CC BY
156
12
главная тема: ИСКУССТВО КОМПОЗИЦИИ: комбинированные лс
РЕМШ1ШМ 2006 май
С.К.ЗЫРЯНОВ, Ю.Б.БЕЛОУСОВ, Российский государственный медицинский университет
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ: ОРИГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
ИЛИ ДЖЕНЕРИКИ
По данным ВОЗ, до 75% назначаемых антибиотиков [5] используются с нарушением указаний инструкции по их применению, что способствует повышению частоты побочных и токсических реакций, росту бактериальной резистентности, удлинению времени госпитализации, а также становится причиной назначения других лекарственных препаратов для лечения основного заболевания и устранения ятроген-ных последствий неправильного выбора и применения антибактериальных препаратов.
Рациональное использование антибактериальных препаратов является общемедицинской проблемой, что обусловлено рядом причин:
+ Антибиотики являются одной из наиболее широко применяемых групп лекарств, используемых в различных областях медицины, — до 70% от объема назначений лекарств в стационаре.
+ Современные антибактериальные средства относятся к дорогостоящим лекарственным препаратам, на закупку которых тратится значительная часть лекарственного бюджета — затраты на антибиотики составляют в среднем 25—50% всех расходов на лекарственные средства, закупаемые многопрофильной больницей [1,2]. По расходам на лечение инфекции занимают в стационарах общего профиля первое место среди всех патологий [3].
« Антибиотики являются жизненно важными, но небезопасными средствами, потенциально способными вызывать тяжелые побочные эффекты, в связи с чем их применение следует строго контролировать [4].
« В соответствии с данными проведенных исследований, эта группа лекарственных препаратов используется наиболее нерационально.
Исследования российского фармацевтического рынка свидетельствуют о том,
что антибактериальные препараты для системного действия составляют более 25% в денежном выражении от всего объема госпитального сегмента. При этом обращает на себя внимание тот факт, что первая десятка наиболее покупаемых антибактериальных средств достаточно разнородна. В ней, наряду с дорогостоящими оригинальными антибиотиками (Меронем, Таваник, Максипим, Тиенам), представлены и воспроизведенные копии химиотерапевтических средств (Амок-сиклав, Цефтриаксон, Цефабол и т.д.). Выявленный факт не может остаться без внимания, поскольку в настоящее время сложилась достаточно устойчивая точка зрения, что использование генерических лекарственных средств позволит сэкономить и без того скудные бюджетные ресурсы, выделяемые на закупки лекарственных средств, и обеспечить оказание качественной и современной лекарственной помощи более широкому кругу пациентов. Определенная доля истины в этом есть, ведь известно, что воспроизведенный лекарственный препарат (дженерик) — это лекарственный продукт, обычно считающийся эквивалентным оригинальныму продукту аналогичного состава, выпускаемый иным производителем, но не разработчиком оригинального препарата, без лицензии
разработчика. Обычно дженерик допускается в обращение после истечения срока патентной защиты оригинального препарата, как правило, на основании оценки данных по биоэквивалентности. Соответственно, компания-производитель дженерика не несет затраты на изыскание активной молекулы, разработку технологии ее воплощения в лекарственную форму, в определенной степени и ниша для дженерика уже сформирована оригинальным препаратом, а потому копия всегда дешевле оригинала.
Таким образом, широкое использование дженериков антибактериальных препаратов является одним из путей в рационализации фармакотерапии. Всегда ли это действительно так — попробуем разобраться.
Для того чтобы обеспечить взаимозаменяемость с оригинальным препаратом, генерическое средство должно быть эквивалентно оригинальному. Эквивалентность относительно лекарственных средств — это понятие комплексное, поскольку включает в себя фармацевтическую, терапевтическую и биоэквивалентность.
Фармацевтически эквивалентными признаются воспроизведенные лекарственные средства, которые полностью воспроизводят состав и лекарственную форму
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ: ОРИГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ИЛИ ДЖЕНЕРИКИ
13
май 2006 РШШ1ШМ
таблица г| Активность флуконазола
и некоторых его дженериков в отношении C. albicans
Препарат Минимальная цидная концентрация (мкг/мл) в среде
Сабуро 1б40
Дифлюкан 32 32
Медофлюкон 64 64
Микосист 64 128
Флюкостат 64 128
Форкан 64 64
таблица i| Количество твердых частиц
в оригинальном и генерических цефотаксимах
Методы исследования Производитель (торговое название)
Hoechst (Клафоран®) Lupin (Цефантрал®) Alkem (Таксим®)
Н1АС (кол-во частиц)
>2 мкм 539 16 728 17 362
>10 мкм 12 87 152
>25 мкм 1 10 13
Фильтры (кол-во частиц)
>25 мкм 3 32 80
50-100 мкм 1 9 16
>100 мкм 0 2 7
оригинального препарата. При изучении эквивалентности антибактериальных средств фармацевтическая эквивалентность имеет огромное значение, т.к значительная часть химиотерапевтических средств выпускается в лекарственных формах для парентерального введения. Поскольку такие препараты при введении попадают непосредственно в системный кровоток, минуя желудочно-кишечный тракт, соответственно, изучения биодоступности в данной ситуации не проводится. Кроме того, немаловажным при изучении химической идентичности двух лекарственных средств является выявление микробной контаминации, посторонних частиц, продуктов разрушения, остатков растворителя, а также загрязнение неорганическими веществами, поскольку все вышеуказанные посторонние примеси могут представлять потенциальную угрозу для здоровья пациента [6]. Различные твердые частицы постоянно присутствуют в окружающей среде, причем даже там, где созданы асептические условия. Загрязнение лекарственных веществ может произойти во время их производства, транспортировки или хранения, а также при непосредственном использовании в клинических условиях, например, возможность попадания частиц стекла при вскрытии ампулы, частиц резины или пластика, из которых изготовлены пробки флаконов или шприцы. Наличие примесей, особенно в препаратах для парентерального использования, признается чрезвычайно опасным. Твердые микроскопические частицы примесей могут приводить к развитию нежелательных реакций различной тяжести: от скрытых легочных гранулем, локальных инфарктов в тканях до тяжелых дыхательных расст-
Клиническая эффективность препаратов азитромицина
80 80
ройств и летальных исходов. В связи с вышеизложенным особый интерес представляют работы по изучению фармацевтической эквивалентности оригинальных и воспроизведенных антибактериальных средств.
В исследовании П.АЛамберта и др. [6] была изучена фармацевтическая эквивалентность 34 генерических препаратов цефтриаксона оригинальному препарату Роцефину компании Hoffmann-La-Roche. Всего было проведено 17 количественных и качественных фармацевтических тестов для оценки физической и химической чистоты препарата, описанных в Американской и Европейской Фармакопеях. Результаты этой работы показали существенную разницу в показателях фармацевтического качества генерических препаратов цефтриаксона при сравнении их с оригинальным препаратом. В 18 случаях были нарушены стандарты качества, установленные Европейской и Американской Фармакопея-ми, в 100 случаях — фармацевтические стандарты компании Roche. У одного ге-
нерического препарата цефтриаксона были выявлены отклонения по 10 показателям. Наиболее частыми нарушениями, обнаруженными при тестировании дженериков цефтриаксона, были нарушение прозрачности раствора и наличие примеси тиотриазина, что может свидетельствовать о разложении активного вещества и, таким образом, является индикатором низкого фармацевтического качества. У 4 протестированных дженериков была нарушена стерильность упаковки. По количеству посторонних примесей в 18 из 34 исследованных препаратов содержание их превышало таковое в Роцефине в 5 раз, а в 11 препаратах — более чем в 10 раз. Проблема наличия посторонних примесей не является специфичной только для воспроизведенных препаратов цефтри-аксона. В двух исследованиях проводилось сравнение уровней содержания твердых частиц в препаратах цефотакси-ма различных производителей и оригинальном препарате Клафоран® (Hoechst, Германия) [7] и оценивалось воздействие твердых частиц примесей на микроциркуляцию в ишемизированных тканях животных [8], поскольку подтвердить потенциальную опасность вредного действия примесей на организм человека по этическим причинам в контролированных клинических исследованиях невозможно. Исследователями было установлено, что оригинальный цефотаксим и дженерики значительно отличаются по составу и количеству содержащихся в них примесей (табл. 1).
Экстраполируя результаты экспериментов, проведенных на животных, исследователи пришли к выводу, что у пациентов с нарушениями микроциркуляции (трав-
РИСУНОК 1
14 главная тема: ИСКУССТВО КОМПОЗИЦИИ: комбинированные лс
РЕМШ1ШМ 2006 май
ма, хирургические операции, сепсис) введение дженериков цефотаксима, содержащих большое количество примесей, может способствовать дальнейшему снижению функциональной активности ми-кроциркуляторного русла и приводить к развитию тяжелых осложнений (респираторный дистресс-синдром, полиорган-ная недостаточность) [8].
Не меньшие проблемы существуют с фармацевтической эквивалентностью и биоэквивалентностью антибактериальных препаратов, вводимых перорально. Классической уже стала работа профессора Nightingale [9], в которой он приводит данные сравнительного анализа качества оригинального кларитромицина производства компании Abbott и 40 его дженериков из 13 различных стран мира. Результаты оказались малоутешительными: у 28 дженериков количество высвобождающегося при растворении активного компонента было значительно ниже, чем у оригинального, хотя все они имели соответствующую спецификацию. У 24 из 40 был превышен рекомендованный Abbott 3%-ный лимит посторонних примесей и порог содержания (>0,8%) 6,11 ди-О-метил-эритромицина А — вещества, ответственного за возникновение неблагоприятных побочных реакций.
Не лучше обстоит дело с азитромици-ном. Изучение фармацевтических свойств наиболее популярных в России его дженериков показало, что общее количество примесей в копиях в 3,1—5,2 раза превышает таковое в оригинале, в т.ч. неизвестных — в 2—3,4 раза [10]. Важно, что изменение фармацевтических свойств препарата-дженерика снижает его биодоступность, что, вполне понятно, в конечном итоге приведет к изменению специфической антибактериальной активности, уменьшению концентрации в тканях и снижению терапевтического эффекта. Так, в случае с азитромицином одна из копий при кислом значении рН (1,2) в тесте растворимости, моделирующем пик отделения желудочного сока, растворялась лишь на треть, другая — слишком рано, на 10 минуте, что не позволит препарату полностью всосаться в кишечнике. Еще один воспроизведенный препарат азитроми-цина терял способность к растворению при значении рН 4,5.
Стоит отметить, что с практической точки зрения наиболее важной является терапевтическая эквивалентность (взаимозаменяемость) оригинального препарата и дженерика. Так, изучение терапевтической эквивалентности различных препаратов азитромицина было произведено у больных с внебольнич-ной пневмонией [11]. Для анализа были взяты Сумамед (оригинальный препарат), Азивок, Зитролид, Сумазид, Хемо-мицин, каждый из которых был назначен по одной схеме (по 500 мг в сутки в течение 3 дней). В результате был установлен абсолютно ожидаемый результат: терапевтическая эффективность оригинального препарата значительно превосходила таковую у большинства его копий (рис. 1).
Снижение специфической активности дженериков отмечено и для антимикоти-ческих средств. Н.В.Васильевой и др. [12] проведено сравнительное изучение противогрибковой активности оригинального препарата флуконазола — Дифлюкана (компания Pfizer) и его воспроизведенных аналогов in vitro. Оказалось, что Дифлюкан убивал клетки наиболее частого возбудителя кандидоза C. albicans в дозе 32 мкг/мл; дженерики флуконазола Медофлюкон и Форкан оказались в 2 раза менее активны, а Микосист и Флюкостат—в 4 раза (табл. 2). Сходная по целям и дизайну работа по оценке свойств оригинального и воспроизведенных препаратов флуконазола in vitro проведена Т.А.Яковлевой и соавт. [13], согласно результатам которой активность дженериков флуконазола на 40-50% уступает активности оригинального препарата Дифлюкан в отношении клинических изолятов — возбудителей вагинального кандидоза. Активность in vitro, безусловно, коррелирует с активностью in vivo, что и подтвердила в своей работе ГАСамсыгина [14], которая отметила более высокий процент рецидивов при использовании дженерика флукона-зола (17,2%) по сравнению с оригинальным препаратом (7,4%). Автором указано на то, что «применение неоригинальных препаратов требует более длительного курса лечения или применения более высоких доз и дает меньшую гарантию от рецидивирования».
Из приведенных фактов становится совершенно очевиден следующий вывод:
дженерики, терапевтическая эффективность которых ниже оригинала, теряют свое главное преимущество перед ним — преимущество в цене, поскольку при использовании такого воспроизведенного лекарственного средства приходится назначать его в больших дозах, с другой кратностью введения или переходить на альтернативные лекарственные средства в случаях клинических неудач. Хорошей иллюстрацией данного тезиса является уже упомянутое исследование по изучению терапевтической эффективности дженериков азитромицина [11]. Авторами было установлено, что наиболее дорогостоящий оригинальный препарат азитромицина выгоднее использовать не только с клинических позиций, но и с экономической точки зрения, поскольку он, при наиболее высокой стоимости за упаковку, обеспечивал экономию финансовых затрат по сравнению с использованием копий от 4,2 до 13,8% использованных средств. Более того, в этом же исследовании было установлено, что препарат, стоимость которого за упаковку была наименьшей, оказался в действительности одним из самых затратных.
Таким образом, использование воспроизведенных препаратов возможно лишь при условии комплексного обеспечения их эффективности, безопасности и качества. Только в том случае, если дженерик полностью эквивалентен (фармацевтически и терапевтически) оригинальному препарату и при этом обладает лучшими фармакоэкономическими характеристиками, он будет действительно полезен как для пациента, так и для здравоохранения в целом. Однако в России такой подход практически не реализован: на рынке вместе с высококачественными воспроизведенными препаратами присутствуют малоэффективные дженерики. А в лекарственном обеспечении вопрос цены по-прежнему превалирует над качеством препарата. В свою очередь, это приводит к повышению доступности низкокачественных препаратов, последствия применения которых предсказать очень тяжело.
Ф
Список использованной литературы Вы можете запросить в редакции.
