CC BY
32
В.Б.ГЕРАСИМОВ, Е.В.СТАСЯК, С.ВЛУКЬЯНОВ, ФГУ «Научный центр экспертизы
средств медицинского применения» Министерства здравоохранения и социального развития РФ
К вопросу о перерегистрации
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
В последние годы число лекарственных средств, разрешённых для медицинского применения в нашей стране, быстро растёт и на сегодняшний день превышает 13 тысяч [3]. В связи с этим всё более острой становится проблема контроля их качества, эффективности и безопасности. При наличии такого большого количества лекарственных средств регулирующие органы РФ в настоящее время способны лишь на этапе регистрации определить их качество, в то время как текущий контроль эффективности и безопасности лекарственных препаратов практически отсутствует. Поэтому перерегистрация лекарств, проводимая каждые 5 лет обращения их на российском фармацевтическом рынке, может быть одним из немногих способов оценки лекарственных средств, применяемых в рутинной клинической практике.
Известно, что во многих странах, в частности в США, перерегистрация, как таковая, не проводится. Смягчение требований к перерегистрации в ЕС сопровождается ужесточением требований к поддержанию действующей регистрации (тщательное фармакологическое наблюдение). Контролирующие органы США, Канады, Австралии, государств Европейского Союза требуют от владельцев регистрации (т. е. Marketing Authorization Holders) регулярного предоставления обновлённых данных о клинической эффективности и безопасности представляемых ими лекарственных препаратов, осуществляют периодическую проверку производства лекарств, их соответствие показателям качества регистрационного досье, сбор «спонтанной» информации о случаях неэффективности, недостаточной эффективности, побочных эффектах, взаимодействии и неправильном использовании лекарственных средств от врачей и населения [1, 6, 16, 19].
В США Управление по контролю за лекарственными и пищевыми продуктами (FDA) требует предоставления ежегодных отчётов о пострегистрационных исследованиях лекарственных средств в соответствии с «Правилами сообщений о пострегистрационных исследованиях одобренных лекарственных средств и лицензированных биологических продуктов»
[19]. Такие отчёты должны содержать разделы по клинической безопасности, клинической эффективности, эпидемиологическим исследованиям, клинической фармакологии (исследованиям фармакодинамики и фар-макокинетики, если получены новые данные) и доклиническим (токсикологическим) исследованиям [1, 19]. В странах Европейского Союза периодические отчёты о применении лекарственного средства, содержащие резюме по безопасности, перечень проводившихся за определенный период исследований, после регистрации лекарственного должны предоставляться 1 раз в 6 месяцев в течение первых 2 лет, 1 раз в год в течение последующих 2 лет, а затем — 1 раз в 3 года [1, 7, 11]. Увеличение частоты подачи отчетов компенсируется смягчением требований к перерегистрации (если не решено иначе, перерегистрация проводится через пять лет после получения одобрения, и далее регистрация действительна в течение неограниченного срока). В России перерегистрация есть, а требования к поддержанию актуальной информации на протяжении пяти лет между регистрацией и перерегистрацией отсутствуют. При этом дополнительно при перерегистрации лишь нужно указать, произошли ли какие-либо изменения с момента регистрации лекарственного препарата, включая дополнительные сведения об эф-
✓
фективности и безопасности, а также сводный отчёт о побочных эффектах лекарственного препарата за последние 5 лет. На практике же далеко не все компании предоставляют периодические отчеты, включая данные об опыте клинического применения, даже на момент перерегистрации, ограничиваясь простым утверждением, что новых побочных эффектов за последние пять лет не обнаружено. Единичные компании осуществляют мониторинг за применением собственных препаратов на российском рынке и поддерживают актуальную информацию о собственных лекарственных средствах. И в основном это компании, представляющие инновационные препараты. В то же время в нашей стране 79% по объёму продаж и 93% по количеству продаваемых упаковок занимают воспроизведённые препараты. Объём продаж дженериков в РФ вырос с 1,2 млрд. долл. в 1998 г. до 1,934 — в 2003. Доли рынка различных фармакологических групп лекарств в объёме продаж дженериков в относительном выражении примерно такие же, как и доли рынка этих групп в целом (табл. 1). Динамика роста объёма розничных продаж дженериков опережает таковую у оригинальных препаратов (рис. 1). Подавляющее большинство регистрируемых и перерегистрируемых препаратов в России — также дженерики (табл. 2). С 1991 г. их количество возросло на порядок и продолжает увеличиваться (табл. 3). Если в 2000 г. доля дженериков составляла 57% от всех зарегистрированных препаратов, то в 2003 г. — уже 83%. Продолжают регистрироваться и перерегистрироваться дженерики лекарственных средств, срок патентной защиты на которые истёк 20—30 лет назад, т.е. устаревшие препараты [14]. Новая Директива ЕС 2004/27, в которой уточняется ряд терминов, дает следующее определение: «Джене-
рик — это лекарственный продукт, обладающий идентичным количественным и качественным составом активных веществ и идентичной лекарственной формой, что и референтный продукт, биоэквивалентность которого референтному продукту доказана в соответствующих исследованиях» [7] (перевод подстрочный). Т. е. , речь идет лишь о доказанной биоэквивалентности. Учитывая, что препараты дженерики при этом необязательно терапевтически эквивалентны инновационным препаратам, наблюдение за терапевтическим применением джене-риковых препаратов в рутинной практике не менее актуально, чем для инновационных лекарственных средств.
Категория лекарственных препаратов, именуемая «дженерики», весьма неоднородна, в т.ч. и по качеству, в связи с чем ее усредненные оценки мало полезны. Изготовителей воспроизведенных лекарств, по некоторым оценкам, несколько тысяч, они функционируют в совершенно различных экономических и регуляторных условиях — от США до стран, не имеющих контрольно-разрешительной системы. Одним из важнейших отличий дже-нериков от оригинальных препаратов является порядок регистрации первых на основе сокращенного досье, т.е. без предоставления результатов клинических испытаний и значительной части исследований на лабораторных животных, хотя есть все формальные основания требовать предоставления данных о клинической эффективности и побочных эффектах и от производителей джене-риков.
Вопрос о том, нужны ли пострегистрационные клинические наблюдательные программы воспроизведённых препаратов, если доказана их фармацевтическая и фармакокинети-ческая эквивалентность инновационным препаратам, до сих пор вызывает споры.
В клинической практике уже давно отмечено, что препараты, содержащие одни и те же активные вещества (субстанции), но производимые различ-
✓
ТАБЛИЦА 1
Доли рынка в объёме продаж безрецептурных препаратов (по данным 1МВС)
Лекарственные средства Доля группы в объёме продаж джене-риков, % Доля группы в общем объёме фармацевтического рынка, %
Для лечения заболеваний пищеварительного тракта и обмена веществ 20 21,1
Для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы 14 13,6
Для лечения заболеваний нервной системы 12 14,9
Для лечения заболеваний органов дыхания 12 11,5
Противомикробные средства 11 8,9
Для лечения заболеваний костно-мышечной системы 7 4,8
Для лечения заболеваний кожи 5 5,1
Безрецептурные средства, не вошедшие в данную классификацию 4 2,5
Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства 4 3,5
Для лечения заболеваний мочеполовой системы, половые гормоны 4 6,3
Для лечения заболеваний системы крови 3 3,3
Системные гормональные средства, кроме половых гормонов 2 1,3
Для лечения заболеваний органов чувств 2 1,9
Прочие, в т.ч. диагностические средства 1 0,7
Противопаразитарные и инсектицидные средства 1 0,6
ТАБЛИЦА 2
Регистрация и перерегистрация импортных и отечественных лекарственных препаратов в России в 2001-2004 гг.
2001 г. 2002 г. 2003 г. янв.-май 2004 г.
Регистрация зарубежных ЛП 393 453 264 109
Перерегистрация зарубежных ЛП 616 750 634 181
Регистрация российских ЛП 232 332 417 89
Перерегистрация российских ЛП 398 708 789 187
Регистрация ЛП СНГ 46 49 17 7
Перерегистрация ЛП СНГ 12 25 64 25
Всего регистраций 671 834 698 205
Всего перерегистраций 1026 1483 1487 393
ными фармацевтическими компаниями, существенно различаются как по терапевтической эффективности, так и по частоте возникновения и выраженности побочных эффектов. В настоящее время имеется много примеров того, что аналогичные препараты биологически и, следовательно, терапевтически неэквивалентны. Практикующие врачи и провизоры помнят об этих отличиях при переводе пациента (или рекомендации замены) с оригинального препарата на воспроизведенный.
Это подтверждается и рядом проведённых в последние годы клинических исследований.
В частности, в открытом рандомизированном клиническом исследовании сравнительной эффективности препаратов эналаприла при гипертонической болезни была выявлена высокая клиническая эффективность оригинального препарата Ренитека и дже-нериков Энапа и Эднита. Одновременно была показана низкая клиническая эффективность 2-х других дженери-ков (Инворила и Энама), при использовании которых для достижения целевого уровня АД требовалось увеличение дозы в 2—3 раза по сравнению с Ренитеком [8, 9]. В сравнительном исследовании 2-х препаратов лизино-прила — оригинального (Диротона) и
МАРКЕТИНГ И МЕНЕДЖМЕНТ 53
РЕМШ1ШМ 2004 июль-август
таблица з| Динамика регистрации однокомпонентных лекарственных препаратов, цит. по: Шашкова Т.В., 2003 [17]
Период, годы Зарегистрировано за период Всего зарегистрировано на конец периода
МНН ТН ТН с учетом форм выпуска МНН ТН ТН с учетом форм выпуска
1971-1975 285 418 984 611 787 1637
1976-1980 222 349 675 833 1134 2310
1981-1985 165 303 692 994 1428 2983
1986-1990 203 442 993 1189 1860 3958
1991-1995 334 2101 5367 1480 3858 9027
1996-2000 328 2164 7461 1626 4724 12137
Примечания: МНН - международное непатентованное название, ТН - торговое название.
воспроизведенного (Лизорила) соотношение «цена/эффективность» у Ди-ротона было в 1,6 раза лучше. В клиническом исследовании эффективности препаратов симвастатина, выполненном В.И.Петровым и соавт. в Саратове и Волгограде, была выявлена меньшая эффективность дженерика Симло по сравнению с оригинальным препаратом Зокором. По данным сравнительного клинического исследования эффективности препаратов цетиризина, лечебный эффект при сезонном аллергическом рините был достигнут у 70% больных, получавших Зиртек (оригинальный препарат), и лишь у 30% больных, получавших Цет-рин (дженерик) [15]. При изучении фармакоэкономических данных про-тивоэпилептических средств (2000— 2001 гг.) наилучшие фармакоэкономи-ческие показатели были у оригинальных препаратов [18]. Применение неэквивалентных воспроизведённых антибиотиков приводило к снижению эффективности лечения и формированию микробной резистентности. Причинами этого могли быть недостаточное содержание активного вещества в лекарственной форме и низкие концентрации в тканях и жидкостях организма, и как следствие — низкая биодоступность [2, 3]. Так, по данным Nightingale (США), многие джене-рики кларитромицина отличаются меньшим содержанием действующего вещества и неполным высвобождением его при растворении. Повышенное в 10 раз количество неотфильтрован-ных твёрдых частиц в воспроизведённых препаратах цефотаксима (Це-фантрем, Токсим) было причиной нарушения микроциркуляции с развити-
ем тяжёлых осложнений [20]. В недавно проведённом в С.-Петербурге исследовании эффективности препаратов флуконазола продемонстрирована вдвое более высокая фунгистатиче-ская активность в отношении грибов Candida Дифлюкана, по сравнению с дженериками (Медофлюкон, Мико-сист, Флюкостат, Форкан) [2, 3]. В открытом рандомизированном исследовании эффективности препаратов флуконазола при поверхностных кан-дидозах кожи и слизистых оболочек у 192 детей первых недель жизни сравнивалась клиническая эффективность Дифлюкана и его дженериков — Фор-кана и Медофлюкона [13]. Препараты флуконазола применялись внутрь 1 раз в день в дозе 5 мг/кг массы тела в сутки. 68 детей получали Дифлюкан, 60 — Форкан, 64 — Медофлюкон. В результате на фоне лечения Дифлюка-ном кожные высыпания начинали уменьшаться на 1 сутки раньше. Существенного различия этого показателя при использовании Форкана и Медо-флюкона выявлено не было. Полное очищение кожи и слизистых оболочек от проявлений кандидоза достигалось в достоверно различные сроки: при приёме Дифлюкана — через 5,7 дней, Форкана — через 6,8 дней, Медо-флюкона — только через 10,1 дней. Т.е. полного излечения кандидоза при использовании Медофлюкона удавалось добиться вдвое позже. Отмечена также достоверно более высокая частота рецидивирования заболевания при применении Медофлюкона (17,2%). При использовании Форкана и Дифлюкана рецидивы кандидоза встречались с частотой 5% и 7,4% соответственно.
Приведенные выше и многие другие данные свидетельствуют о том, что автоматически переносить результаты, полученные при исследованиях эффективности и безопасности оригинальных препаратов, на их копии было бы неправильно [2, 3, 4, 5]. Поэтому наблюдение за применением лекарственного средства в условиях рутинной практики и пострегистрационные клинические исследования необходимы не только для препаратов, впервые выведенных на рынок, но и для воспроизведённых препаратов. Такие наблюдения могут быть использованы для выявления отличий изучаемого лекарственного препарата от других препаратов в данной подгруппе, сравнения его эффективности по отношению к аналогам, уже реализуемым на рынке, изучения взаимодействия его с другими лекарствами или пищевыми продуктами, определения отдалённых результатов лечения, экономических показателей лечения, влияния на качество жизни [10, 12]. Отчёты об этих исследованиях должны представляться при перерегистрации. Совершенно очевидно, что перерегистрация воспроизведенных лекарственных препаратов должна производиться обоснованно, с учетом данных об особенностях их клинического применения в течение пятилетнего срока после первой регистрации, новой информации об эффективности и безопасности. Такая информация может быть получена как в ходе наблюдений за применением препаратов в рутинной практике, при выявлении и регистрации сообщений о нежелательных реакциях, случаях отме-
К ВОПРОСУ О ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
2004 июль-август PEMtQUUM
РИСУНОК 1
1500 1200 | 900
:е
= 600 300
о
ны препаратов, их недостаточной эффективности и пр., так и посредством целенаправленных клинико-эпиде-миологических исследований (ретроспективных или проспективных).
По данным G. Guyatt (2004), примерно в 25% случаев серьезные побочные эффекты новых лекарственных средств регистрировались при применении препаратов в рутинной практике, т.е. после регистрации на рынке нового лекарственного средства при применении у большого числа пациентов. Поэтому важным аспектом клинических наблюдений должно быть выявление ранее неизвестных побочных эффектов, уточнение частоты их возникновения на популяционном уровне. Таким образом, при перерегистрации, подводящей итог 5-летнего применения лекарства в реальных российских условиях, сведения об эффективности его применения на больных с различными сопутствующими заболеваниями, побочных эффектах и взаимодействии с другими препаратами имеют большое значение. Многие дженерики существуют на российском фармацевтическом рынке не 5, а 20—30 и более лет и применялись у миллионов больных. Казалось бы, это достаточные срок и число наблюдений, чтобы проанализировать накопленный опыт. Однако если компании и предоставляют результаты пострегистрационных исследований воспроизведенных препаратов, то они в большинстве случаев имеют вид отзывов из лечебных учреждений, составленных в произвольной форме, в лучшем случае — публикаций отрывочных сведений о применении препарата в небольшой группе больных. В США, равно как и в Европейском Союзе, проведение пострегистрационных клинических исследований или наблюдательных программ часто является условием регистрации препарата.
Динамика объема розничных продаж лекарственных монопрепаратов в России в 2001-2002 (анализ на основе данных компании 1МВС)
гг.
1474
1239
411
470
ш — дженерики
□ — оригинальные
препараты
2001
2002
В России также некоторые препараты регистрируются с условием проведения пострегистрационных клинических исследований. Однако до сего времени отсутствуют чёткие критерии, в каком случае это является необходимым.
Основная доля контролируемых пострегистрационных клинических исследований (исследования IV фазы) проводится компаниями — разработчиками инновационных препаратов. Компании-производители дженери-ков в основном ограничиваются проведением различных «наблюдательных» исследовательских программ или простым распространением образцов препарата среди врачей. Такого рода программы используются исключительно для продвижения препаратов на рынке, при этом оценка эффективности и безопасности в таких «исследованиях» может носить несколько предвзятый характер. Причём статистический анализ достоверности полученных результатов нередко отсутствует, а побочные эффекты не всегда регистрируются. Часто единственной целью таких «исследований» является публикация результатов в различных изданиях (не всегда рецензируемых) и последующее распространение репринтов среди большего числа врачей. Для организации качественных пострегистрационных исследований лекарственных средств могут быть использованы регуляторные, экономические и другие стимулы. В частности, возможно опубликование специального изда-
ния, подобного «оранжевой книге» FDA США (Перечень утверждённых лекарственных продуктов с оценкой их терапевтической эквивалентности) или «Списку препаратов с экономической нецелесообразностью применения в компенсаторной системе» (Германия). Такие перечни дифференцируют эталонные (оригинальные) лекарственные средства, дженери-ки с доказанной терапевтической эквивалентностью и дженерики с недоказанной терапевтической эквивалентностью (показавшие пограничные значения фармакокинетических параметров при исследовании биоэквивалентности, достоверно более низкую эффективность в клинических исследованиях или не прошедшие клинические исследования).
Эта информация дала бы возможность врачам и пациентам осуществлять рациональный выбор лекарственных препаратов, а организаторам здравоохранения позволила бы обосновать их закупки и включение в формуляры. Исходя из вышеизложенного, можно сделать следующие выводы. Перерегистрация лекарственных препаратов может рассматриваться как способ государственного надзора за обращением лекарственных средств. Перерегистрация может проводиться на основе обновленных или новых клинико-эпидемиологических данных, полученных за 5 лет применения его на пациентах в реальных условиях клинической практики. Совершенствование процесса перерегистрации может также способствовать продвижению на фармацевтическом рынке фармацевтической продукции с доказанной эффективностью и безопасностью и позволит улучшить качество лекарственного обеспечения населения.вностью
Библиографию — 21 наименование -Вы можете запросить в редакции
54
