CC BY
37
ОБЗОР
УДК 616.611 - 002
К ВОПРОСУ О ПРОЛИФЕРАЦИИ ГЛОМЕРУЛЯРИЫХ МЕЗАИГИАЛЬНЫХ КЛЕТОК ПРИ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ И В ПРОЦЕССЕ ОНТОГЕНЕЗА
Т.С. Рябова
Синит-Петербургсиии ниучно-исследовительсиии институт скорой помощи им. Л.Л. Джанелидзе
Киочевые слова: /ломерулоне(/)рит, менин/иильные клетки, про ли</)ериция, старение
Key words: glomerulonephrilis, mesungiul cells, proliferation, aging
1 {репрессирование хронического гломеруло-нефрита по-прежнему остается основной причиной развития терминальной почечной недостаточности. Клиническая картина гломерулонеф-рита и скорость его прогрессирования зависят от возраста больного. Известно, что помимо патологических процессов в почечной ткани, характерных дня заболевания, имеются также физиологические аспекты старения органа (нарушение соотношения процесса анонтоза и пролиферации клеток, изменение в системе лимфоноэза, нарушение продукции цитокинов), приводящие к нефросклерозу. Поэтому совокупность патологических процессов и физиологическое старение организма взаимно дополняют причины, приводящие к патологической пролиферации клеток нефрона. Одной из причин нрогрессирования являются пролиферация мезангиальных клеток, накопление мезангиального матрикса. Ме-зангиальные клетки вырабатывают цитокины и факторы роста, которые действуют аутокрин-ным (наракринным) путем. Их повреждение уменьшает продукцию защитных иротеоглика-нов и коллагенолитических ферментов, регулирующих образование мезангиального матрикса [9]. Основным механизмом развития пролиферации является поражение системы лимфоноэ-
за, нарушение межклеточного взаимодействия мононуклеаров между собой в инфильтрате и клетками нефрона.
Лимфоидная регуляция пролиферации клеток осуществляется двумя механизмами:
— трофической функцией лимфоцитов, т. е. способностью снабжать пролиферирующие клетки питательными веществами, которые высвобождаются при гибели лимфоцита;
— морфогенетической функцией живых лимфоцитов, связанной с их способностью к клеточному взаимодействию и продукции биологически активных цитокинов, таким образом участвующих в пролиферации других клеток нефрона, оставаясь далее инертными.
Регуляция клеточной пролиферации в организме осуществляется не только морфогенети-ческими лимфоцитами, по и субиопуляциями лимфоцитов, которые способны сдерживать этот процесс и удерживать его в равновесном состоянии. Эти лимфоциты вызывают супрессию пролиферации и обеспечивают спад пролифера-тивной волны в регенерирующем органе, т. е. в периоды митотической активности [ 1 ].
Таким образом, в норме важным является соотношение лимфоцитов со стимулирующими и подавляющими свойствами.
При развитии патологии это соотношение нарушается, что ведет к развитии) изменения физиологической регенерации почечной ткани из-за недостатка тех субнонуляций лимфоцитов, которые за нее отвечают. Роль лимфоидной инфильтрации в повреждении нефрона, в развитии и нрогрессировании хронического гломе-рулонефрита была показана более 80 лет назад [14,86,89,48].
Однако общим механизмом для развития любого повреждения нефрона является прежде всего появление и накопление клеточного инфильтрата [44]. Мононуклеары и макрофаги принимают- активное участие в формировании нолулуний, нериваскулярных повреждений [5,6,11,41]. При первичном повреждении ткани нефрона происходит миграция лимфоцитов и макрофагов как в гломерулярную зону, так и в интерстициаль-ное пространство.
При большом скоплении клеток с фенотипом СД25 и СД71 происходят усиление межклеточных взаимодействий, продукции и выброса в межклеточное пространство различных интер-лейкинов, запускается пролиферация мезанги-альных клеток, наблюдается нрогрессирование заболевания и развитие склероза у этой категории больных. Присутствие в составе инфильтрата СД 4-лимфоцитов и ТдТ-клеток указывает на их непосредственное поддержание регенераторных процессов в клубочке, а наличие СД8, СД25 и СД71 лимфоцитов свидетельствует о повреждающем воздействии на структуру БМ, на подавление процессов ренаративной регенерации. Эти же фракции лимфоцитов принимают активное участие в стимуляции продукции В-клетками А, М ш ,чПи и образование иммунных комплексов непосредственно в ткани. По характер и интенсивность отложений иммуноглобулинов зависит от разных субпопуляций лимфоцитов. 11ри мезенхпально-пролпфератив-ном гломерулонефрите (1 тин) отложения и М зависят от- фракции мононуклеаров с фенотипом СД4 и СД25 (р < 0,001). Характер и интенсивность отложения М, А зависят в большей степени от лимфоцитов фенотипа СД8, СД25 (р < 0,001), а также быстропролифери-рующих лимфоцитов СД71. Ведущее место среди всех субнонуляций лимфоцитов принадлежит клеткам, способным к экспрессии рецепторов к ИЛ-2, т. е. клеткам, находящимся в стадии трансформации в составе клеточного ин-
фильтрата. Именно эти клетки и запускают иммунную реакцию в ткани, вырабатывая цитоки-ны и стимулируя пролиферацию мезангиальных клеток [4,5,7], вызывая поражение нефрона, хотя механизм воздействия этих лимфоцитов принципиально различен. Таким образом, прослеживаются определенные закономерности как в развитии поражения клубочка, так и интер-стиция. Основную роль в этих процессах играют одни и те же клетки, которые обладают схожими и абсолютно противоположными свойствами, они участвуют- в поражении нефрона, а следовательно, в иммунных механизмах развития и про-гресспрованпя хронического гломерулонефрита. Поведение лимфоцитов в процессе протекания иммунной реакции и в случаях проявления мор-фогенетической активности их очень похоже, так как они выступают в роли регуляторов и эффекторов при взаимодействии с клетками-ми-шепями, вызывая пролиферацию. Бифункци-опальность лимфоцитов играет важную роль в обеспечении процессов физиологической и ренаративной регенерации. Следовательно, лимфоидная инфильтрация явшется одним из ведущих механизмов развития и нрогрессирования хронического гломерулонефрита [5,6,42].
Существенная роль в механизмах развития хронической) гломерулонефрита отводится также и продуцируемым лимфоцитами in siln интериейки-нам и рааиичным факторам роста. При определенных условиях интериейкины участвуют в стимуляции прошферации мезангиальных клеток и развитии IIO.IV.I Vllilii.
Впервые о повреждающем воздействии цито-кинов было написано R.J. Shalhoub в 1974 г. [47], когда им было показано, что тканевые ци-токины могут участвовать в повреждении ба-зальной мембраны.
Полипептиды цитокинов имеют короткую продолжительность жизни, что обеспечивает точную и быструю их регуляцию. Их функции осуществляются за счет паракринного воздействия на рядом располагающиеся клетки и ауток-ринного влияния на собственные клетки-продуценты. В настоящее время описано большое количество цитокинов и факторов роста, среди которых - ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-18, T\F-cx, TGI-р. PDGF, GM-GSF, 1LF и прочие. Некоторые цп-токины (ИЛ-1, ИЛ-6, TNF-a) могут оказывать дистантное действие, подобно гормонам [88].
Рассмотрим некоторые из них:
Одним из первых подробно охарактеризованных ЦИТОКИНОВ был Ш1ПН'1)Л('1ШШ1-1 (ИЛ-1). Основным его источником являются моноциты, но он может синтезироваться и другими тинами клеток, включающими Т- и В-лимфоциты, нейтрофилы, мезангиальные клетки, фиброб-ласты, различные эпителиальные клетки, включая клетки почечных канальцев, а но данным Nieniir Z.l. и соавт. [87], при повреждении клубочка и нодоциты.
МЛ-1 вызывает продукцию ряда цитокинов (МЛ-2, МЛ-4, МЛ-6, TNF-a), факторов роста, экспрессию молекул адгезии, способствует продукции молекул хемотаксиса, принимает участие в активации Т- и В-лимфоцитов, вызывает активацию эндотелиальных клеток.
Неоднократно было показано, что МЛ-1 играет важную роль в развитии хронического гло-мерулонефрита. В экспериментальной работе Zhang K.F. с соавт. [58] при индуцированном мезангиально-иролиферативном гломерулонеф-рите у крыс доказано, что такие цитокины, как МЛ-1, МЛ-6 и TXF-a способствуют развитию данной формы гломерулонефрита. Также имеются данные о том, что полиморфизм гена антагониста к рецептору МЛ-1 (IL-lRa allele 2) ассоциирован с быстрым нрогрессированием хронической почечной недостаточности, особенно при хроническом гломерулонефрите и диабетической нефроиатии [16].
Сегодня выделяют МЛ-1 р-индуцированную пролиферацию мезангиальных клеток. В связи с этим предпринимаются попытки но лечению нролиферативных форм хронического гломерулонефрита путем подавления этого процесса. Так например, в работе R. Wang с соавт. [55] изучалось антииролиферативное и антифиброзное действие препарата эмодин. В работе показано, что лечение этим препаратом приводит к значительному подавлению МЛ- 1р-индуциро-ванной пролиферации мезангиальных клеток и снижению продукции фибронектина и коллагена IV мезангиальными клетками.
Выявлена положительная корреляция гломе-рулярного содержания МЛ-1 с мезангиальной гинерклеточностью, а интерстициального — с тубулоинтерстициальными изменениями и нро-теинурией. Данные о присутствии МЛ-1 в ткани и крови больных неодназначны. Находят как его повышение в крови при нролиферативных
формах заболевания [57], так и снижение [2]. Связи между уровнем МЛ-1 в бионтате и какими-либо клиническими показателями, но данным [54] не обнаружено. Повышение его в моче, при нормальном уровне в плазме, предполагает его локальную продукцию в почках, что способствует мезангиальной пролиферации и гломерулярному повреждению.
Фактор iK'iqxKui опухоли (TXF-a) также является продуктом моноцитов, продуцируется различными тинами клеток, в том числе мезангиальными и гломерулярными эпителиальными клетками. Среди основных эффектов TXF-a сю участие в активации и дифференцировке лимфоцитов. Он вызывает продукцию МЛ-2, МЛ-6, МЛ-8 и коллагена мезангиальными клетками, индуцирует синтез коллагена IV эпителиальными клетками, является мощным хемоат-трактантом для клеток воспаления, вызывает экспрессию молекул адгезии лейкоцитов и усиливает экспрессию антигенов MLA [24]. Непосредственное действие TNF в экспериментальных моделях гломерулонефрита основано на нровосналительных эффектах этого цитокина. Как по экспериментальным данным, так и в результатах, полученных при изучении болезней ночек у человека, высокий уровень TNF-a в плазме и моче характеризует более тяжелое повреждение, и его уровень снижается после лечения [46]. TNF-a также стимулирует активацию ядерного фактора транскрипции с последующим увеличением синтеза эндотелина1 в мезангиальных клетках ночек.
На Т-лимфоцитах, фибробластах и эндоте-лиальных клетках, а также на мезангиальных клетках могут эксирессироваться рецепторы к ИЛ-1 и фактору некроза опухоли (TNF). Выработка этих цитокинов мононуклеарами в составе инфильтрата наблюдается в том случае, когда имеют место очень сильное повреждение клубочков, интерстиция, иериваскулярной зоны.
Иптерлейтш -10 (ИЛ -10) продуцируется различными клетками, включая различные тины Т-клеток, тучные клетки, В-клетки, активированные макрофаги и в меньшей степени мезангиальные клетки. ИЛ-10 оказывает супрессивный эффект на макрофаги, нолиморфноядерные лейкоциты, мезангиоциты. Его появление в ткани расценивают как благоприятный фактор, т. к. ИЛ-10 играет роль в подавлении процессов моноцитарно-макрофагальной активности, уча-
(твун таким образом в подавлении тканевой пролиферации [5,7,18,29]. В то же время в экспериментах получены разноречивые данные о регуляции мезангиальной пролиферации ИЛ-10. Chabdan S.J. с еоавт. показал, что он является ростовым фактором для мезангиальных клеток. В эксперименте сравнивалось лечение иммуно-логически индуцированного гломерулонефрита с использованием ИЛ-10 и без него [18]. Анаио-гичный результат наблюдался при культивировании мезангиальных клеток с ИЛ-10 [18]. В другом опыте у крыс линии Sprague-Dawlev после подкожного введения рекомбинантного мышиного ИЛ-10 (0,5 мг/кг) в течение 8, 7 и 14 дней отмечалась более выраженная мезангиальная пролиферация по сравнению с контролем [19]. Напротив, A.R. Kilching с еоавт. [29] сообщил об уменьшении площади мезангиальной пролиферации при мезенгиально-пролиферативном гломерулонефрите в ответ на введение рекомбинантного мышиного ИЛ-10 (50 мг/100 г) крысам этой же линии, начинавшемся спустя 2 ч после введения анти-Th-1.1. антител и продолжавшемся в течение 8 дней [29]. В экспериментальной работе при антитело-иид\-цированном гломерулонефрите у крыс проводили терапию рекомбинантным ИЛ-10, используя разные дозы препарата. В результате терапии получены данные, свидетельствующие о том, что при введении высоких доз ИЛ-10 значительно снижается продукция TNF-а, уменьшается количество макрофагов в ткани нефрона. Он нарушает пролиферацию мезангиальных клеток и истощает моноцитарно-макрофагальную систему при экспериментальном гломерулонефрите, не влияя на функцию Т-лимфоцитов [26].
Ключевым интерлейкином, участвующим в протекании и интенсивности цитокиновой реакции в гломерулярной зоне и интерстициальном пространстве, является иптерлейтш-б (ИЛ-6). Он синтезируется клетками различных типов — моноцитами, активированными Т-лимфоцитами, фибробластами, эндотелиальными и мезан-гиальными клетками, эпителиальными клетками почечных канальцев [ 17]. Его продукции индуцируется PDGF, ИЛ-1, TXF-a, ЛИС1, [5,58]. Биологические эффекты ИЛ-6 заключаются в том, что он является пусковым фактором в обеспечении ИЛ-2 и ИЛ-2И ответа, вызывает-роет и дифференцировку стволовых клеток, индуцирует продукцию и секрецию антител, сти-
мулирует продукцию белков острой фазы печенью. I.W. Ballardie и еоавт. [12] расценивают ИЛ-6 как ключевой в развитии нарушений каскадной цитокиновой реакции и следующей за этим патологической реакции в ткани.
Сывороточный у ровень ИЛ-6 при обострении хронического гломерулонефрита повышен. Показано, что выработка ИЛ-6 в ткани происходит на высоте пролиферации лимфоидной инфильтрации ткани ночки [7]. Отмечена положительная корреляция между уровнем концентрации ИЛ-6 в крови и моче, выраженностью экспрессии мРПК ИЛ-6 в биоптате и лабораторными и гистологическими показателями, характеризуто-щими активность и степень прогресспрования заболевания [7,54]. Продукция ИЛ-6 может проходить in si hi, что играет важную роль при локальном и системном процессе в почке, стимулируя рост и дифференцировку клеток. Важно отметить, что в здоровой ночке ИЛ-6 отсутствует [15]. В культуре in lilro доказаны возможность экспрессии рецепторов к ИЛ-6 на мембране мезангиальных клеток и способность к секреции биологически активного ИЛ-6. Помимо этих клеток, большая часть ИЛ-6 продуцируется моноцитами и активированными Т-лимфоцитами.
В культуре мезангиальных и клеток проксимальных канальцев in vilro изучалось влияние р88, КПК (extracellular signal-regulaled kinase) и МАРК (milogen-aclivaled prolein kinase) на продукцию ИЛ-6, индуцированную TXF-a. Результаты работы показали значимость р88, ERK, МАРК в регуляции продукции ИЛ-6 гло-мерулярными и тубулоинтерастициальными клетками в зависимости от дозы TXF-a в культуре in vilro и как следствие выраженность нро-лиферативных процессов в почечной ткани. В качестве ингибиторов синтеза базального и TXF-a-индуцированнго уровней ИЛ-6 в культуру клеток добавлялись SB208580 и PD98059, последний обладает более выраженным эффектом подавления продукции ИЛ-6 [88].
Установлено, что некоторые факторы, такие, как PDGF, ИЛ-1, TNF, LPS, способны усиливать и индуцировать продукцию ИЛ-6 мезанги-альными клетками [20].
При взаимодействии с рецепторами мезангиальных клеток на мембране происходит реакция АГ + AT и ИЛ-6 фагоцитируется клеткой. Даль-
нейший механизм этого взаимодействии может иметь следующее развитие:
• усиливается пролиферативнаи активность мезангиальных клеток, то есть состояние ре-наративной пролиферации нефрона приобретает характер патологической, которая заканчивается аккумуляцией компонентов экс-трацеллюлярного матрикса и развитием ск ле рози ровани я;
• мезангиальная клетка после фагоцитоза ИЛ-6 сама превращается в продуцента МЛ-6, и таким образом, процессы пролиферации будут протекать с большей скоростью и быстрее приведут к развитию склерозирования. В этом случае МЛ-6 выступает в роли аутокринного фактора роста мезангиальных клеток.
Мри исследовании экспрессии МЛ-6 и МЛ-4 в ткани при различных формах гломерулонеф-рита и сравнении со здоровой тканью выявлено значительное повышение экспрессии обеих мРПК в гломерулярных клетках, что имело положительную корреляцию со степенью мезанги-альной пролиферации и экспансии мезангиаль-ного матрикса.
Тем не менее в экспериментальных работах приводятся другие данные влияния МЛ-6 на пролиферацию мезангиальных клеток [22,45]. В серии экспериментов F. Either с соавт. было показано, что:
— МЛ-6 «knockout» мыши развивают мезан-гиально-иролиферативный гломерулонефрит, тяжесть которого сравнима с течением заболевания в контрольной группе;
— внутрибрюшные инфузии рекомбинантно-го человеческого МЛ-6 (50 мкг/сут, 7 дней) крысам с первичными минимальными изменениями мезангиальных клеток не вызывают их активации, пролиферации и аккумуляции ме-зангиального матрикса;
— инфузии МЛ-6 крысам с aimi-Th-Г11 повышают транскрипцию матриксных протеинов без усиления их аккумуляции.
В работе М. Buraczynska с соавт. [16] у 541 больного хроническим гломерулонефритом, из которых у 888 была хроническая почечная недостаточность, исследовали полиморфизм гена МЛ-6. Результаты работы показали, что наличие МЛ-6-684С/С полиморфизма является прогностически неблагоприятным и свидетельствует о быстром прогрессировании хронической почечной недостаточности.
Трансформирующий фактор роста -/3 (TGF-p), продуцируется макрофагами, тромбоцитами, мезангиальными и эндотелиальными клетками и связывается с высокоаффинными рецепторами, экспрессируемыми на клеточной поверхности практически всех клеток. TGF-p обладает полифункциональным действием на клеточную проииферацию, дифференцировку и другие функции многих клеток. Иммунные эффекты TGI-р. в основном иштюирующие. TGF-p блокирует пролиферацию тимоцитов, Т- и В-лимфоцитов, подавляет продукцию иммуноглобулинов В - лимфоцитами. Мнгибирующим действием TGF-b обладает также на эпителиальные, эндотелиальные клетки, фибробласты. В зависимости от типа клеток, TGF-p может действовать и как стимулятор на клеточную пролиферацию. Значительно повышенная экспрессия TGF-p выявляется в бионтатах при различных формах первичного хронического гло-мерулонефрита. Исследования показали, что избыточная экспрессия TGF-p в эксперименте и у человека ведет к нрогрессированию гломеру-лярного и тубулоинтерстициального склероза и почечной недостаточности [49]. В настоящее время выделяют три белковых компонента как единый механизм в TGF-p 1 -индуцированном воспалении мезангиальных клеток, так называемый PlP-комплекс: I'I \(l I I, integrin-linked kinase (интегрин-подобная киназа), alpha-parv-in (a-parvin). В 2002 г. L. Gno и С1,. Wn [25] сообщили, что интегриннодобная киназа (integrin-linked kinase —■ ILK) формирует комплекс с I'I \(l I I и alpha-parvin в культуре гломерулярных мезангиальных клеток, который играет решающую роль в регуляции пролиферации мезангиальных клеток и формировании фибронекти-новых депозитов в области мезангиального матрикса. Они изучали влияние этого комплекса на пролиферацию и гипертрофию мезангиальных клеток у крыс. Было показано, что при обработке гломерулярных мезангиальных клеток TGF-p 1 в течение 8 дней выявлялась разрегуля-ция PlP-комплекса. Количество клеток значительно повышалось на 2-й день, а затем резко снижалось на 8-й день. В противовес этому на 8-й день после обработки TGF-b 1 определялось значительное увеличение содержания клеточных белков. Показано, что TGF-bl индуцирует раннее повышение активности касназы-8.
11омимо рассмотренных иммунологических факторов, к пролиферации мезангиальных клеток могут приводить и другие процессы.
Так, например, широко обсуждается вопрос о сходстве мезангиальных и гладкомышечных клеток артерий и тем самым о сходстве гломе-руло- и атеросклероза. Ключевым моментом отложения линидов в почечной ткани считают способность мезангиальных клеток прямо контактировать с циркулирующими линонротеина-ми, так как мезангий клубочка отделен от просвета капилляра только эндотелием. Вследствие этого происходит окисление линонротеидов низкой плотности мезангиальными клетками. Линонротеиды низкой плотности индуцируют пролиферацию мезангиальных клеток, причем показано, что при гломерулосклерозе окисленные линонротеиды оказывают еще более выраженное повреждающее действие, чем при атеросклерозе [10].
Далее следует вспомнить о наличии вазокон-стрикторных факторов.
Мезангиоциты вырабатывают эндотелии I. который но силе вазоконстрикции превосходит даже ангиотензин 11. Ночки являются одним из главных органов-мишеней системы эндотели-нов: многие виды почечных клеток имеют на поверхности рецепторы к эндотелинам. Кроме того, внутрииочечные артерии характеризуются наибольшей чувствительностью к эндотелину-1 но сравнению с другими органами. Эндотелии-1 обладает свойствами фактора роста, стимулируя пролиферацию мезангиоцитов, гладкомышечных клеток сосудов, фибробластов и эндо-телиальных клеток и усиливая выработку фиб-ронектина и коллагена IV тина мезангиальными клетками, а также синтез растворимого и нерастворимого фибрина гладкомышечными клетками сосудов [80].
Еще один вазоконстриктор — апгиотептп Л. Его локальный почечный пул стимулирует пролиферацию мезангиальных клеток и продукцию коллагенов, факторов хемотаксиса и трансформирующего фактора роста р1, что способствует нарастанию макрофагальной инфильтрации [28]. Влияние ангиотензина 11 изучал ,1. \YViss-§аг1еп с еоавт. [56]. Было показано, что не-фрэктомия стимулирует апоптоз и пролиферацию мезангиальных клеток в оставшейся ночке через повышение уровня эндогенного АГ11. О том, что АГ11 активно стимулирует пролифера-
цию и продукцию фибронектина мезангиальными клетками показано и в других работах [81,85]. Также имеются данные, что АГ11 является стимулятором продукции эндотелина-1 мезангиальными клетками [82]. Частично этот эффект подавляется через антагонисты рецепторов А тина эндотелина-1 (BQ128). Биологические эффекты АГ11 осуществляются через два подтипа рецепторов к АГ11 — это тин 1 (AT1R) и тип 2 (AT2R). Показано, что активация AT2R стимулирует репарацию дефекта гломеру-лярной ткани, возможно, участвует в регуляции миграции и пролиферации мезангиальных клеток [58]. Исследование влияния ингибитора к рецепторам ангиотензина И при экспериментальном гломерулонефрите (anty-Th-1) показало, что супрессия связующего тканевого фактора роста приводит к развитию ремиссии Мз11Г11 [84]. Связующий тканевой фактор роста (connective tissue growth 1'actor — CCN2) является профнбролитнческим фактором, действующим на снижение содержания TGF-p, и замедляет развитие почечного фиброза [21].
В исследовании A. Tallara с еоавт. [50,51] изучалась способность вахоп/юссина, который вызывает пролиферацию и гипертрофию мезангиальных клеток, стимулирует продукцию коллагена IV тина и влияет на секрецию TGF-p в культуре мезангиальных клеток крыс. Вазон-рессин индуцирует временное и концентрацион-но-зависимое повышение секреции TGF-p и ми-тоген-индуцированный эффект на МК крыс. Такое вазонрессин-индуцпрованное повышение секреции TGF-p сильно ингибируется антагонистами селективных рецепторов вазонрессина (1А). Вазонрессин также индуцирует концент-рационно-зависимое повышение продукции коллагена IV типа. Более того, TGF-p вызывает повышение продукции коллагена IV типа. Данные результаты показывают, что вазонрессин стимулирует синтез коллагена IV тина в культуре мезангиальных клеток крыс посредством индукции синтеза TGF-p с помощью рецепторов вазонрессина (1А). Следовательно, вазоирессин-инду-цированная секреция TGF-p мезангиальными клетками может действовать как аутокринный фактор регуляции синтеза экстрацеллюлярного матрикса [50,51]. В дальнейшем были проведены работы на культуре человеческих мезангиальных клеток, где также показано, что вазонрессин стимулирует синтез коллагена IV тина чело-
вечеекими мезангаальными клетками посредством повышения синтеза ТОР-р с номощыо рецепторов вазонрес(чша (1А). Авторами был сделан вывод, что вазонрессин (чкх'обствует ремоделированшо клубочка [50,51].
Кроме этого, вазонрессин ингибирует синтез матриксной металлонротеиназы, которая разрушает матриксные белки, включая коллаген IV тина и стимулирует секрецию мезангиальными клетками эндотелина-1 [52].
Вследствие старения человека регистрируются изменения клеточной пролиферации, продукции цитокинов, экспрессии рецепторов для ци-токинов, сигнальной трансдукции, фосфорили-рования протеинов, активности различных тирозин- и МАР-киназ, фосфотаз. (Снижение активности различных ферментов может быть результатом изменений экспрессии, нарушений в структуре молекул ферментов или действия на иммунную систему оксидативного стресса [8].
Из вышеизложенного видно, что процесс пролиферации мезангиальных клеток клубочка достаточно сложный процесс, который регулируется многими факторами. Все они играют роль в развитии и нрогрессировании хронического гломерулонефрита, но меньшей мере — нролиферативных форм.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бабаева А.Г. Прошлое, настоящее и будут«; проблемы лим<jxjuдной регуляцпи про.шфершши нелимфопдпы\ клеток. Бюл. :жепер. биол. мед. 1995; 9: 231-230.
2. Ракитянекая H.A.. Никитина H.A. Клинико-пммуно-логпчеекпе корреляции у больных мезангпально-про-лпфератп вным гломерулонефрптом. 11аучно- практи -чеекая конференция «Клиническая морфологи;! в нефрологии». СПб; 1994. 113.
3. Рябов СЛ., Ракитянекая H.A. Об иммунных механизмах развития и ирогрееенровання хронического гломерулонефрита. Нефрология. Сб. материалов рабочего совещания нефрологов Северо-Запада России. 1990. 11-10.
4. Рябов СЛ., Ракитянекая H.A. Роль мононуклеаров в поражении нефрона у больных хроническим гломерулонефрптом. Сообщение 1. Нефрология 1997; 1 (2): 45-53.
5. Рябов СЛ., Ракитянекая H.A. Роль мононуклеаров в поражении нефрона у больных хроническим гломерулонефрптом. Сообщение 11. Роль интерлеикинов (11Л-0 и ИЛ-10) и пролиферации гломерулярных и интеретициальных клеток нефрона в прогреееирова-н и и мезан ги а 1ьноп рол ш|>ерати вного гломерулонефрп -та. Нефрология 1998; 2 (2): 7-12.
0. Рябов СЛ., Ракитянекая H.A. Роль мононуклеаров в поражении нефрона у больных хроническим гломерулонефрптом. Нефрология 1997; 1 (2): 45-52.
7. Рябов СЛ., Ракитянекая И.А. Нефрология. Руководство для врачей. Под ред. С!.И. Рябова. Спецлит; 2000. 37-09.
8. Семенков В.Ф., Карандашов В.И., Ковальчук Л.В. Нммуногеронтологпя. М.:Медицина; 2005. 43-89.
9. Тареева И.Е. Новые данные о механизмах прогресепро-ванпя гломерулонефрита. Materia Medic,i 1995; 2: 5-19.
10. Тареева Н.Е. Механизмы прогрееепрованпя гломерулонефрита. Тер. арх. 1990; 0: 90.
11. Alexopoulos Е., Leoutsini М., Papadimitrion М. Relationship l>etween interstitial infiltrates ami sterokl responsiveness of proteinuria in membranous nephropathy. Nephrol. Dialysis, Transplant. 1994; 9 (0): 023-030.
12. Ballardie F.W., Gordon M.T., Sharpe P.T. et ai. lnlrare-nai cytokine mRNA expression and location in normal and IgA nephropathy tissue: T0F6, TOFb, 10F1, 1L-4 and 1L-0. Nephrol. Dialysis, Transplant. 1994; 9 (11): 1545-1553.
13. Baud L., Foii(|ueray В., Sul>erville S., Douhlier S. ln-terieukin 10: a logical candidate for suppressing glomerular inflammation? Exp. Nephrol. 1998 Jan—Feb; 0
(1): 22-27.
14. Bernet E.V., Knutson D.W., Abrass C.K. et ai. Circulating immune complexes: their immunochemisty, detection and importance. Ann. Intern. Med. 1979; 3: 430-440.
15. Bosweii R.N., Yard B.A., Sehrama E. et ai. lnter-ieukin-0 production by human proximal tubular epithelial cells in vitro: analisis of the effect lnterieukin-16 ami other cytokines. Nephrol. Dial. Transplant. 1994; 9 (0): 599-000.
10. Buraczynska M., Ksiazek P., Kulnt P., Zaiuska W. ln-terieukin-1 receptor antagonist gene polymorphism affects the progression of chronic renal failure. Cytokine 2000 Nov; 30 (3-4): 107-72. Epub 2007 Jan 10.
17. Buraczynska M., Jozwiak L., Ksiazek P., Borowicz E., Mierzicki P. lnterieukin-0 gene polymorphism and faster progression to end-stage renal failure in chronic glomerulonephritis. Trans! Res. 2007 Aug; 150 (2): 101-5. Epub 2007 May 23.
18. Chabdan S.ll., Teseh СЛ., Foti R. et ai. lnterieukin-10 differentially modulates M1IC class 11 expression by mesangiai ceils ami macrophages in vitro ami in vivo. Immunology 1998; 94: 72-78.
19. Chabdan S.ll., Teseh СЛ., Foti R. et ai. lnterieukin-10 is a mesangiai ceil growth factor in vitro ami in vivo. Lab. Invest. 1997; 70: 019-027
20. Coleman D.L., Rue F.C. lnterieukin-0: an autocrine regulator of mesagiai cell growth. Kidney Int. 1992; 41: 004-000.
21. (looker L.A., Peterson D., Ramlww J., Riser M.L., Riser R.E., Najmabadi F., Brigstock D., Riser B.L. TNF-aipha, but not lFN-gamma, regulates CCN2 (CTGF), collagen type 1, and proliferation in mesangiai ceils: possible roles in the progression of renal fibrosis. Amer. J. Physiol. Renal. Physiol. 2007 Jul; 293 (1): F157-05.
22. Eitner F., Westerhuis R., Burg M. et ai. Role of inter-ieukin-0 in mediating mesangiai cell proliferation and matrix production in vivo. Kidney lnt 1997; 51; 1: 09-78.
23. Engeli S., Negel R., Sharma A.M. Pathophysiology of the adipose tissue rennin-angiotensin system. Hypertension. - 2000; 35: 1270-1270
24. Feldmann M., Pusey C.D. Is There a Role for TNF-a in Anli-Neulrophil Cytoplasmic An tilwdy-Associated Vasculitis? Lessons from Other Chronic Inflammatory Diseases. J. Amer. Soe. Nephroi.2000; 17: 1243-1252.
25. Guo L., Wu C. Reguation of fibroneetin matrix deposition and cell proliferation by the P1NC11-1LK C1I-1L-KBP complex. FASEB О 2002; 10: 1298-3000.
20. Huang X.R., Kitching A.R., Tipping P.G., Holds-worth S.ll. lnterleukin-10 inhibits maerophage-indueed glomerular injury. J. Amer. Soe Nephrol. 2000 Feb; 11
(2): 202-209.
27. Kim S.M., Kim N.. Lee S., Kim do K., Lee Y.M., Ahn S.ll., Song J.П., Choi B.K., Wu C., Jung K.Y. TGF-
betal-induced PINClI-l-lLK-alpha-parvin complex formation regulates mesangiai cell proliferation ami hypertrophy. Exp. Mol. Mwl. 2007 Aug 31; 3!) (4): 514-523.
28. Kitchiug A.R.. Katereios M„ Mudge S.J.. Tipping P.O.. Power D.A.. lloklsworth S.R. lnterieukin-10 inhibits experimental mesangiai proliferative glomerulonephritis. Clin. Exp. Immunol. 2002 Apr; 128 (1): 30-43.
2!). Kitchiug A.R., Tipping P.O.. Power P.A. et ai. 1L-10 treatment of experimental mesangiai proliferative glomerulonephritis reduces glomerular inflammatory ceil recruitment ami cellular proliferation. J. Amer. Soc. Nephrol. 1!)!)!); 10: 514A.
30. Kohan D.E. Endothelins in the normal and diseased kidney. Amer. J. Kidney Dis. 1990; 1: 2-20
31. Kiio 1I.T., Shin S.J*, Kuo M.C., Chen II.C. Effwls of specific endotheiin-1 receptor antagonists on proliferation ami fibroneelin production of glomerular mesangiai ceils stimulated with Angiotensin 11. Kaohsiung J. Mwl. Sci. 2000 Aug; 22 (8): 371-370.
32. Lee J.J., Shin S.J.. Chiu Y.W., Chen 1I.C. Endolhelin-1 antisense oligonucieotkle suppresses the proliferation of glomerular mesangiai cells stimulated with angiotensin-11. Kaohsiung J. Mwl. Sci. 2007 Apr; 23 (4): 170-175.
33. Leonard M., Ryan M.P.. Watson A.J.. Schramek II.. llealy E. Role of MAP kinase pathways in mediating 1L-0 production in human primary mesangiai ami proximal tubular eelLs. Kidney Int. 1999 Oct; 50 (4): 1300-1377.
34. Liu N.. Shimizu S.. Ito-lhara T.. Takagi K.. Kita T.. Ono T. Angiotensin 11 receptor blockade ameliorates mesangioproiiferative glomerulonephritis in rats through suppression of CTGF ami PA1-1. independently of the coagulation system. Nephron Exp. Nephrol. 2007; 105 (3): 05-74.'
35. Minutolo R„ Balletta M.M.. Catapano F.. Chkxlini P.. Tirino G.. Zamboli P.. Fuiano G.. Russo D.. Marotta P.. lodice C., Clonic G., Do Nicola L. Mesangiai hypercellu-larity predicts antiproleinuric response to dual blockade of RAS in primary glomerulonephritis. Kidney Int. 2000 Sep; 70 (0): 1170-1170.
30. Nagota K., Piatt J.. Michael A.F. Interstitial and glomerular immune cell populations in indiopathie nephrotic syndrome. Kidney Int. 1984; 25 (5) 88-93.
37. Niemir' Z.I., Stein II.. Dworacki G„ Mundei P.. Koehl N.. Koch B., Autschbach F.. Andrassy K.. Ritz E., Waidherr R.. Otto II.F. Podocytes are the major source of 1L-1 alpha ami 1L-1 beta in human glomerulone-phritides. Kidney Int. 1997 Aug; 52 (2): 393-403.
38. Noronha I.L., Niemir Z., Stein II.. Wabdherr R. Cytokines ami growth factors in renal <lisoa.se. Nephrol. Dial. Transplant. 1995; 10 (0): 775-787.
39. Parra G., Piatt J.L.. Faik R.J. et ai. Cell populations and membrane attack complex in glomeruli in patients witli posl-slreplococeai glomerulonephritis: Identification using monoclonal antibodies by indirect immunofluorescence. Clin. Immunol, ami lmmunopathoi. 1984; 33 (3): 324-332.
40. Ryalxiv S.L, Rakitiyanskaya l.A. Clinical and immu-nomorfoiigicai correlations in patients with mezangio-proiiferative glomerulonephritis. Abstracts Xlll 111. International congress of nephrology. Madrid 9 Spain). July 2-0; 1995. 280.
41. Ryabov S.L. Rakiityanskaya l.A. Changes in plasma in-terieukin-1 ami interieukin-2 in haemodyailswl patients with chronic renal failure. Abstracts XXXll-nd congress of the EDTA European renal assotiation. June 11-14. Athens. Grewe; 1995.109.
42. Ryabov S.L. Rakiityanskaya l.A. The role of the cellular composition of renal tissue infii trates in the progress of chronic glomerulonephritis. Abstracts XXX111 congress of the EDTA European renal assotiation. June 18-21; 1990. Amsterdam, the Netherlandes. 24.
43. Ryalxiv S.L. Rakitiyanskaya l.A.. Abramova T.V. The proliferation of glomerular cells in patients with mesan-
gio-proiifertive giomerunephritis. Abstracts XXXV congress of the EDTA Europ. renal assotiation. June 1998; Rimini. Italy. 30.
44. Ryabov S.L. Rakitiyanskaya l.A. The proliferation of glomerular ceils in patients with mesangio-proiifertive giomerunephritis. First international congress on immunointervention in nephrology. April 30—May 2 1998; Roma. Italy. 212.
45. Ryffei B„ Car B.D.. Gunn II. et ai. lnterieukin-0 exacerbates glomerulonephritis in (NZB x NZW) F1 mice. Amer. J. Pathol. 1994; 144; 5: 927-937.
40. Sabry A.. Sheashaa II.. El-llusseini A.. Mahmoud K., Eidahshan K.F.. George S.K.. Abdei-Khaiek E., El-Shafey E.M.. Abo-Zenah II. Proinflammatory cytokines (TNF-aipha ami IL-fi) in Egyptian patients'wi'th SLE: its correlation with <lisoa.se activity. Cytokine. 2000 Aug; 35 (3-4): 148-153.
47. Shalhoub R.J. Pathogenesis of lipoid nephrosis: a disor-des of T-eeli function. Lancet 1974; 2: 550-500.
48. Stasnura 1.. Si L., Whitestkle T.L. Mononuciear-celi subsets in human idiopathic creseenlie glomerulonephritis (1CGN): analysis in tissue sections with monoclonal antibodies. J. Clin. Immunol. 1984; 4 (3): 202-208.
49. Strutz F„ Zeisberg M.. Renziehausen A.. Raschke B„ Becker V.. van Kooten C., Miiller G. TGF-beta 1 induces proliferation in human renal fibroblasts via induction of basic fibroblast growth factor (FGF-2). Kidney Int. 2001 Feb; 59 (2): 579-592.
50. Tahara A.. Tsukada J.. Tomura Y„ Yatsu T„ Siiibasaki M. \'asopressin increases type 1\' collagen production tlirough the induction of transforming growth factor-beta swretion in rat mesangiai «ills. Pharmacol Res. 2008 Jan 20.
51. Tahara A.. Tsukada J.. Tomura Y„ Suzuki T.. Yatsu T„ Siiibasaki M. Effect of vasopressin on type IV collagen production in human mesangiai cells. Regui. Pept. 2008 Jan 7.
52. Tahara A.. Tsukada J.. Tomura Y„ Suzuki T„ Yatsu T„ Siiibasaki M. Vasopressin stimulates the production of extracellular matrix by cultured rat mesangiai ceils. Clin. Exp. Pharmacol.' Physiol. 2007 Dec 27 [Epub ahead of print].
53. Takeuchi V.. Yamauchi K„ Nakamura J.. Siiigematsu S„ llashizume K. Angiotensin 11 regulates migration in mouse cultured mesangiai cells: evidence for the presence of receptor subtvpe-spwific regulation. J. Endocrinol. 2000 Nov; 191 (2): 301-307.
54. Taniguchi V.. Yorioka N.. Ola II.. Yamakklo M. Platelet-derived growth factor, interieukin (1L)-1 beta. 1L-011 ami tumor nwrosis factor-alpha in IgA nephropathy. An immunohistochemicai stud v. Nephron. 1990; 74 (4): 052-000.
55. Wang R„ Wan Q„ Zhang V.. Huang F„ Yu K.. Xu D„ Wang Q.. Sun J. Emodin suppresses interleukin-lbeta induced mesangiai ceils proliferation ami extracellular matrix production via inhibiting P38 MAPK. Life Sci. 2007 Jun 0; 80 (20): 2481-2488. Epub 2007 Apr 21.
50. Weksgarten J.. Berman S„ Efrati S„ Rapoporl M.. Colin M., Modal D.. Averbukli Z. Apoptosls an<l proliferation of mesangiai cells Isolated from kidneys undergoing compensatory growth following contralateral nephrwto-uiv: role of the renin-angiotensin system. Mwl Sci Monit. 2007 Jan; 13 (1): BlUO-23. Epub'2000 Dw 18.
57. Yano N.. Endoh M.. Nomoto V.. Sakai II.. Fadden K.. Rifai A. Phenotypic characterization of cytokine expression in patients with IgA nephropathy. J. Clin. Immunol. 1997 Sep; 17 (5): 390-403.
58. Zhang K.F.. Zhang L„ Wu X.F.. Zhang X.G.. Yu II.. Zhao S.Q. [Pathogenesis of rat mesangiai proliferative glomerulonephritis induced by anti-Thvi antibody] Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban.' 2004 Mar; 35 (2): 188-190.
IIoriyim,ia 01.10.2008
