CC BY
75
УДК 616.24-006-079-073.576.8:616.71-007
ДУМАНСКИЙ Ю.В., СТЕПКО В.А., СИНЯЧЕНКО О.В., ТАКТАШОВ Г.С., ГОМОЗОВА Е.А. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, г. Лиман, Украина
КАЛЬЦИТОНИН, ОСТЕОКАЛЬЦИН И ОСТЕОПОНТИН
ПРИ РАКЕ ЛЕГКОГО
Резюме. Актуальность. Маркерами рака легкого являются низкие уровни в крови гормона кальцито-нина, а высокие показатели белков остеокальцина и остеопонтина, связанные между собой, отражают процессы костного метастазирования и обладают прогностической значимостью. Цель исследования: оценить уровни в крови кальцитонина, остеокальцина и остеопонтина, факторы, их определяющие, характер взаимосвязей и прогностическую роль в костном метастазировании при разных вариантах течения рака легкого. Материалы и методы. Обследованы 86 больных раком легкого в возрасте от 24 до 80 лет (в среднем 58 лет), среди которых было 84 % мужчин и 16 % женщин. Центральная форма рака имела место в 81 % наблюдений, периферическая — в 19 %. Мелкоклеточный гистологический вариант заболевания установлен у 21 % от числа больных, немелкоклеточный — у 79 %, в том числе аденокар-цинома — у 38 %, плоскоклеточная карцинома — у 35 %, крупноклеточная карцинома — у 6 %. 111А стадия опухолевого процесса отмечена в 12 % случаев, ШБ — в 21 %, IV — в 67 %. Результаты. Рак легкого сопровождается уменьшением в крови у 20 % больных остеоассоциированного гормона кальцитонина на фоне повышения концентраций опухолевых маркеров остеокальцина и остеопонтина (соответственно в 76 и 79 % наблюдений), что тесно связано с морфологическим вариантом (мелко- и немелкокле-точный), стадийностью и тяжестью течения патологического процесса, определяет развитие компрессионного синдрома, прорастание опухоли в грудную стенку, метастазирование в лимфатические узлы и кости, возникновение осложнений химиорадиотерапии в виде лучевого пневмофиброза, легочной гипертензии и миелодепрессии, а показатели остеокальцин- и остеопонтинемии обратно коррелируют с продолжительностью жизни больных. Выводы: кальцитонин, остеокальцин и остеопонтин при раке легкого являются маркерами тяжести течения заболевания, отражают метастазирование опухолевого процесса в скелет и обладают прогностической значимостью. Ключевые слова: рак легкого, кальцитонин, остеокальцин, остеопонтин.
0 ы & pi ® Оригинальные исследования
im /Original Researches/
International journal of endocrinology
Введение
Рак легкого (РЛ) лидирует в структуре онкологической заболеваемости и является ведущей причиной смерти больных [4, 6, 9]. В настоящее время проводятся интенсивные научные исследования по совершенствованию прежних и разработке новых опухолевых маркеров РЛ, обладающих высокой клинической значимостью [13].
РЛ свойственны гиперкальцемия с высокими уровнями паратиреоидного гормона и кальцитриола на фоне низкого содержания в крови кальцитонина (КТ) [11]. Было установлено, что при РЛ ослабляется кальцитониновая рецепция клеток, что является одним из маркерных предикторов метастазирования опухоли в кости [16]. Маркерами РЛ являются низкие уровни в крови КТ и пре-КТ, а положительные результаты такого диагностического теста обнаруживают более чем у 40 % больных, чаще с мелкоклеточным вариантом заболевания и в случаях наличия отдаленных метастазов
[1, 17], а показатели этих гормонов прямо коррелируют с выживаемостью пациентов с РЛ [10].
Гипокальцитонинемия при РЛ вызывает нарушения минеральной плотности кости, что повышает частоту остеопорозиндуцированных переломов, которые, по данным клинико-секционных исследований, наблюдаются у 30—40 % обследованных больных [4]. В эксперименте на крысах с РЛ было показано [3], что низкое содержание КТ сопровождается повышением концентраций в крови остео-ассоциированных белков — остеокальцина (ОК) и остеопонтина (ОП), участвующих в формирова-
Адрес для переписки с авторами: Синяченко Олег Владимирович E-mail: [email protected]
© Думанский Ю.В., Степко В.А., Синяченко О.В., Такташов Г. С.,
Гомозова Е.А., 2016 © «Международный эндокринологический журнал», 2016 © Заславский А.Ю., 2016
нии остеопороза и имеющих прогностическую значимость [7, 10, 12].
Цель исследования: оценить уровни в крови КТ, ОК и ОП, факторы, их определяющие, характер взаимосвязей и прогностическую роль в костном метастази-ровании при разных вариантах течения РЛ.
Материалы и методы
Обследованы 86 больных РЛ в возрасте от 24 до 80 лет (в среднем 58,20 ± 1,24 года), среди которых было 83,7 % мужчин и 16,3 % женщин. У 65,1 % от числа пациентов была правосторонняя локализация РЛ, у 34,9 % — левосторонняя. Расположение опухолевого процесса в верхних долях легких констатировано в 24,4 % случаев, в нижних — в 10,5 %, верхнениж-недолевой локализации слева — в 19,8 %, средневер-хнедолевой справа — в 31,4 %, медиастинальной — в 14,0 %. Центральная форма РЛ имела место в 81,4 % наблюдений, периферическая — в 18,6 %. Мелко -клеточный гистологический вариант РЛ установлен у 20,9 % больных, немелкоклеточный — у 79,1 %, в том числе аденокарцинома — у 38,4 %, плоскоклеточная карцинома — у 34,9 %, крупноклеточная карцинома — у 5,8 %. ПЬ\ стадия опухолевого процесса отмечена в 11,6 % случаев, П№ — в 20,9 %, IV — в 67,4 %. Течение заболевания у 96,5 % от числа обследованных больных осложнилось метастазами опухоли в лимфатические узлы, у 54,7 % — в костно-суставной аппарат, у 51,2 % — в отдаленные органы, у 15,1 % — развитием компрессионного синдрома, у 12,8 % — экссудативно-го плеврита, соответственно у 11,6; 7,0; 3,5 и 1,2 % — прорастанием опухоли в трахею, пищевод, грудную стенку и ребра, у 2,3 % — обтурационным ателектазом, у 3,5 % — сдавлением верхней полой вены и возвратного нерва.
Диагностика РЛ и его метастазов базировалась на клинических, лучевых (рентгенологических, компьютерных томографических, сонографических), фиброскопических, цитологических (гистологических) методах исследования. Использовали аппараты Multix-Compаct-Siеmens (Германия), Somazom-Emotion-6-Siemens (Германия), Gygoscan-Intera-Philips (Нидерланды), Olympus-GIF-Q20 (Япония) и Envisor-Philips (Нидерланды). Оценивали степень дифференциации РЛ (GDT) и его стадию ^ST), подсчитывали интегральный индекс тяжести опухолевого процесса (TSI). Уровень GDТ был равен 1,10 ± 0,12 балла, TST — 6,60 ± 0,08 о.е., TSI — 4,00 ± 0,06 ln о.е. Посредством иммуноферментного анализа (ридер PR2100-Sanofi diagnostic pasteur, Франция) изучали в сыворотке крови показатели КТ, ОК и ОП (применяли наборы DRG, США и ProCon, Россия). В качестве контроля изучены показатели у 30 практически здоровых людей в возрасте от 18 до 64 лет (17 мужчин и 13 женщин).
Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью компьютерного вариационного, корреляционного, регрессионного, одно-(ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы Microsoft Excel и Statistica StatSoft, США). Оценивали средние значения (M), их стандартные ошибки (m) и отклонения (SD), коэффициенты корреляции (r), критерии регрессии (R), дисперсии (D), Стьюдента (t), Уилкоксо-на — Рао (WR) и достоверность статистических показателей (р).
Результаты
У больных РЛ показатели КТ в сыворотке крови составили 8,30 ± 0,39 пг/мл, ОК — 12,1 ± 0,5 нг/мл и ОП — 35,20 ± 1,12 нг/мл, что по сравнению со здоро-
r = -0,1908, p = 0,0784; R = 12,7525149 - 1,13108009*x
16 14 12 § 10 = 8 6 4 2 0
3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 In TSI, o.e.
r = R = - 22 20 18 16 1 14 I 12 hi О 10 8 6 4 2 3 0,5785, p = 0,000000005; 5,31140897 + 4,3795881 * x
,0 3,5 4,0 4,5 5,0 In TSI, o.e.
r = 0,6694, p = 0,0000 R = -10,0167546 + 11,3642612 * x 55
50 45 § 40 * 35 ° 30 25 20 15 3
0 3,5 4,0 4,5 5,0 In TSI, o.e.
Рисунок 1. Корреляционно-регрессионные связи концентраций в крови КТ, ОК и ОП у больных РЛ
с показателем TSI
Рисунок 2. Интегральные трехмерные гистограммы показателей КТ + ОК + ОП у больных РЛ с разными
стадиями опухолевого процесса
выми людьми контрольной группы были соответственно меньше вдвое (1 = 5,50, р < 0,001), больше в 2,2 раза (г = 7,27, р < 0,001) и 1,6 раза (г = 6,40, р < 0,001), а параметры (< М ± SD > здоровых) выявлены в 19,8; 75,6 и 79,1 % случаев. При этом обнаружена обратная корреляционная связь концентрации КТ с ОК (г = —0,240, р = 0,026).
Как показал дисперсионный анализ, на с одер -жание КТ в крови влияет мелкоклеточная форма РЛ ^ = 2,24, р = 0,010), наличие компрессионного синдрома да = 1,96, р = 0,037) и распространенность метаста-зирования в лимфатические узлы да = 2,20, р = 0,018), на уровень ОК — наличие аденокарциномы да = 2,06, р = 0,019), на показатели ОК — плоскоклеточной карциномы да = 2,37, р = 0,003). Показатели ОК и ОП прямо связаны с TSI, что демонстрирует ANOVA (соответственно D = 6,50, р < 0,001, и D = 2,37, р = 0,003) и корреляционный анализ (г = +0,579, р < 0,001, и г = +0,669, р < 0,001). Эти результаты показаны на рис. 1. В свою очередь, от этих белковых маркеров РЛ обратно зависит стадийность опухолевого процесса. Так, ОК и ОП оказывают воздействие на показатель TST (соответственно D = 6,24, р = 0,004, и D = 9,26, р < 0,001), с которым существуют обратные корреляционные связи (г = —0,283, р = 0,008, и г = —0,326, р = 0,002). Динамические изменения интегральных трехмерных гистограмм уровней КТ + ОК + ОП в процессе нарастания стадийности РЛ представлены на рис. 2.
Необходимо отметить, что от исходного уровня кальцитонинемии зависит частота последующего развития миелодепрессии да = 4,11, р = 0,046) и легочной
гипертензии да = 10,63, р = 0,002) на фоне проводимой химиорадиотерапии. Параметры остеокальцине-мии влияют на частоту прорастания опухоли в грудную стенку да = 4,04, р = 0,048) и метастазирования в отдаленные лимфатические узлы да = 2,70, р = 0,020), а значения остеопонтинемии — на развитие лучевого фиброза легких да = 3,92, р = 0,048).
Обсуждение
По данным литературы, кости вовлекаются в процесс у каждого второго больного РЛ в виде остеоде-фицита (остеопении, остеопороза) и метастазов [14]. Метастазирование РЛ в скелет сопровождается увеличением содержания в крови ОК и ОП [2, 15], которые вовлечены в связывание остеокластов на поверхности кости [8]. По нашим данным, интегральный характер метастазирования РЛ зависит от таких опухолевых маркеров, как КТ, ОК и ОП, что показывает многофакторный дисперсионный анализ Уилкок-сона — Рао (WR = 6,78, р < 0,001). Как показывают результаты однофакторного анализа, процессы костного метастазирования тесно связаны с параметрами в крови КТ да = 3,82, р < 0,001), а количество метастазов в костях прямо коррелирует с сывороточным содержанием ОК (г = +0,664, р < 0,001) и ОП (г = +0,541, р < 0,001).
Из табл. 1 и рис. 3 видно, что показатели кальцито-нинемии при наличии костных метастазов мало отличаются от аналогичных значений у остальных больных, тогда как концентрация ОК в случаях метастазирова-
Таблица 1. Уровни в крови КТ, ОК и ОП у больных РЛ (M ± m)
Показатель Группа больных Отличия групп
Без костных метастазов (П = 39) С костными метастазами (П = 47) t p
КТ, пг/мл 9,10 ± 0,54 7,70 ± 0,56 1,81 0,073
ОК, нг/мл 9,00 ± 0,57 14,70 ± 0,56 7,11 < 0,001
ОП, нг/мл 28,60 ± 1,55 40,60 ± 1,11 6,41 < 0,001
Рисунок 3. Гистограммы Лапласа показателей КТ, ОК и ОП у больных РЛ без костных метастазов
(светлая кривая) и с их наличием (темная кривая)
ния в скелет возрастает на 63 % (1 = 7,11, р = 0,001), а ОП — на 42 % (г = 6,41, р < 0,001). По нашему мнению, уровни в крови ОК > 20 нг/мл и ОП > 50 нг/мл (> М + SD пациентов с костными метастазами) являются прогнознегативными критериями метастазиро-вания РЛ в скелет.
Следует подчеркнуть, что анализ множественной регрессии демонстрирует обратную зависимость продолжительности жизни умерших больных от исходных показателей ОК и ОП ^ = —1,98, р = 0,046), а с уровнем остеопонтинемии существует и обратная корреляционная связь (г = —0,209, р = 0,045). Эти дополнительные сведения указывают на прогностическую значимость определения остеоассоциированных опухолевых белков при РЛ.
Выводы
РЛ сопровождается уменьшением в крови у 20 % больных остеоассоциированного гормона КТ на фоне повышения концентраций опухолевых маркеров ОК и ОП (соответственно в 76 и 79 % наблюдений), что тесно связано с морфологическим вариантом (мелко- и немелкоклеточный), стадийностью и тяжестью течения патологического процесса, определяет развитие компрессионного синдрома, прорастание опухоли в грудную стенку, метастазирование в лимфатические узлы и кости, возникновение осложнений химиора-диотерапии в виде лучевого пневмофиброза, легочной гипертензии и миелодепрессии, а показатели остео-кальцин- и остеопонтинемии обратно коррелируют с продолжительностью жизни больных и являются прогнознегативными в отношении развития костных метастазов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Avrillon V. Lung cancer may increase serum procalcitonin level/ V. Avrillon, M. Locatelli-Sanchez, L. Folliet [et al.]// Infect. Disord. Drug. Targets. — 2015. — Vol. 15, № 1. — P. 57-63.
2. Ayan A.K. Is there any correlation between levels of serum ostepontin, CEA, and FDG uptake in lung cancer patients with bone metastasis?/ A.K. Ayan, B. Erdemci, E. Orsal [et al.] // Rev. Esp. Med. Nucl. Imagen Mol. — 2015. — Vol. 27, № 10. — P. 182-188.
3. Bauer N.B. Characterization of bone turnover and energy metabolism in a rat model of primary and secondary osteoporosis / N.B. Bauer, T.E. Khassawna, F. Goldmann [etal.]//Exp. Toxicol. Pathol. — 2015. — Vol. 67, № 4. — P. 287-296.
4. Buckens C.F. Osteoporosis markers on low-dose lung cancer screening chest computed tomography scans predict all-cause mortality / C.F. Buckens, Y. van der Graaf, H.M. Verkooijen [et al.]// Eur. Radiol. — 2015. — Vol. 25, № 1. — P. 132-139.
5. Ceniceros L. Stereotactic body radiotherapy (SBRT) for the treatment of inoperable stage I non-small cell lung cancer patients / L. Ceniceros, J. Aristu, E. Castanon [et al.]// Clin. Transl. Oncol. — 2015. — Vol. 55, № 8. — P. 213-219.
6. Gradalska-Lampart M. Lung cancer in Podkarpackie region in the years 2002-2011/M. Gradalska-Lampart, B. Karczmarek-Borowska, A.U. Radziszewska // Pneumonol. Alergol. Pol. — 2015. — Vol. 83, № 2. — P. 109-119.
7. Kang Y. Imaging TGFft signaling in mouse models of cancer metastasis / Y. Kang // Methods Mol. Biol. — 2016. — Vol. 1344. — P. 219-232.
8. Klahan S. Osteoporosis increases subsequent risk ofgallstone: a nationwide population-based cohort study in Taiwan / S. Klahan, C.N. Kuo, S.C. Chien [et al.] // BMC Gastroenterol. — 2014. — Vol. 18, № 14. — P. 192-199.
9. Kukulj S. Smoking behaviors and lung cancer epidemiology: a cohort study / S. Kukulj, F. Popovic, B. Budimir [et al.] // Psychi-atr. Danub. — 2014. — Vol. 26, № 3. — P. 485-489.
10. Li X. Clinical analysis of64 patients with lung-cancer-associated hypercalcemia / X. Li, Z. Bie, Z. Zhang [et al.]// J. Cancer Res. Ther. — 2015. — Vol. 11, suppl. — P. 275-279.
11. Patout M. Diagnostic and prognostic value of serum pro-calcitonin concentrations in primary lung cancers / M. Patout, M. Salaun, V. Brunel[etal.]//Clin. Biochem. — 2014. — Vol. 47, № 18. — P. 263-267.
12. Peng B. Prognostic significance of osteopontin in patients with lung cancer: a meta-analysis/ B. Peng, Y.H. Wang, Z. Huang [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Med. — 2014. — Vol. 7, № 12. — P. 4616-4626.
13. Pilotto S. Moving towards a customized approach for drug development: lessons from clinical trials with immune checkpoint inhibitors in lung cancer/S. Pilotto, L. Carbognin, N. Karachaliou [et al.] // Transl. Lung Cancer Res. — 2015. — Vol. 4, № 6. — P. 704-712.
14. Rizzoli R. Cancer-associated bone disease / R. Rizzoli, J.J. Body, M.L. Brandi [et al.] // Osteoporos. Int. — 2013. — Vol. 24, № 12. — P. 2929-2953.
15. Sun B. Advances in research of osteopontion and its receptor CD44v in tumor invasion and metastasis / B. Sun, Z. Zhang// Zhongguo Fei AiZa Zhi. — 2015. — Vol. 18, № 11. — P. 714-717.
16. Wang H. CD147 deficiency blocks IL-8 secretion and inhibits lung cancer-induced osteoclastogenesis / H. Wang, Y. Zhuo, X. Hu [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2015. — Vol. 458, № 2. — P. 268-273.
17. Wisinski K.B. A phase I study to determine the maximum tolerated dose and safety of oral LR-103 (1a,24(S)Dihydroxyvi-tamin D2) in patients with advanced cancer / K.B. Wisinski, W.M. Ledesma, J. Kolesar [et al.] // J. Oncol. Pharm. Pract. — 2014. — Vol. 11, № 1. — P. 125-132.
Получено 17.04.16 ■
Думанський Ю.В., Степко В.А., Синяченко О.В., Такташов Г.С., Гомозова О.А. Донецький нацюнальний медичний ун'терситет iM. М. Горького, м. Лиман, Украна
КАЛЬЦИТОНШ, ОСТЕОКАЛЬЦИН i ОСТЕОПОНТИН ПРИ РАКУ ЛЕГЕШ
Резюме. Актуальтсть. Маркерами раку легеш е низь-к рiвнi в крсда гормона кальцитоншу, а висош показники бшив остеокальцину й остеопонтину, пов'язаш м1ж собою, вщображають процеси шсткового метастазування i мають прогностичну значущють. Мета до^дження: оцшити рiвнi в кровi кальцитоншу, остеокальцину та остеопонтину, чин-ники, що к визначають, характер взаемозв'язив й прогностичну роль в истковому метастазуванш при рiзних варiан-тах перебпу раку легеш. Матерiалu i методы. Обстежеш 86 хворих на рак легеш вжом вщ 24 до 80 роив (в середньому 58 роив), серед яких було 84 % чоловтв i 16 % жшок. Центральна форма раку вщзначалася у 81 % спостережень, пе-рифершна — в 19 %. Дрiбноклiтинний пстолопчний варiант захворювання встановлено у 21 % хворих, недрiбноклiтин-ний — у 79 %, у тому числi аденокарцинома — у 38 %, пло-скоклггинна карцинома — у 35 %, великоклггинна — у 6 %. 111А стадш пухлинного процесу вщзначено у 12 % випадшв, 111В — у 21 %, IV — в 67 %. Результаты. Рак легеш супро-
воджуеться зменшенням у кровi 20 % хворих остеоасоцшо-ваного гормона кальцитоншу на фош пщвищення концен-трацш пухлинних маркерiв остеокальцину й остеопонтину (вщповщно в 76 i 79 % спостережень), що ткно пов'язано з морфолопчним варiантом (дрiбно- та недрiбноклiтинний), стадшшстю й тяжистю перебку патолопчного процесу, визначае розвиток компресшного синдрому, проростання пухлини в грудну стшку, метастазування в лiмфатичнi вузли i истки, виникнення ускладнень хiмюрадютераml у виглядi променевого пневмофiброзу, легенево! гшертензп та мiе-лодепресп, а показники остеока^ьцин- i остеопонтинемп обернено корелюють iз трива^iстю життя хворих. Висновки: кальцитонш, остеока^ьцин й остеопонтин при раку легенi е маркерами тяжкоси перебiгу захворювання, вщображають метастазування пухлинного процесу в скелет i мають прогностичну значущють.
Ключовi слова: рак легенi, кальцитонш, остеокальцин, остео понтин.
Dumanskyi Yu.V., Stepko V.A., Syniachenko O.V., TaktashovH.S., HomozovaO.A. Donetsk National Medical University named after M. Horkyi, Lyman, Ukraine
CALCITONIN, OSTEOCALCIN AND OSTEOPONTIN IN LUNG CANCER
Summary. Background. Lung cancer markers are low levels of the hormone calcitonin in the blood, and high levels of proteins osteocalcin and osteopontin, connected to each other, reflect the processes of bone metastasis and have a predictive value. Objective: to evaluate blood levels of calcitonin, osteocalcin and osteopontin, the factors determining them, the nature of relationships and prognostic role in bone metastasis at different variants of lung cancer. Materials and methods. The study included 86 patients with lung cancer aged 24 to 80 years (mean 58 years), among whom there were 84 % of men and 16 % of women. Central lung cancer occurred in 81 % of cases, peripheral — in 19 %. Small-cell lung cancer has been detected in 21 % of patients, non-small-cell — in 79 %, including adenocarcinoma — in 38 %, squamous-cell carcinoma — in 35 %, large-cell carcinoma — in 6 %. IIIA stage of neoplastic process was noted in 12 % of cases, IIIB — in 21 %, IV — in 67 %. Results. Lung cancer
is accompanied by a decrease of bone-related hormone calcitonin in the blood of 20 % of patients on the background of increased concentrations of tumor markers osteocalcin and osteopontin (in 76 and 79 % of cases, respectively), which is closely associated with morphological variant (small- and non-small-cell), the stage and severity of pathological process, determines the development of compression syndrome, tumor invasion into the chest wall, metastasis in lymph nodes and bones, occurrence of chemoradiotherapy complications in the form of radiation pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension and myelodepression, and indicators of osteocalcin- and osteopon-tinemia are inversely correlated with the duration of life of patients. Conclusions. In lung cancer, calcitonin, osteocalcin and osteopontin are the markers of the severity of the disease, reflect the metastasis of the tumor process in the skeleton and have a predictive value.
Key words: lung cancer, calcitonin, osteocalcin, osteopontin.
