Housny W, Thomas J, Zhang X, Michael R. Ketamine as an adjunct to fentanyl improves postoperative analgesia and hastens discharge in children following tonsillectomy — a prospective, double-blinded, randomized study. PaediatricAnaesthesia. 2011;21(10):1009-1014. https://doi.org/10.1111/j.1460-9592.2011.03604.x
47. Cha MH, Eom JH, Lee YS, Kim WY, Park YC, Min SH, Kim JH. Beneficial effects of adding ketamine to intravenous patient-controlled analgesia with fentanyl after the Nuss procedure in pediatric patients. Yonsei Medical Journal. 2012;53(2):427-432. https://doi.org/10.3349/ymj.2012.53.2.427
48. Kehlet H, Wilmore DW. Multimodal strategies to improve surgical outcome. American Journal of Surgery. 2002;183(6):630-641. https://doi.org/10.1016/s0002-9610(02)00866-8
49. van der Wal SE, van den Heuvel SA, Radema SA, van Berkum BF, Vaneker M, Steegers MA, Scheffer GJ, Vissers KC. The in vitro mechanisms and in vivo efficacy of intravenous lidocaine on the neuroinflammatory response in acute and chronic pain. European Journal of Pain. 2016;20(5):655-674. https://doi.org/10.1002/ejp.794
50. Gibbons K, DeMonbrun A, Beckman EJ, Keefer P, Wagner D, Stewart M, Saul D, Hakel S, Liu M, Niedner M. Continuous Lidocaine Infusions to Manage Opioid-Refractory Pain in a Series of Cancer Patients in a Pediat-ric Hospital. Pediatric Blood & Cancer. 2016;63(7):1168-1174. https://doi.org/10.1002/pbc.25870
51. Both CP, Thomas J, Bühler PK, Schmitz A, Weiss M, Piegeler T. Factors associated with intravenous lidocaine in pediatric patients undergoing lap-aroscopic appendectomy — a retrospective, single-centre experience. BMC Anesthesiology. 2018;18(1):88. https://doi.org/10.1186/s12871-018-0545-1
52. Schwab JM, Schluesener HJ, Meyermann R, Serhan CN. COX-3 the enzyme and the concept: steps towards highly specialized pathways and precision therapeutics? Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids. 2003;69(5):339-343.
https://doi.org/10.1016/j.plefa.2003.07.003
53. Pickering G, Loriot MA, Libert F, Eschalier A, Beaune P, Dubray C. Analgesic effect of acetaminophen in humans: first evidence of a central serotonergic mechanism. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2006;79(4):371-378. https://doi.org/10.1016/j.clpt.2005.12.307
54. Bertolini A, Ferrari A, Ottani A, Guerzoni S, Tacchi R, Leone S. Paracetamol: new vistas of an old drug. CNS Drug Reviews. 2006;12(3-4):250-275. https://doi.org/10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x
55. Anderson BJ. Comparing the efficacy of NSAIDs and paracetamol in children. Paediatric Anaesthesia. 2004;14(3):201-217. https://doi.org/10.1046/j.1460-9592.2003.01138.x
56. Hong JY, Kim WO, Koo BN, Cho JS, Suk EH, Kil HK. Fentanyl-spar-ing effect of acetaminophen as a mixture of fentanyl in intravenous parent-/ nurse-controlled analgesia after pediatric ureteroneocystostomy. Anesthesiology. 2010;113(3):672-677. https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e3181e2c34b
57. Kötter T, da Costa BR, Fässler M, Blozik E, Linde K, Jüni P, Reichenbach S, Scherer M. Metamizole-associated adverse events: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(4):e0122918. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122918
58. Jasiecka A, Maslanka T, Jaroszewski JJ. Pharmacological characteristics of metamizole. Polish Journal of Veterinary Sciences. 2014;17(1):207-214. https://doi.org/10.2478/pjvs-2014-0030
59. Caliskan E, Sener M, Kocum A, Ozyilkan NB, Ezer SS, Aribogan A. The efficacy of intravenous paracetamol versus dipyrone for postoperative analgesia after day-case lower abdominal surgery in children with spinal anesthesia: a prospective randomized double-blind placebo-controlled study. BMC Anesthesiology. 2013;13(1):34. https://doi.org/10.1186/1471-2253-13-34
60. Fieler M, Eich C, Becke K, Badelt G, Leimkühler K, Messroghli L, Boethig D, Sümpelmann R. Metamizole for postoperative pain therapy in 1177 children: A prospective, multicentre, observational, postauthorisation safety study. European Journal of Anaesthesiology. 2015;32(12):839-843. https://doi.org/10.1097/EJA.0000000000000272
61. Liang F, Liu M, Fu X, Zhou X, Chen P, Han F. Dexmedetomidine attenuates neuropathic pain in chronic constriction injury by suppressing NR2B, NF-kB, and iNOS activation. Saudi Pharmaceutical Journal. 2017;25(4):649-654. https://doi.org/10.1016/jJsps.20r7.04.039
62. Tang C, Xia Z. Dexmedetomidine in perioperative acute pain management: a non-opioid adjuvant analgesic. Journal of Pain Research. 2017;10:1899-1904. https://doi.org/10.2147/JPR.S139387
63. Olutoye OA, Glover CD, Diefenderfer JW, McGilberry M, Wyatt MM, Larrier DR, Friedman EM, Watcha MF. The effect of intraoperative dex-medetomidine on postoperative analgesia and sedation in pediatric patients undergoing tonsillectomy and adenoidectomy. Anesthesia and Analgesia. 2010;111(2):490-495.
https://doi.org/10.1213/ANE.0b013e3181e33429
64. Pestieau SR, Quezado ZM, Johnson YJ, Anderson JL, Cheng YI, McCar-ter RJ, Choi S, Finkel JC. High-dose dexmedetomidine increases the opi-oid-free interval and decreases opioid requirement after tonsillectomy in children. Canadian Journal of Anaesthesia. 2011;58(6):540-550. https://doi.org/1007/s12630-011-9493-7
65. Patel A, Davidson M, Tran MC, Quraishi H, Schoenberg C, Sant M, Lin A, Sun X. Dexmedetomidine infusion for analgesia and prevention of emergence agitation in children with obstructive sleep apnea syndrome undergoing tonsillectomy and adenoidectomy. Anesthesia and Analgesia. 2010;111(4):1004-1010.
https://doi.org/10.1213/ANE.0b013e3181ee82fa
66. Dirks J, Fredensborg BB, Christensen D, Fomsgaard JS, Flyger H, Dahl JB. A randomized study of the effects of single-dose gabapentin versus placebo on postoperative pain and morphine consumption after mastectomy. Anes-thesiology. 2002;97(3):560-564. https://doi.org/10.1097/00000542-200209000-00007
67. Baxter KJ, Hafling J, Sterner J, Patel AU, Giannopoulos H, Heiss KF, Raval MV. Effectiveness of gabapentin as a postoperative analgesic in children undergoing appendectomy. Pediatric Surgery International. 2018;34(7):769-774.
https://doi.org/10.1007/s00383-018-4274-9
68. Pinto Filho WA, Silveira LHJ, Vale ML, Fernandes CR, Alves Gomes J. The Effect of Gabapentin on Postoperative Pain of Orthopedic Surgery of Lower Limb by Sciatic and Femoral Blockage in Children: A Clinical Trial. An-esthesiology and Pain Medicine. 2019;9(4):e91207. https://doi.org/10.5812/aapm.91207
69. Chou R, Gordon DB, de Leon-Casasola OA, Rosenberg JM, Bickler S, Brennan T, Carter T, Cassidy CL, Chittenden EH, Degenhardt E, Griffith S, Manworren R, McCarberg B, Montgomery R, Murphy J, Perkal MF, Suresh S, Sluka K, Strassels S, Thirlby R, Viscusi E, Walco GA, Warner L, Weisman SJ, Wu CL. Management of Postoperative Pain: A Clinical Practice Guideline From the American Pain Society, the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists' Committee on Regional Anesthesia, Executive Committee, and Administrative Council. The Journal of Pain. 2016;17(2):131-157. https://doi.org/10.1016/j.jpain.2015.12.008
70. Vittinghoff M, Lönnqvist PA, Mossetti V, Heschl S, Simic D, Colovic V, Dm-ytriiev D, Hölzle M, Zielinska M, Kubica-Cielinska A, Lorraine-Lichten-stein E, Budic I, Karisik M, Maria BJ, Smedile F, Morton NS. Postoperative pain management in children: Guidance from the pain committee of the European Society for Paediatric Anaesthesiology (ESPA Pain Management Ladder Initiative). Paediatric Anaesthesia. 2018;28(6):493-506. https://doi.org/10.1111/pan.13373
71. De Oliveira GS Jr, Almeida MD, Benzon HT, McCarthy RJ. Perioperative single dose systemic dexamethasone for postoperative pain: a meta-analysis of randomized controlled trials. Anesthesiology. 2011;115(3):575-588. https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e31822a24c2
Поступила 17.06.2020 Received 17.06.2020 Принята к печати 23.07.2020 Accepted 23.07.2020
