CC BY
33
© Е.Г.Агапов. В.Н.Лучанинова, 2002 УДК 616.611-002-092:661.98
Е.Г. Агапов, В.Н. Лучанинова
ВЛИЯНИЕ ОКСИДА АЗОТА НА ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ГЛОМЕРУЛЯРНОГО МЕЗАНГИУМА И ЕГО ЗНАЧЕНИЕ В ПАТОГЕНЕЗЕ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА
Е. G. Agapov, V. N. Luchaninova
INFLUENCE OF NITRIC OXIDE ON THE GLOMERULAR MESANGIUM FUNCTION AND ITS ROLE IN PATHOGENESIS OF GLOMERULONEPHRITIS
Кафедра педиатрии № 2 Владивостокского государственного медицинского университета, Россия
Ключевые слова: оксид азота, гломерулярный мезангиум, гломерулонефрит, патогенез. Keys words: Nitric oxide, glomerular mesangium, glomerulonephritis, pathogenesis.
В сосудистых клубочках почечных телец, между субэндотелиальной и субэпителиальной мембраной находится ткань, названная мезан-гиумом [49]. состоящая из клеток - мезангиоци-тов и межклеточного вещества - матрикса [2]. Основными компонентами матрикса являются адгезивный белок ламинин, коллаген, образующий тонкофибриллярную сеть, и компоненты эластических волокон - фибрилин-1, эмилин, микрофибрилл ассоциированный гликопро-теин-1,2 (МАОР-1,2), латентный фактор роста - связывающий протеин-1 (1Л"ВР-1) [44]. Установлено, что синтез всех перечисленных компонентов матрикса мезангиальными клетками контролируется факторами роста, например, трансформирующим фактором роста /?1 СГСР-/71) [44]. Выделяют три типа (популяции) мезан-гиоцитов: гладкомышечный, макрофагический (резидентные макрофаги) и транзиторный (моноциты из кровотока) [2]. Мезангиоциты глад-комышечного типа способны синтезировать все компоненты матрикса, а также сокращаться под влиянием ангиотензина, гистамина, вазопресси-на и таким образом регулировать почечный кровоток. Мезангиоциты макрофагического типа, составляющие примерно 15% мезангиаль-ного клеточного пула [42], несут на своей поверхности Рс-рецептор, необходимый для фагоцитарной функции, а также 1а-антиген. Благодаря этому создается возможность для локальной реализации в клубочках иммуновос-палительной реакции [2]. Мезангиальные клетки (МК) отростчатые, с плотным ядром, хорошо развитыми органеллами и большим
количеством филаментов (в том числе сократительных), расположенных в периферических участках цитоплазмы [2], главным образом в отростках [7]. Последние связаны с гломеруляр-ной базальной мембраной (ГБМ) непосредственно или через интерпозицию внеклеточных микрофибрилл [28]. Цитоплазма клеток мезан-гиума богата белками основного и кислого характера, 8Н-группами, тирозином, триптофаном и гистидином, полисахаридами, РНК и гликогеном [7,10]. Богатство пластического материала объясняет высокие фагальные и пролифератив-ные потенции мезангиальных клеток, способность реагировать на те или иные воздействия коллагенообразованием [13], что имеет огромное значение в патологии почек [7].
В норме мезангий содержит 2-3 клетки, занимающих центральную область каждой гло-мерулярной дольки [1 1]. На электронных микрофотограммах МК образуют сеть, тесно связанную с базальной мембраной капилляров и окутывающую последние наподобие футляра, поддерживая его достаточный тонус [28]. Таким образом, мезангиум соединяет капиллярные петли клубочка друг с другом и подвешивает их как брыжейка к гломерулярному полюсу [7]. Мезангий топографически тесно связан не только с указанными структурами, но и с клетками юкстагломерулярного аппарата, которые, в свою очередь, контактируют с эпигелиоидны-ми клетками приводящей артериолы [11]. Подобное тесное взаимоотношение данных структур обуславливает важную роль мезангия в регуляции клубочкового кровотока и движе-
нии макромолекул из периферической зоны [11,31].
Мезангиальные клетки имеют рецепторы 1а типа ангиотензина 2 (АТ2), регулирующего почечный кровоток и уровень артериального давления (АД) [10]. Ангиотензин 2 вызывает сокращение мезангиальных клеток через фосфо-липазный С - инозитол-1,4,5-трифосфатный путь [6,36]. причем этот эффект подавляется сосудорасширяющим предсердным натрийурети-ческим фактором (ПНУФ) или введением нитропруссида натрия - донатора NO [6]. Исследования последних лет показали также, что АТ2 играет важную роль в сохранении структуры и функции мезангиума посредством увеличения синтеза компонентов мезангнального матрикса, усиливающего связь между мезанги-альными клетками и ГБМ [25]. Кроме этого, МК содержат рецепторы ПНУФ, повышающего скорость клубочковой фильтрации и увеличивающего натрийурез и вазопрессина, стимулирующего сокращение мезангиальных клеток [1], и рецепторы эстрогенов (ER« и ERSS). Последние уменьшают деградацию мезангнального матрикса, стимулируя экспрессию мРНК матричной протеиназы-9, и тем самым замедляют при ряде патологических состояний гломеру-лосклероз [38].
Функциями мезангиальных клеток являются:
- фагоцитоз (поглощают макромолекулы, накапливающиеся при фильтрации, в том числе иммунные комплексы, участвуют в обновлении гломерулярной базальной мембраны) [I];
- синтез компонентов межклеточного вещества, присутствующего между капиллярами. Кроме того, МК синтезируют PAF - фактор активации тромбоцитов, который играет важную роль в патогенезе гломерулонефрита [1];
- регуляция концентрационной функции почек (в МК обнаружен второй тип Na-K-Cl -котранспортера - BSC2/NKCC1, который играет важную роль в реабсорбции NaCl в толстом восходящем колене петли Генле и в собирательных протоках [26];
- благодаря сокращению микрофиламентов МК способны уменьшать площадь поверхности стенки капилляров, капиллярный ультрафильтрационный коэффициент [6,12], а следовательно, и скорость клубочковой фильтрации [1].
МК могут не только сокращаться под влиянием гормональных стимулов, но и расслабляться, подобно гладкомышечным клеткам, под действием негормональных
мессенджеров, таких как оксид азота (N0). Механизм его релаксирующего действия заключается в следующем: N0 быстро связывается с геминовой простатической группой цитозольной гуанилатциклазы, образуя нитрозил-геминовый комплекс, являющийся активатором гуанилатциклазы [5], которая, в свою очередь, из ГТФ вырабатывает У, 5' - циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Он снижает уровень свободного кальция и активирует киназу легкой цепи миозина, вызывая расслабление клетки [5]. При этом сокращение мезангиальных клеток может быть заблокировано N0, выделяемым эндотелием [6], и цито-кинами, что не зависит от простагландинов [6,37]. Кроме этого, оксид азота в macula densa модулирует синтез ангиотензина 2, предотвращая, тем самым, его пролиферативное действие на мезангий и интиму сосудов [20,21,34,39].
Установлено, что мезангиальные клетки выполняют ряд функций, характерных для макрофагов: продуцируют эйкозаноиды, цитокины, различные факторы роста и кислородные радикалы [6,36]. Как и макрофаги, мезангиальные клетки экспрессируют индуцибельную NO-син-тазу, продуцирующую большое количество оксида азота [6]. Есть основания полагать, что отмеченные особенности МК могут играть существенную роль в патогенезе гломерулонефрита, хотя инфильтрация макрофагами клубочков при этом имеет не менее важное значение. Это было продемонстрировано при нефрите Heymann - модели мембранозного гломерулонефрита [6]. N.Uhlenius и соавт. [47], изучая значение NO при данном типе экспериментального нефрита, показали, что длительное ингибирование NO-синтазы вызывает прогрес-сирование заболевания, увеличивает степень артериальной гипертензии и протеииурии [47]. При быстропрогрессирующем нефротоксическом нефрите (НТН) у крыс экспрессия iNOS значительно увеличена в гладкомышечных клетках сосудов, активированных интерлейкином-1 макрофагах, нейтрофилах и не стимулированных этим лимфокином мезангиальных клетках через 6 ч после индукции гломерулонефрита, достигая максимума через 24 часа, что совпадает с началом формирования иммунных комплексов. Увеличенная экспрессия ¡NOS сохраняется до 7-го дня болезни, когда фаза мезангиолиза переходит в фазу мезангиальной пролиферации [15].
Известно, что оксид азота, синтезированный эндотелиальной NOS (eNOS), участвует в регуляции сосудистого тонуса, ингибирует агрега-
цию тромбоцитов и прилипание лейкоцитов к эндотелию сосудов и таким образом оказывает противовоспалительное действие [6,23]. На модели мембранозного гломерулонефрита у крыс с генетическим недостатком функционального гена eNOS отмечена высокая азотемия, выраженное оседание фибрина на ГБМ, гломерулярный тромбоз и нейтрофильная инфильтрация, а также развитие гломерулярной эндокапиллярной гиперплазии с формированием полулуний. Сделан вывод, что NO, генерированный eNOS, играет защитную роль при нефрите [23]. Появилась концепция, что конститутивный синтез NO необходим для компенсации увеличенной вазокон-стрикции в поврежденных клубочках [14]. В этом контексте интересны также следующие данные. При экспериментальном антимиелопероксидаз-но - ассоциированном некротическом с полулу-ниями гломерулонефрите (AMPNCGN) у крыс показано, что в норме eNOS экспрессируется в артериолах и отходящих от них гломерулярных и интерстициальных перитубулярных капиллярах, а также мезангиальных клетках. Через 24 часа после индукции гломерулонефрита, активность eNOS значительно уменьшается, что ассоциируется с массивной агрегацией тромбоцитов. Позже экспрессия eNOS в поврежденных клубочках полностью прекращается. Индуцибельная NOS обнаруживается с 1-го до 10-го дня эксперимента в инфильтрирующих воспалительных клетках - нейтрофилах и моноцитах. Пик экспрессии iNOS наблюдается через четыре дня после индукции гломерулонефрита, что совпадает с усилением синтеза супероксидного аниона и нитротирозина. Таким образом, прекращение образования оксида азота eNOS и усиление активности iNOS оказывает повреждающее действие на ткани почек [24].
Известно, что пролиферация мезангиальных клеток и расширение зоны мезангия за счет гиперпродукции мезангиального матрикса является одним из основных признаков большинства морфологических форм гломерулонефрита [3]. Остановимся на некоторых из них. Мезангио-пролиферативный гломерулонефрит (МЗПГН), по данными различных авторов, составляет от 2 до 43% всех морфологических типов первичного гломерулонефрита у детей [8] и 41.6% у взрослых [1 1]. Диагностическими критериями МЗПГН являются: увеличение числа мезангиоцитов и объема мезангиального матрикса, отчетливо видимого при постановке ШИК-реакции, нормальная толщина и плотность ГБМ, отсутствие инфильтративных изменений интерстиция
и артериол. Уровень мезангиальной пролиферации может варьировать от 5 - 6 клеток в сегменте (слабая степень) до более значительной (умеренная, сильная степень) [8]. При этом электронно-микроскопически на ГБМ не выявляются плотные депозиты. Они встречаются только в мезангии примерно у 50% больных с данной формой ГН и состоят из IgM, IgG, (реже - из IgA), СЗ, фибриногена и фибрина [11]. Недавно обнаружены отложения компонентов комплемента в мезангии у людей с МЗПГН без иммуноглобулинов. Установлено наличие экспрессии гена СЗ в человеческих мезангиальных клетках, при этом интерлейкин -1 (ИЛ-1) увеличивает его транскрипцию и, следовательно, синтез СЗ фракции комплемента [33]. Таким образом, нельзя исключить, что иммунные комплексы образуются при МЗПГН in situ, это может частично объяснить отсутствие гипокомплементемии СЗ и его высокую активность в плазме у пациентов с мезан-гио-пролиферативными процессами в почках [11,35].
Как уже говорилось, фибрин часто обнаруживается в мезангиальной зоне в активной стадии мезангиопролиферативных вариантов ГН.
Установлена экспрессия V фактора свертывающей системы, преобразующего протромбин в тромбин посредством Ха фактора в мезангиальных клетках человека, что ведет к интраме-зангиальной коагуляции [30]. Кроме того, МК при их стимуляции цитокинами синтезируют PAF - фактор активации тромбоцитов [1]. В этом контексте уместно будет сказать, что в патогенезе гломерулонефрита немаловажную роль играет гиперкоагуляция. Следует отметить взаимодействие системы L-аргинин - оксид азота с другими соединениями, влияющими на процессы воспаления и тромбообразования. Как и простациклин, известный в качестве мощного эндотелиального антиагрегантного фактора, оксид азота обладает таким же эффектом. Он сдерживает проагрегационное действие тром-боксана А2, способствующего склеиванию и адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке [9,27,32]. Следует помнить и об участии тромбоцитов в процессах воспаления и репарации в качестве источника тромбоцитарных факторов роста, стимулирующих пролиферацию эндотелия и ингибирующих коллагеназы. Это, в свою очередь, способствует накоплению коллагена -важнейшего молекулярного источника фиб-роплазии, то есть склерозирования [4,9]. Кроме того, установлено, что тромбоцитарный фактор роста ингибирует. а фактор роста фиброблас-
тов активизирует экспрессию iNOS, а следовательно, и синтез N0 в мезангиальных клетках при экспериментальном гломерулонефрите у крыс. Последовательная активация этих факторов, а также интерлейкин-1 определяют количество продуцируемого оксида азота и тем самым регулируют NO-индуцированные изменения гломерул [29]. Таким образом, оксид азота влияет не только на выраженность воспалительного процесса, но и на его исход [9].
Состояние МК при МЗПГН оценивается как активное в связи с сильным развитием каналов гранулярной эндоплазматической сети и митохондрий. В цитоплазме некоторых из них могут выявляться капли липидов и довольно многочисленные лизосомы [8]. Одним из основных компонентов липидов в МК является сложный нейтральный липид, обладающий рядом функций [42]. В частности он вызывает высоко специфичный хемотаксис моноцитов крови, осаждение различных макромолекул из плазмы в мезангий, а также сокращение МК в ответ на стимуляцию их Fe рецепторов. Именно постоянно присутствующие и мигрировавшие в мезан-гиальную зону мезангиальные фагоциты выделяют различные вещества, которые реконструируют мезангиальную матрицу, стимулируют мезангиальную пролиферацию, изменяют проходимость гломерулярной базальной мембраны и регулируют капиллярный кровоток [42].
Обнаружено много факторов, регулирующих пролиферацию клеток и продукцию компонентов внеклеточного матрикса, среди которых сильный митоген - эндотелиальный фактор роста (EGF), рецепторы которого выявлены в мезангиальных клетках [45], цитокины: ИЛ-1 и фактор некроза опухоли-а и ß (TNF-й и ß), эндотелии-1 (ЭТ-1). Последние два вещества стимулируют образование коллагена III и IVтипов, несвойственных нормальному мезангию [16]. Кроме этого, доказана роль липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в стимуляции мезангиальной пролиферации, а в последующем и клеточного апоптоза через усиление экспрессии мРНК RSG-2 - маркерного гена активной гибели клетки - в ходе развития гломе-рулосклероза [43]. Стимуляция мезангиальных клеток иммунными комплексами и провоспали-тельными цитокинами типа TNF-« и ß или ИЛ-1 приводит к увеличению образования различных факторов роста, хемокинов, адгезивных молекул (типа ламинина), N0 и кислородных радикалов. Последние, по крайней мере частично, активируют синтез ядерного фактора каппа В, усиливающего внутриклеточное взаимодействие
факторов роста и цитокинов [22,41]. В то же время гломерулярные МК сами могут вырабатывать TNF-я,/? и ЭТ. обладающие, как уже говорилось, мезангиопролиферативными свойствами [16].
Изучено взаимодействие между уровнями экскреции эндотелина-1 и оксида азота и клини-ко-патогенетическими вариантами гломеруло-нефрита (ГН) у людей. Установлено, что у пациентов с первичным мезангио - пролифера-тивным ГН и клиникой нефротического синдрома уровень экскреции эндотелина-1 был выше, а N0 - ниже, по сравнению со здоровыми и больными людьми с клиникой нефритического синдрома. При этом отношение эндотелии-1 /оксид азота положительно коррелирует со степенью протеинурии. Сделан вывод, что повышенная экскреция эндотелина-1 связана с пролиферацией мезангиальных клеток. Таким образом, дисбаланс между эндотелином-1 и оксидом азота может участвовать в патогенезе первичного м езан гио-прол иферативн ого гл о меру ло нефрита и возникновении протеинурии [17].
Недавно продемонстрирована тесная связь между окислительным липопротеином (ОЛП) малой плотности и прогрессией гломерулярно-го повреждения. Мезангиальные клетки могут быть потенциальной мишенью для повреждения их ОЛП и N0. В эксперименте показано, что ОЛП не уменьшают синтез оксида азота путем изменения транскрипции гена iNOS в культуре мезангиальных клеток, что, в свою очередь, способствует прогрессированию гломерулярного повреждения [48].
Кроме повышенной экспрессии ¡NOS при гломерулонефрите отмечено увеличение образования секреторных фосфолипаз А2 в мезан-гиоцитах, стимулированное интерлейкином-1/î. Причем образующийся при этом оксид азота еще больше стимулирует экспрессию мРНК секреторной фосфолипазы А2 и образование этого фермента, разрушающего клеточные мембраны. Сделан вывод, что взаимодействие между этими воспалительными медиаторами может поддерживать и способствовать прогрессированию воспалительного процесса в почках [40].
Наиболее неблагоприятным в отношении прогноза морфологическим вариантом ГН является фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС). При этом заболевании гломерулосклероз также сочетается с усиленной пролиферацией мезангиальных клеток и разрастанием мезангиального матрикса [8,19]. Патогенез ФСГС до конца неясен, В механизмах его разви-
тия обсуждается роль иммунологических, метаболических и дисциркуляторных нарушений [8]. Определенная роль в развитии и прогрессирова-нии ФСГС отводится гиперлипидемии и гипер-липидурии [8.19]. Имеются сведения, что гиперлипидемия уменьшает васкулярную продукцию вазодилятаторов, таких как, простацик-лин и оксид азота, и увеличивает продукцию вазоконстрикторов, таких как тромбоксан А2 и эндотелии-1 [8]. Захват липидов осуществляют макрофаги и МК, имеющие рецепторы. Ли-попротеидные комплексы располагаются в мезангии, субэпителиально, в интерстиции [8,19].
В последние годы в прогрессировании склеротических процессов большое значение придается компоненту экстрацеллюлярного матрикса - фибронектину, увеличенное количество которого обнаружено при мезангио - капиллярном ГН и ФСГС [8]. При этом интенсивность отложения фибронектина в петлях капилляров клубочков и в мезангии находится в прямой зависимости от выраженности мезангиальной пролиферации и распространенности гломерулосклероза [8]. Недавно обнаружен специфический рецептор фибронектина в мезангиальных клетках - а8/?1-интегрин, опосредующий взаимодействие мезангиальных клеток и компонентов матрикса. Установлено, что стимуляция МК трансформирующим фактором роста /И (TGF/Л) при экспериментальном гло-мерулонефрите приводит к увеличению экспрессии мРНК рецептора а8/?1 -интегрина [18]. Кроме этого, у больных с ФСГС был выделен циркулирующий фактор (ФСГС-фактор), который in vitro увеличивает проницаемость гломе-рулярной базальной мембраны для альбумина и блокирует экспрессию iNOS и синтез оксида азота в мезангиальных клетках [46].
Известно, что в развитии гломерулярной гипертрофии, мезангиальной пролиферации и склероза имеют значение процессы гиперфильтрации и гиперперфузии [8], которые могут вызываться гиперпродукцией оксида азота [14]. Поэтому, каков бы ни был источник повышенного образования NO в клубочках, два возникающих при этом изменения имеют непосредственное отношение к патогенезу гломерулонефрита: цитотоксическое действие N0 и опосредуемая им клубочковая гиперфильтрация, возможно, через расслабление мезангиальных клеток [36]. Не исключено, что торможение вызываемого цитокинами образования NO в клубочках является одним из механизмов терапевтического эффекта глкжокортикоидов и циклоспорина А при заболеваниях почек [36].
Таким образом, мезангиальные клетки обладают фагоцитарной, синтетической, сократительной функцией. Они участвуют в регуляции концентрационной функции почек и локальных эффекгах некоторых химических мессенджеров, под действием которых могут сокращаться и расслабляться, регулируя тем самым почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации. Многочисленные материалы, имеющиеся в настоящее время, указывают на важную роль оксида азота в функционировании ме-зангия как в норме, так и при патологии почек, в частности при гломерулонефрите. Мезангиоциты содержат eNOS и iNOS. Быстро пролиферируюг под действием различных цитокинов и факторов роста, а также стимулируют миграцию макрофагов, эксп-рессирующих большое количество iNOS. NO-синта-зы выделяют оксид азота, который в повышенных количествах обладает прямым цитотоксическим действием. Кроме того, NO самостоятельно или через взаимодействие с цитокинами, различными факторами роста, вазоактивными веществами вызывает воспаление в почечном клубочке, пролиферацию ме-зангиоцитов и компонентов межклеточного вещества. В то же время N0, синтезированный конститутивными изоформами NOS, оказывает противовоспалительное действие, обладая спазмолитическим, антикоагулянтным и дезагрегантным действием и блокируя прилипание лейкоци тов к эндотелию сосудов. Этот газ регулирует почечный кровоток, клубочковую фильтрацию и реабсорбцию натрия в начальных стадиях нефрита. Недостаток синтеза оксида азота эндотелиальной NOS способствует тромбообразованию, эндокапиллярной гиперплазии, задержке натрия хлорида и жидкости, а следовательно, артериальной гипертензии, что приводит к прогрессированию поражения почек. Избыток N0 вызывает расслабление мезангиальных клеток и сосудов, а тем самым - процессы гиперфил ь-трации и гиперперфузии, способствующие, в свою очередь, гломерулярной гипертрофии и склерозу. Следовательно, как избыток, так и недостаток оксида азота, синтезированного eNOS и iNOS, имеют значение в генезе гипертензии и могут способствовать прогрессированию заболеваний почек.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Гистология: Введение в патологию /Ред. Э.Г. Улумбеков, Ю.А.Челышев. - М.: ГЭОТАЯ Медицина, 1998. -947с.
2. Гистология, цитология и эмбриология: Учебник для вузов/Ред. Ю.И. Афанасьев, H.A. Юрьина. - 5-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1999. - 745с.
3. Иванов A.A., Гладских Е.М., Шилов Е.П. и др. Влияние цитокинов на пролиферацию внеклеточного матрикса при анти-ГБМ - нефрите // Вест. РАМН. - 1998. - №5. - С.56-59.
4. МазуровВ.И. Биохимия коллагеновых белков.-М.: Медицина, 1974. - 248с.
5. МалкочА.В., МайданникВ.Г, КурбановаЭ.П Физиологическая роль оксида азота а организме (часть 1).//Нефрология и диализ. - 2000. - Т.2. - №1-2. - С. 69-75.
6. Марков Х.М. Окись азота а физиологии и патологии почек//Вест. РАМН. - 1996. - №7. -с. 73-78.
7. Основы нефрологии. В 2-х томах, Т.1. / Ред. Е.М. Тареев. - М.: Медицина, 1972. - 552с.
8. Папаян А.В., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста, - СПб.: Сотне, 1997 - 718с,
9 Паунова С.С, Кучеренко А.Г., Марков Х.М. и др. Патогенетическая роль тромбоцитарного оксида азота в формировании нефропатий у детей// Нефрология и диализ. - 2000. -12. -№1-2. - с. 48-51,
10. Серов В.В., Уфимцева А.Г Сравнительная характеристика ферментативной активности различных отделов нефрона (гистохимическое исследование} // Бюл. эксперимент, биологии. - 1967. - №5 - С. 113.
11.ШулуткоВ.И. Патология почек.-Л.:Медицина, 1983.-296с.
12. BayllsC.,Mitruka8.,DengA, Chronic blockade of nitric oxide synthesis in the rat produces systemic hypertension and glomerular damage// J. Clin. Invest, - 1992. - Vol.90, №1. - P 278-281.
13. BencosmeS.A., MomnRA. Ultrastructural pathology of the glomerulus //Ultrastructural pathology of the kidney/Ed. A. J. Dalton. F. Hagnenau. - New York - London, - 1967. - R143.
14. Catteli V, Nitric oxide and glomerulonephritis // Semin. Nephrol. - 1999 -Vol.19, N 3. - P.277-287.
15. CookH., Ebrahim H., JansenA, etal. Expression of the gene for induciblenitric oxide synthase in experimental glomerulonephritis in the rat // Clin Exp. Immunol. - 1994. - Vol.97, N 2. - R315-320.
16. Dong В., Zou W.Z., You J.F. A study on the proliferative and sclerosing mechanism of glomerular mesangium //Zhonghua. Bing. Li Xue ZaZhi. - 1994 - Vol.23, N 1. - R 10-13.
17. Duan S., Liu F., Luo J., Peng Y. Assessment of urinary endothelin-1 and nitric oxide levels and their relationship with clinical and pathologic types in primary glomerulonephritis // Yonsei, Med, J. - 1999. - Vol.40, N 5. - P 425-429
18 Hartner A., Schocklmann H., Prols F. etal, AlphaS integrin in glomerular mesangial cells and in experimental glomerulonephritis // Kidney Int. -1999. -Vol, 56, N 4. - R 1468-1480.
19. Hattori M., Ito K., Kawaguchi H. et al. Treatment with a combination of low-density lipoproteins with drug-resistant nephrotic-syndrome due to focal-segmental glomerulosclerosis // Pediatric nephrology - 1993, - Vol. 7, N 2. - P 196-198
20. HayakawaH., Coffee K., Raij L. Endothelial dysfunction and cardlorenal injury in experimental salt-sensitive hypertension: effects of antihypertensive therapy // Circulation. - 1997. - Vol.96, N7.-R2407-2413.
21. Hayakawa H., Raij L. Nitric oxide synthase activity and renal injury in genetic hypertension// Hypertension - 1998. - Vol.31, N 1 (Pt.2). - R 266-270.
22. Hayashi M., Yamaji Y, Nakazato Y., Saruta I The effects of calcium channel block's on nuclear factor kappa В activation in the mesangium cells // Hypertens. Res. - 2000, - Vol,23, N 5, - R521 -525.
23. Heeringa P, van Goor H., ItolvLindstrom Y. et al. Lack of endothelial nitric oxide synthase aggravates murine accelerated anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis // Am. J. Pathol. - 2000 - Vol. 156, N 3. - R 879-888.
24. Heeringa R, van Goor H., Moshage H. et al. Expression of iNOS, eNOS, and peroxyn ¡trite-mod if led proteinsin experimental anti-myelcperoxldaseassociatedcrescenticglomerulonephritis//Kidney Int. - 1998. - Vol.53, N 2. - P382-393.
25. Inokuchl S,, Kimura K., Sugaya T et al. Angiotensin II maintains the structure and function of glomerular mesangium via type 1a receptor. What we have learned from null mutant mice minus the angiotensin II type lareceptor gene//Virchows. Arch, - 1998-Vol.433. - R 349-357.
26. Kaplan M.R., Plotkin M.D., Brown D. etal. Expression of the mouse Na-K-2CI cotransporter, mBSC2, in the terminal inner medullary collecting duct, 1he glomerular and extraglomerular mesangium, and the glomerular afferent arteriole//J. Clin. Invest. -1996 - Vol.98. N 3. - R723-730.
27. Knowels R, Moncada S, Nitric oxide synthases in mammals //Bicchem. J, -1994. - Vol.298. - R819-820,
28 Kriz W,, Elger M., Lemley K., Sakai T. Structure of the
glomerular mesangium: a biomechanical interpretation //Kidney Int. Suppl. - 1998. - Vol.30, N 5. - P828-836.
29. Kunz D., Walker G., Eberhardt W. et al, PI ate let-derived growth factor and fibroblast growth factor differentially regulates interleukin 1 beta-and cAMP-inducednitricoxlde synthase expression in rat renal mesangial cells // J. Clin Invest. - 1997. - Vol.100. -R2S00-2809.
30. LiuN., OnoT., SuyamaK. etal. Mesangial factor Vexpression colocalized with fibrin deposition in IgA nephropathy // Kidney Int. -2000. - Vol.58, N.2. - R598-606.
31. Michael A.F., Keane W.F., Raij L. et al. The glomerular mesangium//Kidney. Int. - 1980. - Vol.12, N 2. - P. 141 -154.
32. Moncada S,, Higgs A. The L-arglnine - nitric oxide pathway // New Engl. J, Med. - 1993. - Vol.329. - R2002-2012.
33. MontinaroV,, Serra L., Rerissutti S. etal. Biosynthesis of C3 by human mesangial cells. Modulation by proinflammatory cytokines // Kidney Int. - 1995. - Vol.47. - P.829-836.
34 Persson A , Gutierrez A., Pittner J. et al. Renal NO production and the development of hypertension //Acta Physiol. Scand. - 2000.
- Vol.168, N 1. - R169-174.
35. Petterson E.E., Bhan A.K. et al. Glomerular - C3 receptors Inhuman renal disease//Kidney Int. - 1978. - Vol.13, N 3. - P245-252,
36. Pfeilschifter J., Kunz D., Muhi H. et al. Nitric oxide: an inflammatory mediator of glomerular mesangial cells // Nephron. -1993, - Vol. 64, N 4. - R518-528.
37. Pfeilschifter J,, Rob P. et al. Interleukin 1 beta and tumor necrosis factor alpha induce a macrophage-type of nitric oxide synthase in rat renal mesangial cells//Europ. J. Biochem. - 1992. -Vol. 203, N 1 -2. - R 251-255.
38. Potier M., Elliot S.J., Tack I. et al. Expression and regulation of estrogen receptors in mesangial cells: Influence on matrix metalloproteinase-9//J. Am. Soc. Nephrol. - 1997. - Vol. 4, N 10.-P67-73.
39. Raij L. Nitric oxide in hypertension: relationship with renal injury and left ventricular hypertrophy // Hypertension - 1998 -Vol.31, N1.(Pt2).-R189-193.
40. Rupprecht G., Scholz К., Beck К. et al. Cross talk between group IIA-phospholipase A2 and inducible NO-synthase in rat renal mesangial cells //Brit. J. Pharmacol. - 1999. - Vol.127, N 1.-P.51-56.
41. Schlondorff D. Roles of the mesangium in glomerular function // Kidney Int. - 1996, - Vol,49, N 6. - R1583-1585.
42. Schreiner G,F The mesangial phagocyte and Its regulation of contractile cell biology // J. Am. Soc. Nephrol. - 1992. - Vol.2, Suppl. 10,-P.74-82.
43. Sharma P., Reddy K., Franki N. et al. Native and oxidized low-density lipoproteins modulatemesangialceilapoptosls//Kidney Int. - 1996. - Vol.50, N 5. - P. 1604-1611.
44. Sterzel R.B., Hartner A., Schlotzer-SchrehardtU. etal. Elastic fiber proteins in the glomerular mesangium In vivo and in cell culture // Kidney Int. - 2000. - Vol.58, N 4 - P. 1588-1602.
45. Thomas S., Vanuystel J., Gruden G. et al. Vascular endothelial growth factor receptors In human mesangium in vitro and in glomerular disease// J. Am. Soc. Nephrol. - 2000. - Vol.11, N 7.
- R1236-1243.
46.Trachtman H., FutterweltS., Slnghal R etal. Circulating factor in patients with recurrent focal segmental glomerulosclerosis postrenal transplantation Inhibits expression of inducible nitric oxide synthase and nitric oxide production by cultured rat mesangial cells // Investig. Med. - 1999. - Vol.47, N 3. - R114-120,
47 Uhlenius N., Tikkanen I., TikkanenT etal Chronic inhibition of nitric oxide synthase In Heymann nephritis // Nephron - 1996. -Vol.74, IM1.-P144-149.
48. Wu 2., Liang M., Qiu L. Oxidized low-density lipoprotein decreases the Induced nitric oxide synthesis In rat mesangial cells // Ceil. Biochem. Funct. - 1998. - Vol. 16, N 3. - R153-158.
49. Zimmerman K,W. Über den Bau des Glomerulus der Saugerniere.//Z. mi kr,-ana t. Forsch. - 1933. - Bd.32. - S. 176.
Поступила в редакцию 24.07.2001 г.
