CC BY
86
КАЛЬЦИИ, ВИТАМИН Б И ЕГО МЕТАБОЛИТЫ
В ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОПОРОЗА, СВЯЗАННОГО С ДЛИТЕЛЬНЫМ ПРИЕМОМ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время существует достаточно много препаратов, способных уменьшить отрицательное влияние глюкокортикоидов (ГК) на костную систему, в то же время менее 10% больных, принимающих ГК, получают адекватное лечение по поводу остеопороза. Врач, назначающий ГК на длительный период, должен определить стратегию лечения ос-теопороза у каждого конкретного пациента. При этом во внимание следует принять следующие параметры: исходную минеральную плотность кости (МПКТ), дозу ГК, необходимую для лечения сопутствующего заболевания, наличие в анамнезе болей в спине и/или переломов позвоночника, а также возраст и пол пациента.
Среди препаратов, применяемых для профилактики и лечения остеопороза, выделяют лекарственные средства с низкой, средней и высокой эффективностью. Целью данного обзора явилось определение роли кальция, нативного витамина Б и его активных метаболитов в профилактике и лечении остеопороза, связанного с длительным приемом ГК (стероидного остеопороза).
Кальций
Для положительного кальциевого баланса необходимо поступление определенного количества кальция с пищей. Кальций необходим для развития скелета и достижения пика костной массы у молодых людей [1]. Он уменьшает физиологическую потерю костной ткани у женщин в менопаузе и улучшает костную плотность в старческом возрасте [2].
Существует небольшое количество работ о влиянии кальция на индуцированную глюкокортикоидами потерю костной ткани. Трудно оценить эффект простого восполнения дефицита кальция, поскольку больные, принимающие ГК, существенно отличаются друг от друга по количеству принимаемого с пищей кальция и витамина Б, по уровню абсорбции кальция в кишечнике, зависимому от возраста, по костному обмену.
В проспективном неконтролируемом исследовании у 13 больных с бронхиальной астмой, получавших 15 мг пред-низолона в сутки, уже через два месяца на фоне приема 1000 мг кальция в сутки было выявлено значительное снижение экскреции оксипролина с мочой [3]. Возможно, кальций способен подавлять костную резорбцию, которая повышается при умеренном вторичном гиперпаратиреозе, имеющем место на фоне длительного приема ГК. Можно было бы ожидать долговременный положительный эффект кальция в отношении МПКТ, но в этом исследовании она не измерялась.
Имеются результаты нескольких проспективных исследований, где проводилось измерение МПКТ и препараты кальция назначали в контрольной группе. В работе 8ашЪгоок с соавторами [4], например, у 29 больных, получавших только 1000 мг кальция, потеря МПКТ в поясничном отделе позвоночника составила 4,3%, а в шейке бедра - 2,9% после одного года лечения. В двух исследованиях, проводившихся в течение 1 года, при остеопорозе, связанном с длительным приемом глюкокортикоидов, этидронат назначался по интермиттируюшей схеме, а контрольная группа
J.D. RINGE
Медицинская клиника Университета Cologne, Германия (печатается с разрешения автора, перевод с англ.)
получала плацебо (4 раза в год по 14 дней) или кальций (500 мг в сутки в течение 76 дней). В первом исследовании было выявлено небольшое увеличение МПКТ в группе пациентов, получавших этидронат, и снижение минеральной костной плотности в группе больных, получавших кальций, в среднем на 3,2% в поясничном отдела позвоночника и на 1,7% в шейке бедренной кости [5]. Во втором исследовании у больных, получавших кальций, также было зафиксировано снижение МПКТ на 2,8 и 2,6% в поясничном отдела позвоночника и в шейке бедренной кости соответственно [6].
Несмотря на результаты исследования, в котором подтвердилось снижение резорбции костной ткани на фоне приема кальция [3], мы считаем, что прием 500-1000 мг кальция в день не достаточен, чтобы предотвратить потерю костной ткани на фоне лечения ГК.
Препараты кальция в сочетании с витамином D
В пилотных исследованиях Hahn с соавторами [7,8] при стероидном остеопорозе использовали комбинацию кальция с нативным витамином D или его 25-гидроксилиро-ванным метаболитом. В течение двух десятилетий считалось, что эта комбинация эффективна при стероидном ос-теопорозе. В этих работах МПКТ, измеряемая по лучевой кости, у лиц, получавших такое лечение, была значительно выше, чем у нелеченных пациентов. Доза холекальци-ферола была достаточно высокой и составила 50 000 ME 3 раза в неделю в первом исследовании [7]. Во втором исследовании пациенты получали 40—100 мкг 25-гидрокси-витамина D [8]. В каждой из этих работ больным назначали также 500 мг кальция в сутки.
В дальнейших исследованиях с использованием различных дозировок кальция в сочетании с витамином D положительный эффект этой комбинации в отношении остео-пороза не был подтвержден [9-12]. Было отмечено лишь незначительное повышение МПКТ или незначительная разница в МПКТ между группой пациентов, получавших кальций в сочетании с витамином D, и контрольной группой. В различных исследованиях с использованием 500 мг кальция и 400 ME витамина D в качестве «плацебо» также не было выявлено статистически достоверных различий в МПКТ.
Наиболее показательной среди подобных работ можно считать трехлетнее двойное слепое плацебо-тонтролируемое исследование, в котором участвовали 62 больных, находящихся на стероидной терапии в течение 1 месяца к моменту его начала. Тридцать один больной получал 50 000 ME витамина D в неделю в сочетании с 1000 мг кальция в сутки, 31 пациент принимал плацебо. Динамика МПКТ поясничного отдела позвоночника у больных этих двух групп представлена в табл. 1.
Авторы считают, что назначение кальция в сочетании с витамином D способно предотвратить потерю костной массы в самом начале лечения ГК и неэффективно в лечении уже развившегося стероидного остеопороза [16]. Предполагают, что умеренный эффект от применения кальция в сочетании с витамином D в течение первого года лечения
№ 1/2002 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ
отмечается у лиц с дефицитом витамина D. При помощи метаанализа одиннадцати исследований сделан вывод о том, что комбинация кальция с витамином D более эффективна в лечении стероидного остеопороза, чем назначение одного только кальция или при отсутствии терапии вообще [17]. Проблема состоит в том, что этот метаанализ был проведен на 11 исследованиях, в шести из которых больные получали нативный витамин D, а в пяти - его активные метаболиты.
Таким образом, в настоящее время нет четких данных о том, что нативный витамин D (даже в довольно .высоких дозах: 50 000 ME в неделю или 7143 ME в день) в сочетании с 500-1000 мг элементарного кальция способен предотвратить потерю костной массы в начале лечения ГК или значительно увеличить МПКТ у лиц со стероидным остео-порозом [18]. Более того, нет очевидных данных о том, что печеночный метаболит 25-гидроксивитамин D имеет какие-либо преимущества перед нативным витамином D.
Активные метаболиты витамина Б
Калышдиол (25-гидроксивитамин Б) гидроксилирует-ся в почках в положении 1 и превращается в 1,25-дигидрок-сивитамин Б (кальцитриол), самый активный метаболит, который может считаться гормоном. Альфакальцидол - это пролекарство, предшественник кальцитриола, он превращается в кальцитриол, проходя через печень. То есть после приема внутрь альфакальцидол, в отличие от кальцитри-ола, сразу не может связаться с рецепторами в кишечнике, он действует более медленно, что снижает риск гипер-кальциемии. При остеопорозе средняя терапевтическая доза кальцитриола составляет 0,5 мкг в сутки, альфакальцидола - 1,0 мкг в сутки.
Целесообразность применения метаболитов витамина Б
Активные метаболиты витамина Б оказывают влияние на два основных звена механизма развития стероидного ос-теопороза. Во-первых, они увеличивают всасывание кальция в кишечнике. В исследовании 20 больных ревматоидным артритом, получавших 5-15 мг преднизолона в сутки, абсорбция кальция в кишечнике измерялась до и после лечения альфакальцидолом или кальцитриолом [19]. Оба активных метаболита вызывали значительное увеличение всасывания кальция в кишечнике и экскреции этого элемента с мочой. Повышение абсорбции кальция в кишечнике приводило к уменьшению вторичного гиперпаратиреоза и нормализации резорбции кости [20]. Во-вторых, активные 1а-гидроксилированные метаболиты витамина Б оказывают прямое стимулирующее влияние на остеобласты [21]. На человеческих остеобластподобных клетках были выявлены специфические высокочувствительные рецепторы к 1,25-гид-роксивитамину Б. В соответствии с предполагаемым ана-
болическим эффектом активных Б-метаболитов преднизон и кальцитриол оказывают противоположное влияние на уровень сывороточного остеокальцина.
Таким образом, целесообразность применения метаболитов витамина Б состоит в следующем:
1. Активные метаболиты витамина Б обладают анти-резорбтивным действием, уменьшая костный обмен и потерю костной массы на фоне приема ГК.
2. Активные метаболиты витамина Б стимулируют остеобласты, что в некоторой степени способно уменьшить катаболический эффект ГК в отношении костной системы.
3. Альфакальцидол и кальцитриол обладают также противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, что делает их актуальными в лечении больных, принимающих ГК.
Опыт применения кальцитриола в клинической практике
Первое двойное слепое рандомизированное исследование эффективности кальцитриола у 23 больных ревматизмом было проведено в 1984 г. Эти пациенты получали 0,4 мкг кальцитриола в сочетании с 500 мг кальция в сутки, контрольная группа получала только кальций. Между группами не было выявлено статистически значимых различий в МПКТ диафизов или метафизов лучевой кости в течение 18 месяцев наблюдения [24]. Возможно, это было связано с тем, что МПКТ измерялась в корковом слое лучевой кости и больные получали достаточно низкую дозу кальцит-риола.
Дальнейшее крупное исследование эффективности качь-цитриола при стероидном остеопорозе проводилось 8ашЪгоок с соавторами [4] у 92 больных ревматоидным артритом. Средняя суточная доза кальцитриола в этом исследовании составила 0,6 мкг, препарат назначался в сочетании с 1000 мг кальция. После 1 года лечения у пациентов измеряли МПКТ поясничного отдела позвоночника. У лиц, принимавших кальцитриол в сочетании с кальцием, состоян-ие костной ткани значительно улучшилось по сравнению с контрольной группой, получавшей только кальций. При использовании кальцитриола в сочетании с кальцитонином не было выявлено существенных изменений по сравнению с использованием одного только кальцитриола.
В открытом неконтролируемом двухлетнем исследовании 90 пациентов с пересаженной печенью, которые получали лечение ГК и другую иммуносупрессивную терапию, назначение 0,5 мкг кальцитриола в сочетании с 500 мг кальция привело к умеренному увеличению МПКТ поясничного отдела позвоночника и шейки бедра [25]. Снижение потери костной ткани на фоне приема 0,50-0,75 мкг кальцит-риола было также выявлено у 58 больных после трансплантации сердца или легких [26].
Динамика МПКТ поясничного отдела позвоночника, %
Группа А Группа В Р
Через 12 мес. после начала лечения -2,6 -4,1 н/д
Через 24 мес. после начала лечения -3,7 -3,8 н/д
Через 36 мес. после начала лечения -2,2 -1,5 н/д
Таблица 1
Динамика МПКТ поясничного отдела позвоночника у больных, получающих ГК, на фоне 50 000 МЕ витамина О в неделю в сочетании с 1000 мг кальция в сутки (группа А) или плацебо (группа В) [16]
Опыт применения альфакальцидола в клинической практике
В большинстве стран кальцитриол применяется для профилактики и лечения почечной остеодистрофии, в то время как альфакальцидол используется в лечении остеопороза. Альфакальцидол использовался в большинстве исследований по лечению стероидного остеопороза с 1980 года [27-32] у больных с бронхиальной астмой, системной красной волчанкой, после трансплантации почек или сердца. Он оказывал положительное влияние на МПКТ. Однако в этих исследованиях не представлено четкое разграничение в применении альфакальцидола: когда он назначался для профилактики потери костной массы в самом начале приема ГК и когда он применялся уже для лечения стероидного остеопороза. В проспективном исследовании 41 больного с различными сопутствующими заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, бронхиальная астма), которым был назначен альфакальцидол в дозе 0,25-1,0 мкг в сочетании с кальцием, через год от начала лечения выявлено, что потеря минеральной костной плотности в поясничном отделе позвоночника составила 4,4% у пациентов, принимавших кальций, и только 0,5% в группе принимавших альфакальцидол.
Недавно были опубликованы результаты большого проспективного плацебо-контролируемого исследования, целью которого была оценка эффективности альфакальцидо-ла в профилактике потери костной массы на фоне приема высоких доз ГК [34|. В исследование были включены 145 больных, получавших ГК в стартовой дозе более 30 мг в сутки не ранее чем за 15 дней до начала исследования. Пациенты были разделены на группы, одна из которых должна была получать альфакальцидол в дозе 1 мкг, а другая -плацебо в течение 12 месяцев. Пациенты обеих групп получали 405 мг элементарного кальция в сутки. Средний возраст больных составил 57 лет, соотношение мужчины:жен-щины было равно 39:61%. Средняя доза преднизолона составила 46,6 и 43,6 мг/сут. в двух группах соответственно. Из 107 больных, включенных в исследование, только семидесяти одному (38, принимавших альфакальцидол, и 33, получавших плацебо) были проведены исследования МПКТ поясничного отдела исходно, через 3, 6 и 12 месяцев. Через 6 месяцев МПКТ снизилась на 2,11% в группе принимавших альфакальцидол и на 4% в группе принимавших плацебо. На рис. I показана динамика МПКТ поясничного отдела позвоночника через 12 месяцев после начала лечения.
Несмотря на высокую начальную дозу преднизолона прием 1 мкг альфакальцидола в сочетании с кальцием в течение 1 года предотвращает потерю костной массы. Авторы пришли к выводу, что альфакальцидол - эффективное и безопасное средство для профилактики потери костной массы в поясничном отделе позвоночника, вызванной приемом глюкокортикоидов. При длительном применении аль-факальцидола не отмечено серьезных побочных эффектов, например, гиперкальциурии.
Сравнение нативного витамина Б и активного метаболита витамина Б
Ранее часто проводились дискуссии о том, что следует применять у больных с нормальной функцией почек: дорогие активные метаболиты витамина Б или дешевый натив-ный витамин Б. Нативный витамин Б показан лицам с дефицитом этого витамина. Особенно эффективно его применение в популяции стариков. Возмещение дефицита витамина Б - это не лечение, а диетическая рекомендация. При пероральном приеме нативного витамина Б уровень кальцитриола никогда не переходит верхнюю границу нормы, поскольку превращение 25-ОН - витамина Б в почках в активный гормон 1,25-(ОН), - витамин Б регулируется
механизмом отрицательной обратной связи. Это означает, что если у больного нет дефицита витамина D, то эффекта в лечении можно достигнуть только при использовании активных метаболитов витамина D.
Francis с соавторами |36| изучали влияние 0,5 мкг альфакальцидола и 500—1000 ME витамина D, на абсорбцию кальция в кишечнике и на ремоделирование "кости у 49 страдающих остеопорозом женщин в постменопаузе (средний возраст - 69 лет). После 3 месяцев лечения альфакальци-долом отмечено повышение фракционной абсорбции 45Са (р<0,05) по сравнению с группой, получавшей нативный витамин D. У пациентов, получавших альфакальцидол, было отмечено статистически достоверное снижение парат-гормона.
Мы провели прямое сравнительное исследование использования альфакальцидола и нативного витамина D у больных со стероидным остеопорозом [37]. Больным, в течение долгого времени получавшим ГК, назначали либо 1 мкг альфакальцидола в сочетании с 500 мг кальция в сутки (группа А, 43 человека), либо 1000 ME нативного витамина D, в сочетании с 500 мг кальция (группа В, 42 человека). Эти группы не различались по возрасту, полу, проценту выявленных сопутствующих заболеваний, требующих назначения глюкокортикоидов, среднему уровню МПКТ в поясничном отделе позвоночника (Т= -3,28 и -3,25 соответственно) и частоте выявленных переломов, в том числе позвоночника.
В результате трехлетнего исследования мы выявили небольшое статистически достоверное увеличение МПКТ поясничного отдела позвоночника в группе А (+2,0%) и статистически недостоверное снижение МПКТ в группе В (0,5%).
У получавших альфакальцидол отмечена также положительная динамика костной плотности шейки бедренной кости, не достоверная по сравнению с контрольной группой (+1,47 и +0,45% соответственно) (рис. 2).
Мы зафиксировали только два случая умеренной тран-зиторной гиперкальциурии, которая не требовала снижения дозы препарата. В конце исследования 12 новых переломов позвоночника было диагностировано у 10 больных из группы А и 21 у 17 пациентов из группы В (различия недостоверны). В группе принимавших альфакальцидол отмечено статистически достоверное уменьшение болей в спине по сравнению с группой, получавшей нативный витамин D.
Таким образом, альфакальцидол более предпочтителен для лечения стероидного остеопороза у женщин и мужчин по сравнению с нативным витамином D.
1- плацебо , 0,39
-5,67
альфакалъцилол
Р=0,02
-J-
-7
Рис. 1.
Динамика МПКТ поясничного отдела позвоночника после лечения альфакальицдолом или плацебо у больных, получавших длительно высокие дозы ГК
«ЯИЦ1ИМ1П
ULä
JIKHItllliUlWmill1:
Рис. 2.
Динамика МПКТ в поясничном отделе позвоночника
(р<0,0001 на 24 и 36 месяцах лечения) и в шейке бедра в процентах от исходной во время трехлетнего
лечения активным метаболитом витамина О в сочетании с кальцием или нативным витамином О в сочетании с кальцием [37]
Роль кальция, витамина D и его метаболитов в лечении стероидного остеопороза
На основании анализа литературы и собственного опыта можно сделать вывод о том, что:
1. Приема 500-1000 мг кальция недостаточно, чтобы предотвратить потерю костной массы у больных, длительно получающих ГК.
2. Витамин D в сочетании с кальцием способен умеренно снизить потерю костной массы на фоне лечения ГК (особенно в течение первого года и у лиц с дефицитом витамина D).
3. Активные метаболиты витамина D кальцитриол (0,5 мкг в сутки) и альфакальцидол (1,0 мкг в сутки) эффективны для профилактики и лечения стероидного остеопо-роза. В указанных дозах они не вызывают серьезных побочных эффектов.
4. При уже диагностированном стероидном остеопо-розе сочетание витамина D с кальцием может быть использовано в качестве базовой терапии, а также может применяться вместе с другими видами лечения (например, гормональной заместительной терапией, фторидами, кальци-тонином, бисфосфонатами).
ЛИТЕРАТУРА
1. Matkovic V., Heaney R.P. Calcium balance during human growth: Evidence for threshold behavior. Am J Clin Nutr 1992:55: 992-996.
2. Dawson-Hughes В., Dallal G.E., Krall E.A., Sadowski L, Sahyoun N., Tannenbaum S. A controlled trial of the effect of calcium supplementation on bone density in postmenopausal women. N Engl J Med 1990: 323: 878-883.
3. Reid I.R., Ibbertson H.K. Calcium supplements in the prevention of steroid-induced osteoporosis. Am J Clin Nutr 1986;44:287-290.
4. Sambrook P., Birmingham J., Kelly P., Kempler S., Nguyen Т., Pocock N., Eisman J. Prevention of corticosteroid osteoporosis. A comparison of calcium, calcitriol and calcitonin. N Engl J Med 1995;328:1747-1752.
5. Adachi J.D., Bensen W.G., Brown J., Hanley D., Hodsman A., Josse R., Kendler D.L., Lentle В., Olstynski W., Ste Marie L.G., Tenenhouse A., Chines A.A. Intermittent etidronate therapy to prevent corticosteroid-induced osteoporosis. N Engl J Med 1997;337:382-387.
6. Roux C, Oriente P., Laan R., Hughes R.A., Ittner J., Goemaere S., Di Munno O., Pouilles J.M., Horlait S., Cortet B. Randomized trial of effect of cyclical etidronate in the prevention of corticosteroid-induced bone loss. J Clin Endocrinol Metab 1998:83:1128-1133.
7. Hahn T.J., Hahn B.H. Osteopenia in subjects with rheumatic diseases: Principles of diagnosis and therapy. Semin Arthritis Rheum 1976:6:65-88.
8. Hahn T.J. Halstead L.R. Teitelbaum S.L., Hahn B.H. Altered mineral metabolism in glucocorticoid-induced osteopenia: Effect of 25-hydroxyvitamin D administration. J Clin Invest 1979:64:655-665.
9. Bijlsma J.W.J., Raymakers J.A., Mosch С Effect of oral calcium and vitamin D on glucocorticoid-induced osteopenia. Clin Exp Rheumatol 1988;6:113-119.
10. Di Munno O., Beghe F., Favini P., Pontrandolfo A., Occhipinti G., Pasero G. Prevention of glucocorticoid-induced osteopenia: Effect of oral 25-hydroxyvitamin D and calcium. Clin Rheumatol 1989;8:202-207.
11. Bernstein C.N., Seeger L.L., Anton P.A. A randomized, placebo-controlled trial of calcium supplementation for decreased bone density in corticosteroid-using patients with inflammatory bowel disease: A pilot study. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10:777-786.
12. Buckley L.M., Leib E.S., Catularo K.S., Vacek P.M., Cooper S.M. Calcium and vitamin D5 supplementation prevents bone loss in the spine secondary to low-dose corticosteroids in patients with rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 1996; 125:961-968.
13. Lane N.E., Genant H.K., Kinney J.H., Englemann E. Effect of intermittent cyclic etidronate therapy for glucocorticoid-induced osteoporosis in rheumatoid arthritis: Interim analysis. J Bone Miner Res 1993;8:S262.
14. Pitt P., Li F., Macintosh C A double-blind, placebo-controlled study to determine the effects of intermittent cyclical etidronate on bone mineral density in patients on long-term corticosteroid treatment. J Bone Miner Res 1997;12:S510.
15.Poubelle P.E., Adachi O. Hawkins F.: Alendronate increases bone mineral density in patients on glucocorticoid therapy: Results of the multinational study. Arthritis Rheum 1997;40:S327.
16. Adachi J.D., Bensen W.G.. Bianchi F., Cividino A., Pillersdorf F.. Sebaldt R.J., Tugwell P. Gordon M., Steel M., Webber C Goldsmith CH: Vitamin D and calcium in the prevention oicorticoid-induced osteoporosis: A 3-year follow-up. J Rheumatol 1996;23:995-1000.
17.Amin S., La Valley M.P., Simms R.W., Felson D.T. The role of vitamin D in corticosteroid-induced osteoporosis. Arthritis Rheum 1999:42:1740-1751.
18.Adachi J.D., loannidis G. Calcium and vitamin D therapy in corticosteroid-induced bone loss: What is the evidence? CalcifTtssue Int 1999:65:332-336.
19. Lund B., Andersen R.B., Friis T., Hjorth L., Jorgensen F.S., Norman A.W., Sorensen O.H. Effect of 1 a-hydroxyvitamin D} and 1,25-dihydroxyvitamin D. on intestine and bone in glucocorticoid-treated patients. Clin Endocrinol 1977;7:177S-181S.
20. Ringe J.D. Active vitamin D metabolites in glucocorticoid-induced osteoporosis. CalcifTtssue Int 1997;60:124-127.
21.Tsurukami H., Nakamura T., Suzuki K., Sato K., Higuchi Y., Nishii Y. A novel synthetic vitamin D analogue, 2(J-(3-hydroxypropoxy)l,25-dihydroxyvitamin D. (ED-71). increases bone mass by stimulating the bone formation in normal and ovanectomized rats. Calcif Tissue Int 1994;54: 142-149.
22. Nielsen H.K., Brixen K., Kassem M., Mosekilde L. Acute effect of 1,25-dihydroxyvitamin D,, prednisone and 1,25-dihydroxyvitamin D, plus prednisone on serum osteocalcin in normal individuals. J Bone Miner Res 1991:6:435-440.
23.Mathieu C, Waer M., Laureys J., Rutgeerts O., Bouillon R. Activated form of vitamin D (1,25-(OH),-D,) and its analogues are dose-reducing agents for cyclosporine in vitro and in vivo. Transplant Proc 1994:26.3048-3049.
24. Dykman T.R., Haralson K.M., Gluck O.S., Murphy W.A., Teitelbaum S.L., Hahn T.J., Hahn B.H. Effect of oral 1,25-dihydroxyvitamin D and calcium on glucocorticoid-induced osteopenia in patients with rheumatic diseases. Arthritis Rheum 1984:27:1336-1343.
25.Neuhaus R., Lohmann R., Platz K.P., Guckelberger O., Schon M., Hierholzer J., Neuhaus P. Treatment of osteoporosis after liver transplantation. Transplant Proc 1995;27:1226-1227.
26. Sambrook P., Marshall G., Henderson K., Keogh A., MacDonald P., Spratt P. Effects of calcitriol in the prevention of bone loss after cardiac or lung transplantation. J Bone Mine; Res 1997; 12 (suppl l):S400.
27. Graf H., Stummvoll H.K., Kovarik J., Bergmann H. Aktive Vitamin-D-Metabolite in der Therapie der Cortisonosteoporose. Wien Klin Wochenschr 1980;92:776-777.
28.Braun J.J., Birkenhager-Frenkel D.H., Rietveld A.H., Juttmann J.R., Visser T.J., Birkennager J.C. Influence of la-(OH)D. administration on bone and bone mineral metabolism in patients on chronic glucocorticoid treatment: A double-blind controlled study. Clin Endocrinol 1983; 18: 265-273.
29.Schaadt O.P., Bohr H.H. Alfacalcidol in prednisone treatment - A controlled study of effect on bone mineral content in lumbar spine, femoral neck and shaft. CalcifTissue Int 1986:39(suppl):A58.
30.Verstraeten A., Dequeker J., Nijs J., Geusens P. Prevention of postmenopausal bone loss in rheumatoid arthritis patients. A two-year prospective study. Clin Exp Rheumatol 1989;7:351-358.
31.Yamada H.: Long-term effect of 1 a-hydroxyvitamin D, calcium and ♦ thiazide administration on glucocorticoid-induced osteoporosis. Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi 1989;65:603-614.
32.Van Cleemput J., Daenen W., Geusens P., Dequeker J., van de Werf F., Vanhaecke J. Prevention of bone loss'm cardiac transplant recipients. Transplantation 1996;61:1495- 1499.
33.Lakatos P., Kiss L., Horvath C, Takacs I., Foldes J., Bossanyi A. Prevention of corticosteroid-induced osteoporosis with alfacalcidol. Lege Art Med 1996;6:624-629.
34. Reginster J.Y., Kuntz D.. Verdickt W., Wouters M.. Guillevi L.. Menkes C.J., Nielsen K. Prophylactic use of alfacalcidol in corticosteroid-induced osteoporosis. Osteoporos Int 1999:9:75-81.
35.Chapuy M.C., Arlot M.E., DuBoef F.. Brun J., Crouzet B., Arnaud S., Delmas P.D. Meunier P.J. Vitamin D and calcium (o prevent hip fractures in elderly women. N Engl J Med 1992:327:1637-1642.
36. Francis R.M., Boyle I.T., Moniz C, Sutcliffe A.M., Davis B.S., Beastall G.H., Cowan R.A., Downes N. A comparison of the effects of alfacalcidol treatment and vitamin D, supplementation on calcium absorption in elderly women with vertebral fractures. Osteoporos Int 1996;6:284-290.
37. Ringe J.D., Coster A., Meng T., Schacht E., Umbach R. Treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis with alfacalcidol/calcium versus vitamin D/calcium. CalcifTissue Int 1999:63: 337-340.
