CC BY
9
УДК 547.822.3
Поспелов Е.В., Сухоруков А.Ю.
Каталитическая восстановительная циклизация оксимов 1,5-дионов в пиперидины
Поспелов Евгений Викторович - лаборант, лаборатория органических и металл-органических азот-кислородных систем №9.
Сухоруков Алексей Юрьевич - доктор химических наук, ведущий научный сотрудник, Лаборатория органических и металл-органических азот-кислородных систем №9; [email protected]. ФГБУН Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского Российской академии наук, Россия, Москва, 119991, Ленинский проспект, 47.
Показано, что неизвестные до недавнего времени бис(в-оксиминоалкил)малонаты являются удобными платформами для синтеза насыщенных N-гетероциклов. При гетерогенном каталитическом гидрировании эти диоксимы подвергаются восстановительной циклизации с образованием замещенных пиперидин-4,4'-дикарбоксилатов, которые являются ценными полупродуктами в медицинской химии.
Ключевые слова: пиперидины; циклизация; присоединение по Михаэлю; каталитическое гидрирование; оксимы.
CATALYTIC REDUCTIVE CYCLIZATION OF 1,5-DIONE OXIMES TO PIPERIDINES
Pospelov E.V., Sukhorukov A.Yu.
N. D. Zelinsky Institute of Organic Chemistry, Mosraw, Russia
Hitherto unknown bis(fi-oximinoalkyl)malonates were demonstrated to be convenient platforms for the synthesis of saturated N-heterocycles. Upon heterogeneous catalytic hydrogenation, these dioximes undergo reductive cyclization to give substitutedpiperidine-4,4'-dicarboxylates, which are valuable building blocks in medicinal chemistry. Key words: piperidines; cyclization; Michael addition; catalytic hydrogenation; oximes.
Производные малонового эфира, содержащие две функционализированных боковых цепи широко используются в качестве платформ для синтеза сложных карбоциклических и гетероциклических каркасов[1,2]. Преимущества этих ациклических предшественников заключаются в их доступности за счет возможности присоединения двух электрофилов к малоновому эфиру и предварительной организации реакционных фрагментов к процессу циклизации за счет стерического эффекта двух сложноэфирных групп.
В этой работе разработан метод получения бисф-оксиминоалкил)малонатов и предложены условия их
каталитической восстановительной циклизации в пиперидины.
Первым шагом работы стала разработка метода синтеза необходимых бис(Р-оксиминоалкил)малонатов 2, ранее в литературе неописанных (см. таблицу 1). Они были получены путем присоединения двух молекул нитрозоалкенов к молекуле диметилмалоната. В качестве эквивалентов необходимых нитрозоалкенов были использованы их стабильные и доступные нитрозоацетали BENA, позволяющие генерировать нитрозоалкены в мягких условиях под действием нуклеофилов [3].
Таблица 1. Синтез бисф-оксиминоалкил)малонатов 2
Следующим шагом работы стала оптимизация получения целевых пиперидинов 3. Было обнаружено, что лучшим катализатором для превращения бис(Р-оксиминоалкил)малонатов 2 в пиперидины 3 является никель Ренея, а быстрая конверсия достигается при давлении водорода 40 бар и температуре 50 oC. Данные об исследованном превращении приведены в таблице 2.
Наличие в исходном соединении третьей сложноэфирной группы позволяет получать соединения с индолизидиноновым фрагментом, многие из которых активно используются в качестве лекарственных препаратов [4]. Таким образом, диоксим 2ae был превращен в индолизидинон 3ae с приемлемым выходом [5].
Для определения механизма исследованной реакции и объяснения наблюдаемой диастереоселективности было решено провести ряд экспериментов. Первый эксперимент заключался в проведении реакции в присутствии 5 экв. 15NH3 (генерирован in situ из 15NH4Cl/NaHCO3), что привело к 3ab с 10 % ^N-обогащением. Наконец, при гидрировании 15^меченого диоксима 2ab в конечный пиперидин 3ab в равной степени перешли как атомы 14N, так и атомы 15N.
Механизм, предложенный на основе этих экспериментов, показан на рисунке 1. Частичное включение ^N-метки из 15NH3 свидетельствует об образовании иминных частиц в качестве интермедиатов. Следовательно, восстановление диоксимов 2 начинается с гидрогенолиза связи N-O, а не двойной QN-связи. Относительно невысокая степень обогащения 15N свидетельствует о том, что циклизация иминных промежуточных соединений происходит быстрее, чем его реакция с аммиаком. Наблюдаемое распределение изотопной метки между
пиперидином 3аЬ и образующимся аммиаком при гидрировании диоксима 15К-2аЬ указывает на то, что замыкание цикла происходит в диимине 1-1.
Таблица 2. Каталитическая восстановительная
циклизация бис(/3-оксиминоалкил)малонатое 2
а. Синтез пиперидинов 3
40 бар На, Ra-NI
МеОН 50 "С. 6 ч
AlkCbC AlkCbC'
У NH „r/W
Заа. Alk = Me, 70 % 5'аа, AJk = Et, 53%
— Примеры-
MeOjC —
М&ОгсЛ—(
Me 3ab, 49 %
Уе02С МеОгС
NH
We02C MeO-C
Bn
3ad,50 %
NH Ph
3bb. A!k = Me, 53%, цис1транс = 5:1 ЗЪЬ, Alk = Et, 65%, только цис
Ме02С ,—,
X NH
Ме02С )—/ №
3af. 46 1
Зад, 61 %
Ь, Тандемное образование пчперидин/пирропидиновой системы
NOH
2а е
Зае 55 %
NOH
Alk02C^R, н 15NOH
2а Ь
R1 = Н, R2 = Me AlkOiC r-J,.
У/1'11 Alk02cVjtR2
14
AlkOjC ,—(
X NH
А1кОгС т(
R2 m2
Путь 1 А!кОгС ASkOjC'
H?. кат
lb 1-2
NH,
А1кОгС ,—(-NH2
AlkO,C
R2
Нг, кат NH,
(15}N - частично обогащенный
I 3
AlkO,C
NH3
Нг. кат.
R2 10a b
R1 = H. R2 = Me
Hj. кат
R'
Alk02C ,—( (15) V NH Alk02C >—( R2
Рис. 1. Возможный механизм исследованной реакции
Это промежуточное соединение может подвергаться циклизации двумя путями (Путь 1 и 1' на рисунке 1), ведущими к изомерным иминам Ь2 и I-3, взаимно-превращающихся друг в друга, что приводит к распределению 15К-метки. Альтернативный путь включает восстановление иминной группы в Ы перед циклизацией с получением промежуточного аминоимина Ь4. Однако в случае диоксима 2ab альдиминовая группа (Я1 = Н) в Ы должна быстрее восстанавливаться до амина, чем кетоимин (Д1 = Ме). В этом случае можно было бы ожидать, что гораздо меньше 15К будет включено в пиперидин 3ab.
Данная работа связана с достижением одной из целей устойчивого развития: Цель 9 Создание стойкой инфраструктуры, содействие всеохватной и устойчивой индустриализации и инновациям.
Работа выполнена при финансовой поддержке Совета по грантам Президента Российской Федерации (МД-3478.2022.1.3).
Список литературы
1. Yao L., Fang B., Hu Q., Lei Y., Bao L., Hu Y. Phenanthrenes/dihydrophenanthrenes: the selectivity controlled by different benzynes and allenes // Chem. Commun. - 2020. - V. 56. - P. 15185.
2. Bhatt D., Singh P. R., Kalaramna P., Kumar K., Goswami A. An Atom-Economical Approach to 2-Triazolyl Thio-/Seleno Pyridines via Ruthenium-Catalyzed One-pot [3+2]/[2+2+2] Cycloadditions // Adv. Synth. Catal. - 2019. - V. 361. - P.5483.
3. Ustinov A., Dilman A., Ioffe S., Belyakov P., Strelenko Y. A. Chemistry of N,N-bis(silyloxy)enamines. 4. Study of the reactions of N,N-bis(silyloxy)enamines with 1,3-diones // Russ. Chem. Bull. - 2002. - V. 51. -P.1455.
4. Remuson R. A convenient allylsilane-N-acyliminium route toward indolizidine and quinolizidine alkaloids // Beilstein J. Org. Chem. - 2007. - V. 3. - P.1.
5. Pospelov E., Boyko Y., Ioffe S., Sukhorukov A. Synthesis of Bis(P-Oximinoalkyl)malonates and Their Catalytic Reductive Cyclization to Piperidines // Adv. Synth. Catal. - 2022. - V. 364. - P.2557.
