CC BY
72
«Вестник хирургии»*2010
ВОПРОСЫ ОБЩЕЙ И ЧАСТНОЙ ХИРУРГИИ
© Коллектив авторов, 2010
УДК 618.19-006.6-08:615.277.3-06:616.12
Л.З. Вельшер1, А.Н. Казюлин2, И.А. Королева3
КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ ПРИ ХИМИОТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПО ДАННЫМ РЕТРОСПЕКТИВНОГО МУЛЬТИЦЕНТРОВОГО «СЛУЧАЙ-КОНТРОЛЬ» ИССЛЕДОВАНИЯ
1 Кафедры онкологии и лучевой терапии; 2 пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО «Московский государственный медицинский стоматологический университет»; 3 Самарский областной клинический онкологический диспансер
Ключевые слова: рак молочной железы, химиотерапия, кардиотоксичность.
Введение. Кардиотоксичность современных противоопухолевых программ является значимым побочным эффектом, зачастую определяющим как качество жизни для пациентов, находящихся в ремиссии, так и прогноз [7]. Острая кардиотоксичность может развиваться в момент введения препарата или через несколько часов после него. Она характеризуется появлением изменений на ЭКГ, нарушений ритма сердца, острого перикардита, снижением сократимости миокарда, падением артериального давления, которые являются обратимыми и исчезают в течение 1 мес [1, 9]. Факторами риска ее развития являются: возраст менее 4 лет или более 65 лет, лучевая терапия области грудной клетки, комбинированная терапия, гипертрофия левого желудочка или рубцовые изменения миокарда, артериальная гипертензия, сахарный диабет, ИБС [1, 3, 4, 10]. Хроническая токсичность подразделяется на раннюю (под-острую), диагностируемую в течение от 1-3 мес до 1 года и позднюю — в период от 1 года до 30 лет (пик 7-10 лет) [1, 7]. Ранняя фаза встречается сравнительно редко и достаточно хорошо поддается медикаментозной терапии [1, 9]. Поздняя кардиотоксичность наиболее часто проявляется в виде хронической сердечной недостаточности (ХСН), представляет угрозу жизни пациента и часто резистентна к терапии, сопровождается высоким уровнем летальности. Компенсаторный характер сердечных нарушений может сохраняться годами, пока повышенная нагрузка не приведет к нарушению хрупкого равновесия. Предикторами риска поздней кардиотоксичности являются перенесение острой кардиотоксичности, наличие исходной кардиальной патологии, пожилой возраст, высокая кумулятивная доза препарата [1, 3, 5, 11].
Своевременный учет факторов риска, ранних и поздних проявлений кардиотоксичности, вовремя начатая их коррекция онкологами совместно с кардиологами могут позволить минимизировать выраженность отсроченных токсических реакций, значимость которых возрастает по мере улучшения отдаленных результатов лечения онкологических больных.
Цель исследования — провести комплексную ретроспективную оценку острых и отсроченных токсических реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при неоадъювантной и адъювантной полихимиотерапии рака молочной железы (РМЖ).
Материал и методы. Нами проведено ретроспективное мультицентровое «случай-контроль» исследование на модели неоадъювантной и адъювантной полихимиотерапии РМЖ. Проанализировано более 4200 архивных историй болезни и 2900 амбулаторных карт в 4 клиниках Москвы и г. Самары за период 1993-2003 гг., пролеченных/проконсультированных в соответствии с медико-экономическими стандартами РМЖ. Согласно выделенным критериям, для анализа были отобраны 1643 женщины со средним возрастом (52,3±2,8) года. Распределение больных с РМЖ по стадии опухолевого процесса представлено в табл. 1.
Таблица 1
Распределение больных с РМЖ по стадии опухолевого процесса
Стадия % Стадия %
больных больных
II, в том 658 40,051 III, в том 985 59,951
числе числе
НА 29 4,413 ША 681 69,142
ИБ 584 95,593 ШВ 304 30,862
Исследование включало 21 визит: скрининг (визит 0), визиты для проведения неоадъювантной химиотерапии (визиты 1-4 в четком соответствии со схемой лечения), оперативное лечение с пред- и послеоперационным периодом
Л.З. Вельшер, А.Н. Казюлин, И.А. Королева
«Вестник хирургии»^2010
(визит 5, длительность не более 8 нед, максимум 4 из которых после оперативного лечения), визиты для проведения адъю-вантной химиотерапии (визиты 6-9 в четком соответствии со схемой лечения), визиты контрольного обследования в течение 5 лет (визиты 10-20). Все 1643 пациентки, включенные в исследование, в сроки явились на первые 10 визитов (визиты 0-9). История болезни у 607 больных прослежена по медицинской документации в течение 5 лет, остальные больные за этот период времени выбыли из исследования по разным причинам.
Диагноз РМЖ на момент включения был подтвержден данными морфологического исследования. В исследование включены только те больные, у которых удалось ретроспективно оценить ЫЕЯ2-статус. ЫЕЯ2-отрицательная модель выбрана ввиду лучшего прогноза и большей выживаемости, что дает возможность у большего числа больных оценить позднюю токсичность. Все больные на момент начала исследования находились в удовлетворительном состоянии (0-I степень) по 5-степенной системе ВОЗ (ECOG-WHO). Программы лечения представлены на схеме.
Оценку ранних побочных эффектов со стороны сердечнососудистой системы (острой кардиотоксичности) проводили согласно шкале токсичности CTC-NCIC, версия 2.0 [2]. Критериями поздней кардиотоксичности являлись: нарушения ритма сердца; ХСН; повышение конечно-диастолического объема левого желудочка; снижение фракции выброса (ФВ), снижение сердечного индекса, соотношение максимальных скоростей потока в фазу раннего наполнения и в фазу активного наполнения трансмитрального потока крови (коэффициент Ve/Va) [1, 6, 7].
Результаты и обсуждение. Наличие кардиотоксичности в ходе неоадъювантного лечения было зарегистрировано у 36%, начиная со 2-го визита, увеличиваясь к 4-му визиту до 41,5% (p<0,05) (табл. 2). На 5-м визите уменьшилось число больных с кардиотоксичностью (p<0,05) по сравнению с 4-м визитом, очевидно,
за счет большой длительности периода между 4-м и 5-м курсом и восстановлением функционального состояния сердечно-сосудистой системы. 6-й визит отличался отсутствием случаев кардио-токсичности II степени, при достаточно высокой частоте (27,4%) токсичности I степени. Отсутствие кардиотоксичности II степени, вероятно, связано с длительным периодом между 4-м и 6-м визитами. После 5-го курса полихимиотерапии (непосредственно перед 6-м курсом) при 7-м визите отмечено достоверное (р<0,05) увеличение частоты регистрации кардиотоксичности (27,4 против 34,6%) с появлением кардиотоксичности II степени у 4,4% пациенток. К 8-му визиту частота кардиотоксичности достоверно (р<0,05) увеличилась до 41,6% с более чем двукратным увеличение случаев кардиотоксичности II степени (9,7%), что, по всей видимости, связано с увеличением кумулятивной дозы полихимиотерапии. Перед последним курсом адъювантного лечения прослеживалась аналогичная предшествующему визиту тенденция. Средняя частота кардиотоксичности на протяжении 2-4-го визитов и 7-9-го составила 39,3% от общего числа наблюдаемых пациентов. Кроме плановых визитов, зарегистрированы дополнительные визиты. Необходимость в них определялась как развитием токсических реакций, так и наличием соматической патологии и токсическими реакциями с развитием или усугублением кардиотоксичности. Таких больных оказалось 1315, что составило 80% от числа включенных в исследование пациенток. У 75,2% определялась кардиотоксичность против 39,3% на стандартных визитах (р<0,05).
4 цикла
А
Max 8 нед
у
4 цикла
Тамоксифен 20 мг/сут - 5 лет [при эстроген- и(или) прогестерон + опухолях (67,1%)]
Схемы комбинированного (комплексного) лечения.
Таблица 2
Динамика острой кардиотоксичности на фоне полихимиотерапии у больных c РМЖ
(критерии CTC-NCIC) (M±m)
Визиты Частота регистрации токсичности,% (n)
Степень токсичности
0 I II III
0 (baseline) 100 - - -
1-й 100 - - -
2-й 64,0±1,2*1,2 29,7,±1,2*0,2 6,3±0,6*0,1 -
3-й 60,7±1,2*1,2 30,8±1,20,2 8,5±0,7*0,1 -
4-й 58,5±1,0*1-2 31,4±1,202 10,1±0,7*0,1 -
5-й 64,3±1,1*12 31,1±1,202 4,6±0,6*0,1 -
6-й 72,6±1,1*12 27,4±1,1*02 - -
7-й 65,4±1,1*12 30,2±1,2*0,2 4,4±0,6*0,1 -
8-й 58,4±1,0*1,2 31,9±1,202 9,7±0,6*0,1 -
9-й 56,8±0,8*1,2 32,5±1,1*02 10,7±0,80,1 -
Плановые визиты, всего (2-4, 7-9) 60,7±1,21,2,3 31,1±1,1023 8,2±0,80,1,3 -
Дополнительные визиты 24,8±1,1 50,8±0,8 15,3±1,0 9,1±0,8
* Достоверность отличия от средних значений
0 Достоверность отличия от средних значений
1 Достоверность отличия от средних значений
2 Достоверность отличия от средних значений
3 Достоверность отличия от средних значений
на предшествующем визите (р<0,05). в подгруппе с 0 степенью (р<0,05). в подгруппе с I степенью (р<0,05). в подгруппе со II степенью (р<0,05). при дополнительных визитах.
Ведущим диагностическим критерием кардиотоксичности было появление изменений конечной части желудочкового комплекса с инвертированными или уплощенными зубцами Т в двух и более отведениях ЭКГ при изоэлектрическом и слегка сниженном, косовосходящем интервале Б-Т. Острая кардиотоксичность сопровождалась появлением разнообразных по характеру болей в прекардиальной области, возникающих без связи с физической нагрузкой на фоне описанных выше неспецифических изменений ЭКГ и отсутствия биохимических маркеров некроза миокарда. Другим признаком было наличие нарушений автоматизма, возбудимости и проводимости, не выявляемых до проведения полихимиотерапии. Повышение артериального давления у больных без артериальной гипертонии во время плановых визитов было кратковременным, не требовало назначения гипотензивных средств. У больных с артериальной гипертонией, получавших ранее отработанную гипотензивную терапию, повышение артериального давления не требовало коррекции дозы.
Мы провели анализ факторов риска развития острой кардиотоксичности. Кардиотоксичность II степени была характерна в основном для больных с исходной кардиальной патологией. Так, она была в подгруппе с данной патологией в 4,8 раза выше, чем в подгруппе без нее, в то время
как частота кардиотоксичности I степени была 2,1:1. Во время внеплановых визитов соотношение частоты кардиотоксичности III степени было 10,6:1 соответственно.
Другим фактором риска кардиотоксичности было наличие у больных сахарного диабета II типа. Мы отметили наличие прямой ассоциации степени кардиотоксичности с уровнем гликозилирован-ного гемоглобина до начала полихимиотерапии (r=0,617, р<0,05) и во время ее проведения (r=0,673, р<0,05).
Отмечена отчетливая тенденция к росту частоты и глубины острой кардиотоксичности с увеличением возраста (r=0,629 и r=0,544; р<0,05 соответственно). Мы выявили отчетливую ассоциацию выраженности кардиотоксичности с другими видами токсичности полихимиотерапии РМЖ. Так отмечена тесная ассоциация частоты и глубины кардиотоксичности с проявлениями гематологической токсичности: с анемией (r=0,798 и r=0,728, р<0,05 соответственно), лейкопенией (r=0,777 и 0,704; р<0,05 соответственно); нейтро-пенией (r=0,756 и r=0,698; р<0,05 соответственно), тромбоцитопенией (r=0,549 и r=0,538; р<0,05 соответственно). Мы отметили достаточно тесную ассоциацию риска и глубины кардиотоксичности с развитием и глубиной гепатотоксичности (r=0,715 и r=0,676; р<0,05 соответственно). Ассоциация была зарегистрирована с наличием и глубиной
Л.З. Вельшер, А.Н. Казюлин, И.А. Королева
«Вестник хирургии»*2010
es ee e4 e2 eo 5s 5e 54 52 5o 4s
Частота, % ]_X
1 -й год 2-й год 3-й год 4-й год
5 лет
1,6
1,5 1,4 1,3 1,2 1,1 1
o,9 o,8
o,7 o,e
Ед
1-й год 2-й год 3-й год 4-й год 5 лет
б
ОКТ+
ОКТ-
Контроль
Оценка поздней кардиотоксичности: динамика ФВ (а) и Ve/Va (б) у больных с РМЖ, перенесших и не перенесших острую кардиотоксичность (ОКТ) в процессе полихимиотерапии.
o
o
а
гастроинтестинальной токсичности (r=0,612 и r=0,602; р<0,05 соответственно). Выявлена прямая ассоциация выраженности и частоты острой кардиотоксичности и степени болевого абдоминального синдрома (r=0,645 и 0,616; р<0,05), тошноты и рвоты (r=0,618 и 0,623; p<0,05), диа-рейного синдрома (r=0,592 и 0,579; p<0,05). Среди пациенток с гастроинтестинальной токсичностью и острыми эрозиями и язвами желудка острая кардиотоксичность выявлялась у 72,7%, среди лиц с гастроинтестинальной токсичностью без эрозивно-язвенных поражений — в 33,4% случаев (р<0,05). В группе с диарейным синдромом и воспалительными изменениями слизистой оболочки толстой кишки острая кардиотоксичность выявлялась у 48% больных, а при их отсутствии — у 19,5% (р<0,05).
Мы провели анализ состояния сердечнососудистой системы за период 5-летнего наблюдения, причем характер и частота нарушений определялись в подгруппах, включавших пациенток, перенесших острую кардиотоксичность (подгруппа ОКТ+) и не перенесших ее (ОКТ-).
5-летний анализ проявлений, частоты и факторов риска поздней кардиотоксичности показал следующее. В первые 3 года наблюдения отмечено достоверное (р<0,05) снижение частоты кардиалгии, экстрасистолии и диффузных изменений миокарда в подгруппе ОКТ+ с достоверным (р<0,05) увеличением их частоты к 4-5-му году. Причем частота кардиалгии к 5-му году наблюдения по сравнению с 3-м годом увеличилась в 2,2; 2,4 и 1,53 раза соответственно. У больных подгруппы ОКТ- отмечено появление данных маркёров со 2-го года наблюдения с постепенным увеличением частоты их регистрации к 5-му году в 1,79; 1,4 и 4,3 раза. При этом сохранялось
достоверное (р<0,05) преобладание встречаемости данных маркёров у подгруппы ОКТ+ 50,2 против 21%; 51,0 против 26,1%, 42,0 против 29,7% соответственно. Всего, по данным ЭКГ, поздняя кардиотоксичность выявлялась у 34,6% больных. К 5-му году наблюдения ХСН регистрировалась у 11,1 и 5,5% пациенток соответственно (р<0,05). I функциональный класс в подгруппе ОКТ+ был у 44,6% из них, в подгруппе ОКТ- — у 65% от всего числа больных с ХСН. II функциональный класс определялся в 17 и 14,9% случаев соответственно. Хроническая сердечная недостаточность III функционального класса была только у лиц подгруппы ОКТ+ у 14,9% от общего числа пациентов с сердечной недостаточностью. Анализ показателей гемодинамики выявил, что наиболее последовательными маркёрами поздней кардио-токсичности являются фракция выброса (ФВ) и коэффициент Ve/Va. Отмечено, что ремодуля-ция левого желудочка с усугублением изменений уровней конечно-диастолического объема левого желудочка и ФВ у пациенток начинается со 2-го года. В то же время следует отметить, что величина коэффициента Ve/Va последовательно снижалась с 1-го года наблюдения. Данный эффект позволяет расценивать изменения коэффициента как ранний маркёр поздней кардиотоксичности, превышающий по своей информативности снижение уровня ФВ. Так, снижение коэффициента Ve/Va отмечалось у 100% больных, перенесших острую кардиотоксичность со 2-го года наблюдения, и у больных, не перенесших данный нежелательный эффект, — с 4-го года. Снижение уровня ФВ выявлялось у 100% пациенток, перенесших острую кардиотоксичность, только к 5-му году, в то время как среди пациенток, не перенесших ее,
даже к 5-му году, снижение уровня ФВ определялось только у 66,7% из них (рисунок).
Мы отметили наличие отрицательной ассоциации уровней ФВ и Ve/Va с возрастом (r=0,623 и 0,579; р<0,05 соответственно), степенью острой гематологической токсичности (r=0,544 и 598; р<0,05), степенью острой гепатотоксичности (r=0,578 и 0,554; р<0,05) и острой гастроинтести-нальной токсичности (r=0,551 и 0,567; р<0,05). Все пациентки с развитием ХСН имели острую гастроинтестинальную и гепатотоксичность во время лечения. У больных с систолической и диа-столической дисфункцией гастроинтестинальная токсичность регистрировалась у 83,6% из них и отсутствовала у 16,4% (р<0,05), в отношении гепатотоксичности данные показатели составляли 85,1 и 14,9% соответственно.
Выводы. 1. Последовательными факторами риска развития острой кардиотоксичности являлись: кумулятивная доза химиотерапевтиче-ских препаратов, наличие исходной кардиальной патологии, сахарного диабета, пожилой возраст, гематологическая токсичность, гепатотоксич-ность, гастроинтестинальная токсичность.
2. Ведущими диагностическими критериями острой кардиотоксичности были: появление изменений конечной части желудочкового комплекса с инвертированными или уплощенными зубцами Т в двух и более отведениях ЭКГ при изоэлек-трическом и слегка сниженном, косовосходящем интервале S-T, кардиалгия, нарушения функций автоматизма, возбудимости и проводимости, повышение артериального давления. Общая частота регистрации острой кардиотоксичности составляла 39,3% при стандартных визитах и 75,2% — внеплановых.
3. Предикторами риска поздней кардио-токсичности являются перенесение острой кардиотоксичности, наличие исходной кардиаль-ной патологии, пожилой возраст, перенесение острой гастроинтестинальной токсичности и гепа-тотоксичности полихимиотерапии РМЖ.
4. Частота поздней токсичности составляет 34,6% по клинико-электрокардиографическим данным и 100% — у пациенток с факторами риска и маркёрами кардиотоксичности. Можно предположить, что у значительной части пациенток поздняя кардиотоксичность протекает асимптом-но и не распознается при плановых осмотрах.
5. Тщательный анализ предикторов и маркёров острой и поздней кардиотоксичности полихимиотерапии РМЖ онкологами и кардиологами позволит своевременно назначать профилактическую и
корригирующую терапию, улучшающую общий прогноз заболевания.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Сычева Е.А. Оценка кардиотоксичности и возможности ее коррекции при химиотерапии на аутосредах организма в комплексном лечении рака молочной железы: Автореф. дис. ... канд. мед. наук.—Ростов н/Д, 2003.—25 с.
2. A Practical Guide to EORTC Studies.—Brussels, 1996.—P. 142.
3. Balbi G., Visconti S., Monteverde A. et al. Liposomal doxorubicin: a phase II trial // Acta Biomed.—2007.—Vol. 78, № 3.—P. 210213.
4. Bonneterre J., Roche H., Kerbrat P. et al. Long-term cardiac follow-up in relapse-free patients after six courses of fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide, with either 50 or 100 mg of epirubicin, as adjuvant therapy for node-positive breast cancer: French Adjuvant Study group J. Clin. 0ncol.—2004.—Vol. 22.— P. 3070-3079.
5. Gianni L., Herman E.H., Lipshultz S.E. et al. Anthracycline Cardiotoxicity: From Bench to Bedside // J. Clin. Oncol.—2008.— Vol. 26, № 22.—P. 3777-3784.
6. Goethals I., De Winter 0., De Bondt P. et al. The clinical value of nuclear medicine in the assessment of irradiation-induced and anthracycline-associated cardiac damage // Ann. Oncol.— 2002.—Vol. 13.—P. 1331-1339.
7. Jensen B. V. Cardiotoxic consequences of anthracycline-con-taining therapy in patients with breast cancer // Semin. Oncol.— 2006.—Vol. 33, № 3 (Suppl. 8).—P. 15-21. Review.
8. Kelly H., Kimmick G., Dees E.C. et al. Response and cardiac toxicity of trastuzumab given in conjunction with weekly Paclitaxel after doxorubicin / cyclophosphamide // Clin. Breast Cancer.—2006.— Vol. 7, № 3.—P. 237-243.
9. L'Ecuyer T., Sanjeev S., Thomas R. et al. DNA damage is an early event in doxorubicin-induced cardiac myocyte death // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.—2006.—Vol. 291.—P. 1273-1280.
10. Malhotra V., Dorr V.J., Lyss A.P. et al. Neoadjuvant and adjuvant chemotherapy with doxorubicin and docetaxel in locally advanced breast cancer // Clin. Breast Cancer.—2004.—Vol. 5, № 5.—P. 377-384.
11. Swain S.M., Whaley F.S., Ewer M.S. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: A retrospective analysis of three trials // Cancer.—2003.—Vol. 97.—P. 2869-2879.
Поступила в редакцию 23.12.2009 г.
L.Z.Velsher, A.N.Kazyulin, I.A.Koroleva
CARDIOTOXICITY IN PERFORMING CHEMOTHERAPY OF BREAST CANCER BY THE DATA OF RETROSPECTIVE MULTICENTER «CASE-CONTROL» INVESTIGATION
The authors describe results of 5 year observations of the state of the cardiovascular system in 1643 women who underwent nonajuvant and adjuvant polychemotherapy of breast cancer within the framework of retrospective multicenter case-control investigation. The total frequency of registration of acute cardio-toxicity was 39.3% at standard visits, and 75.2% at unplanned visits. The frequency of late toxicity was 34.5% according to clinical-echocardiography findings, and 100% according to the data of echocardiography of patients with risk factors and markers of cardiotoxicity. The necessity of joint management of such patients by oncologists and cardiologists is stressed.
