CC BY
44
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА___________
УДК 612.1
Л. В. Ионичева, Н. И. Микуляк, И. Я. Моисеева, И. Н. Кустикова
К ПРОБЛЕМАМ АНТИОКСИДАНТНОЙ КОРРЕКЦИИ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ СУПРЕССИИ ГЕМОПОЭЗА
После химиотерапии обычно серьезно нарушена кроветворная функция костного мозга. Это повышает риск осложнений применения химиопрепаратов. В данной работе изучены миелопротекторные свойства мексидола, нового соединения этилметилгидроксипиридина гемисукцината и нооклерина.
Экономический ущерб, наносимый государству злокачественными новообразованиями, является актуальной социально-гигиенической проблемой современности. С ростом онкологической заболеваемости возрастают социально-экономические потери общества вследствие увеличения расходов на оказание диагностической и лечебной помощи больным [1-5].
В настоящее время злокачественным новообразованиям принадлежит второе место среди заболеваний, приводящих к летальному исходу. В мире от рака ежегодно умирает более 6 млн человек, порядка 10 млн новых случаев этого заболевания регистрируется врачами. Рак является причиной 12 % всех смертей в мире. По данным ВОЗ, в ближайшие 20 лет ситуация ухудшится. Недостаточная избирательность и эффективность существующих методов лечения рака делают крайне актуальной проблему поиска новых, более действенных и высокоспецифичных методов диагностики и терапии злокачественных новообразований [6, 7].
После лучевой и химиотерапии обычно серьезно нарушена кроветворная функция костного мозга. Это повышает риск осложнений применения химиопрепаратов [8]. Причем существенных различий в частоте и степени миелоток-сичности стандартных программ полихимиотерапии не отмечается [9].
О месте и роли антиоксидантов у больных с онкологическими заболеваниями сообщено в [10]. У больных с распространенным раком разных локализаций применение антиоксифита (смесь трав) обусловило положительный эффект, заключающийся в нормализации гомеостаза и снижения токсических явлений после химиотерапии. Показано, что антиоксидантные препараты, в том числе и антиоксифит, целесообразно и нужно примнять как для профилактики онкологических заболеваний, так и в терапии больных с распространенным злокачественным процессом [10, 11].
В качестве предполагаемых миелопротекторов в условиях циклофосфа-новой супрессии гемопоэза мы исследовали мексидол, новое соединение этил-метилгидроксипиридина гемисукцината и нооклерин. Производное 3-окси-пиридина мексидол имеет широкий спектр фармакологического действия
[12], проявляет защитные свойства при различных патологических состояниях [13, 14]. При этом мексидол выгодно отличается прогнозируемостью, стабильностью и возможностью контроля за фармакологическим эффектом [1З].
В работе использованы производные 3-оксипиридина - препарат мексидол в виде З % официнального раствора в ампулах по 2 мл.
Соединение этилметилгидроксипиридина гемисукцината - новое производное 3-оксипиридина, близкое по химической структуре к мексидолу. Этилметилгидроксипиридина гемисукцинат синтезирован профессором Л. Д. Смирновым (институт биохимической физики им. Н. М. Эммануэля Российской академии наук).
Целью настоящей серии исследований явилось изучение миелопротек-торных свойств препаратов и химических соединений с антиоксидантной активностью в эксперименте на модели циклофосфанового повреждения системы крови у кроликов. Опыты проводились на 40 кроликах породы шиншилла весом 2,00-3,00 кг. Животные содержались в условиях вивария на обычном пищевом и питьевом режиме. Всем кроликам вводили внутривенно циклофосфан в дозе 20 мг/кг пятикратно через день. Курсовая доза составила 100 мг/кг.
Подопытные животные были разделены на четыре группы (серии). Кролики первой контрольной группы получали только циклофосфан. Кроликам второй, третьей и четвертой опытных серий, кроме вливаний химиопрепарата, в течение 30 суток через день внутривенно вводили соответственно мексидол (З мг/кг), этилметилгидроксипиридина гемисукцинат (З мг/кг), но-оклерин (120 мг/кг). Для получения данных о реакции кроветворного костного мозга и клеточного состава крови до начала вливаний на восьмые, 1З-е, 22-е и 29-е сутки опыта исследовали клеточный состав венозной крови и костномозгового пунктата по унифицированным методикам.
Курс внутривенных вливаний циклофосфана индуцировал весьма существенные нарушения клеточного состава венозной крови и костного мозга.
На восьмые сутки опыта, т.е. в процессе вливаний циклофосфана, в венозной крови наблюдалась нормохромная гипорегенераторная анемия и тром-боцитопения до 160,00 ± 2,З8*103/мкл, появились признаки омоложения ней-трофильного состава венозной крови (достоверное увеличение индекса ядерного сдвига от 0,13 і 0,001 до 0,36 і 0,02 (р < 0,001). В костном мозге наблюдалось резкое торможение митотической активности и уменьшение общей кле-точности пунктата от 1З767,З0 і 389,45/мкл до 10000,00 і 288,68/мкл, прежде всего, за счет сокращения вдвое объемов пролиферативного гранулоцитарного пула (от 2,22 і 0,04*103/мкл до 1,30 і 0,02*103/мкл), пролиферативного эрит-роцитарного пула (от 2,0З і 0,06*103/мкл до 0,90 і 0,03*103/мкл), оксифильных нормоцитов (от 2,63 і 0,13*103/мкл до 1,61 і 0,08*103/мкл), количества костномозговых лимфоцитов (от 3,7З і 0,14*103/мкл до 1,З9 і 0,10*103/мкл) и мега-кариоцитов (от 138,З9 і 8,14/мкл до 112,46 і 9,96/мкл). Более выраженные потери отмечались среди пронормобластов, базофильных и оксифильных нормоцитов, что повлекло за собой увеличение лейкоэритробластического соотношения от 1,64 і 0,0З/1,00 до 1,86 і 0,04/1,00 (р < 0,01). Циклофосфано-вая супрессия пролиферативной функции кроветворного костного мозга на данном этапе подтверждалась изменением костномозговых индексов: индекса созревания нейтрофилов от 0,8З і 0,02 до 0,З2 і 0,02 (р < 0,001) и индекса со-
зревания эритрокариоцитов от 0,65 ± 0,01 до 0,74 ± 0,01 (р < 0,001). Торможение процессов гемоглобинизации эритрокариоцитов было отмечено на стадии дифференциации оксифильных нормоцитов.
На 15-е сутки опыта, т.е. спустя пять дней после окончания полного курса вливаний циклофосфана, со стороны клеточного состава венозной крови отмечалась, во-первых, прогрессия нормохромной гипорегенераторной анемии со снижением количества эритроцитов до 2,80 ± 0,02*106/мкл, гемоглобина до 73,32 ± 1,29г/л, ретикулоцитов до 0,11 ± 0,01^10 /мкл; во-вторых, углубление и утяжеление тромбоцитопении (60,00 ± 2,58*103/мкл); в-третьих, резкое нарастание левого сдвига (до 1,99 ± 0,15) без увеличения количества лейкоцитов. В костном мозге продолжалось сокращение численности миело-кариоцитов (р1 < 0,01), еще более снизилось абсолютное количество промиелоцитов, миелоцитов, пронормобластов, оксифильных нормоцитов, моноцитов, лимфоцитов и мегакариоцитов.
На 22-е сутки опыта (12 дней после полного курса цитостатика) со стороны клеточного состава венозной крови сохранялась нормохромная гипоре-генераторная анемия и тромбоцитопения, впервые была выявлена лейкопения до 3,40 ± 0,03*103/мкл (р < 0,001). Лейкопения развивалась за счет абсолютной нейтропении (1,20 ± 0,02*103/мкл, в два раза ниже первоначального уровня) с резким ядерным сдвигом влево (индекс ядерного сдвига был равен 1,73 ± 0,11), абсолютных эозинопении и лимфоцитопении (достоверно меньше исходного значения соответственно в пять и два раза). В костном мозге пролиферативная активность кроветворных форм была минимальной: 1 мкл пунктата содержал не более 3 ± 1 клеток в состоянии митотического деления. Общее количество миелокариоцитов сократилось до 2500,00 ± 288,68/мкл, что в шесть раз меньше по сравнению с первоначальным и в три раза по сравнению с результатом 15-го дня опыта (р < 0,001, р! < 0,001, р2 < 0,001). Выраженный дефицит кроветворных предшественников в костном мозге произошел на данном этапе в результате потери всех разновидностей миелока-риоцитов. В наибольшей степени сократилось количество представителей пролиферативного гранулоцитарного пула (до 0,22 ± 0,01*103/мкл, в десять раз по отношению к первоначальному) и пролиферативного эритрокариоци-тарного пула (до 0,17 ± 0,11*103/мкл, в 11 раз по сравнению с исходным значением). Содержание в костном мозге сегментоядерных нейтрофилов, оксифильных нормоцитов, моноцитов и лимфоцитов также понизилось в три-семь раз. Сдвиг лейкоэритробластического соотношения до 2,29 ± 0,06/1,00 свидетельствовал о том, что максимальные разрушения произошли в пределах эритрокариоцитарного ряда.
На 29-е сутки эксперимента (через три недели после завершения вливаний циклофосфана) при микроскопии нативных проб пунктата в камерах и иммерсионной микроскопии мазков миелокариоциты обнаружены не были.
На восьмые сутки от начала вливаний цитостатика и антиоксиданта у животных нарушения клеточного состава крови отсутствовали. В костном мозге было отмечено умеренное торможение пролиферативной активности, которое проявлялось уменьшением количества митотически делящихся миелокариоци-тов от 109 ± 20/мкл до 56 ± 7/мкл (р < 0,001). Кроме того, наблюдалось достоверное смещение лейкоэритробластического соотношения в пользу кроветворных предшественников лейкоцитов от 1,61 ± 0,04/1,00 до 2,23 ± 0,08/1,00.
На 15-е сутки эксперимента в венозной крови подопытных животных появились признаки нормохромной, норморегенераторной анемии со снижением количества эритроцитов от 5,30 ± 0,05*106/мкл до 3,66 ± 0,02*106/мкл и гемоглобина от 122,78 ± 1,03 г/л до 99,69 ± 2,22 г/л (р < 0,001, р1 < 0,001). Также отмечалась тромбоцитопения до 88,89 ± 10,60*103/мкл и регенераторный ядерный сдвиг. Со стороны костномозгового кроветворения наблюдалась достоверная интенсификация митотической активности миелокариоцитов, ослабленная неделей раньше. Теперь количество митозов составляло 83 ± 0,01 в 1 мкл пунктата (р1 < 0,01).
На 22-е сутки от начала наблюдения в венозной крови сохранялась нор-мохромная, норморегенераторная анемия без признаков углубления дефицита эритроцитов и гемоглобина. Степень тяжести тромбоцитопении, замеченной на 15-й день опыта, снизилась в результате увеличения численности тромбоцитов до 137,78 ± 3,2,4 /мкл. Поддерживалось омоложение нейтрофильного состава крови с регенераторным ядерным сдвигом. В костном мозге было обнаружено повторное снижение пролиферативной активности с минимальным (в пределах изученного временного промежутка) количеством митозов - 11 ± 1/мкл (р < 0,001,pi < 0,05,р2 < 0,001). Одновременно общая клеточность костного мозга сократилась до 3888,89 ± 216,98/мкл (первоначально 15740,78 ± 434,39/мкл, р < 0,001, р1 < 0,001, р2 < 0,001). Уменьшение общего объема клеточной массы произошло за счет снижения численности в костном мозге всех разновидностей миелокариоцитов, но максимальные потери наблюдались среди сегментоядерных нейтрофилов и нормоцитов оксифильной генерации - соответственно в пять и 8,7 раза ранее полученными данными. Лейкоэритробластический индекс оставался повышенным, равняясь 2,20 ± 0,08/1,00 (у интактных животных 1,61 ± 0,04/1,00 (р < 0,001, р1 > 0,05, р2 > 0,05).
На 29-е сутки, в конце наблюдения, в венозной крови еще более снизилась концентрация гемоглобина (до 61,73 ± 2,82 г/л) и абсолютного количества ретикулоцитов до 0,11 ± 0,02*105/мкл. Таким образом, анемия приобретала гипохромный гипорегенераторный характер. Тромбоцитопения была ликвидирована. Сохранялся регенераторный ядерный сдвиг. В костном мозге по-прежнему отмечалось увеличение лейкоэритробластического соотношения до 2,23 ± 0,08/1,00. Других нарушений среди миелокариоцитов не выявлено.
На восьмые сутки от начала вливаний циклофосфана и этилметил-гидроксипиридина гемисукцината в венозной крови развивалась анемия нормобластического типа за счет уменьшения количества эритроцитов от 5,31 ± 0,05*106/мкл до 3,85 ± 0,10*103/мкл (р < 0,001) и гемоглобина от 122,53 ± 0,95 г/л до 114,66 ± 1,73 г/л (р < 0,001). Анемия носила нормо-хромный регенераторный характер (р > 0,05). Также имело место омоложение нейтрофильного состава крови с увеличением индекса ядерного сдвига от 0,13 ± 0,001 до 0,35 ± 0,02 (р < 0,001). В костном мозге наблюдалась супрессия пролиферативных процессов с сокращением количества митозов от 1,08 ± 0,11*103/мкл до 0,03 ± 0,004*103/мкл (р < 0,001) и одновременно достоверное сокращение общей клеточности от 15767,50 ± 389,59/мкл до
10000,00 ± 235,70/мкл. Уменьшение объема клеточной массы происходило вследствие двукратного снижения абсолютного содержания созревающих нейтрофилов и гемоглобинсодержащих эритрокариоцитов (р < 0,001), созре-
вающих и зрелых клеток лимфоидного ряда (р < 0,001), костномозговых ме-гакариоцитов от 138,59 ± 0,11/мкл до 112,50 ± 2,95/мкл (р < 0,01). Следовательно, наблюдалось торможение процессов конечной дифференцировки в миелоидном и эритрокариоцитарном ряду миелокариоцитов, о чем свидетельствовало снижение костномозговых индексов созревания нейтрофилов и эритрокариоцитов (р < 0,001).
На 15-й день эксперимента сохранялась и усиливалась нормобластиче-ская норморегенераторная анемия, что было связано с прогрессирующим статистически достоверным сокращением уровня эритроцитов и гемоглобина в венозной крови до 3,25 ± 0,10*103/мкл и 60,60 ± 3,12 г/л, но неснижающим-ся абсолютным содержанием ретикулоцитов в венозной крови. Анемия приобрела гипохромный характер с уменьшением цветового показателя от
0,89 ± 0,02 до 0,56 ± 0,01 (р < 0,001, рх < 0,001). Одновременно наблюдалось резкое снижение количества тромбоцитов с развитием глубокой тромбоцито-пении до 44,00 ± 1,63*103/мкл (р < 0,001, р\ < 0,001). Омоложение нейтро-фильного состава крови прогрессировало за счет появления на периферии метамиелоцитов до 224 ± 16/мкл, пятикратного увеличения абсолютного количества палочкоядерных нейтрофилов (р < 0,001, р! < 0,001). В костном мозге пролиферативная активность оставалась крайне низкой, и в 1 мкл пунктата определялось не более 30 ± 3 митозов. Общая клеточность еще более уменьшилась до 9000,00 ± 235,70/мкл (р < 0,001) за счет продолжавшегося сокращения численности бластных клеток, созревающих нейтрофилов и не содержащих гемоглобин эритрокариоцитов. Сохранялся отмеченный неделей раньше абсолютный дефицит нормоцитов полихроматофильной и оксифильной генераций, клеток мегакариоцитарного ряда, пролимфоцитов и лимфоцитов.
На 22-й день опыта в венозной крови сохранялась и углублялась гипо-регенераторная анемия вследствие еще большего снижения содержания эритроцитов (2,98 ± 0,09*106/мкл, р < 0,001, р1 < 0,001, р2 < 0,001) и ретикулоцитов (не более 0,06 ± 0,01*105/мкл, р < 0,001, р2 < 0,001). Концентрация гемоглобина равнялась 85,20 ± 2,92 г/л. Также имела место тромбоцитопения до 98,00 ± 4,16*103/мкл. Впервые появились признаки лейкопении со снижением количества лейкоцитов от 5,69 ± 0,05*103/мкл до 3,60 ± 0,09*103/мкл (р < 0,001, р1 < 0,001, р2 < 0,001) за счет абсолютной сегментоядерной ней-тропении (от 1,98 ± 0,02*103/мкл до 0,36 ± 0,01*103/мкл, р < 0,001, р\ < 0,001, р2 < 0,001), эозинопении (не более 72 ± 8 клеток на 1 мкл крови), двукратного достоверного сокращения численности моноцитов до 0,29 ± 0,02*103/мкл. Индекс ядерного сдвига повысился до 1,82 ± 0,06. В костном мозге наблюдалась интенсификация пролиферативных процессов, количество митозов составило 120 ± 14/мкл, что в четыре раза достоверно больше результата восьмых и 15-х суток. Одновременно произошло выраженное увеличение общего объема клеточной массы костного мозга вследствие накопления практически всех разновидностей миелокариоцитов; их абсолютное содержание по сравнению с данными, полученными неделей раньше, достоверно возросло в три-пять раз. В миелограмме сниженное значение индекса созревания нейтрофилов (0,54 ± 0,02 против исходного 0,85 ± 0,02) свидетельствовало о торможении созревания нейтрофильных гранулоцитов на конечных стадиях диффе-ренцировки.
На 29-й день эксперимента, при завершающем исследовании биологического материала, в венозной крови сохранялась нормохромная гипорегене-раторная анемия с дефицитом эритроцитов до 2,31 ± 2,01*106/мкл, гемоглобина до 66,66 ± 2,10 г/л, ретикулоцитов до 0,07 ± 0,005*105/мкл. Также сохранялась тромбоцитопения до 100,00 ± 4,71*103/мкл. Общее количество лейкоцитов, сниженное на 22-е сутки опыта, нормализовалось за счет возросшего содержания в крови моноцитов и лимфоцитов. При этом численность палочкоядерных нейтрофилов не изменилось по сравнению с данными, полученными неделей раньше, а количество сегментоядерных нейтрофилов еще более уменьшилось, составив 0,30 ± 0,04*103/мкл (р3 < 0,001). В костном мозге кратковременный подъем митотической активности, отмеченный в конце третьей недели, сменился на глубокую супрессию пролиферативной функции костного мозга, что привело к формированию панмиелопареза кроветворения. В результате общее количество миелокариоцитов резко сократилось, 1 мкл пунктата содержал не более 1000 ± 129 миелокариоцитов. При иммерсионной микроскопии мазков наблюдалась чрезвычайно выраженная малоклеточность, что исключало возможность выведения миелограммы и определения расчетных показателей кроветворения.
На восьмые сутки от начала вливаний циклофосфана и нооклерина возникала нормохромная, норморегенераторная анемия нормобластического типа вследствие снижения количества гемоглобина в крови до 111,11 ± 1,62 г/л (р < 0,001) и уменьшение количества тромбоцитов от 289,17 ± 1,86*103/мкл до 180,00 ± 6,99*103/мкл (р < 0,001). В костном мозге наблюдалось умеренное повышение митотической активности миелокариоцитов (р < 0,001), и одновременно увеличился общий объем клеточной массы от 15764,50 ± 389,45/мкл до
17000,00 ± 34,96/мкл (р < 0,05). Увеличение клеточности костного мозга происходило за счет накопления, во-первых, недифференцированных бластных клеток; во-вторых, клеток пролиферативного гранулоцитарного пула, прежде всего миелоцитов и метамиелоцитов, количество которых достоверно возросло вдвое против исходного до 1186 ± 60/мкл и 1207 ± 70/мкл; в-третьих, лимфоидных клеток от 3,75 ± 0,14*103/мкл до 5,96 ± 0,21*103/мкл (р < 0,001). Кроме того, в пределах непролиферативного гранулоцитарного пула синхронно увеличивалось количество палочкоядерных нейтрофилов и снижалась численность сегментоядерных нейтрофилов. При этом индекс созревания нейтрофилов повышался от 0,85 ± 0,02 до 1,51 ± 0,06 (р < 0,001), возможно свидетельствуя об интенсивном расходовании костномозгового гранулоци-тарного резерва и(или) торможении процессов окончательной дифференци-ровки в нейтрофильном ряду клеток. В пределах эритрокариоцитарного ростка объем пролиферативного пула не изменялся, а количество непролиферирующих гемоглобинсодержащих генераций уменьшилось в два раза за счет выраженного сокращения численности оксифильных нормоцитов. Отмеченные особенности повлекли за собой увеличение лейкоэритробластического соотношения от 1,64 ± 0,05/1,00 до 3,18 ± 0,06/1,00 (р < 0,001).
На 15-е сутки эксперимента в венозной крови впервые было отмечено достоверное снижение количества эритроцитов от 5,31 ± 0,05*106/мкл до 4,69 ± 0,05^10 /мкл; уровень гемоглобина в крови резко понизился до
49,01 ± 3,58 г/л (р < 0,001, р1 < 0,001); наблюдался дефицит ретикулоцитов. Таким образом, анемия приобретала гипохромный гипорегенераторный характер, степень тяжести увеличивалась. Также имели место выраженная тромбо-цитопения с уменьшением количества тромбоцитов до 85,00 ± 4,01^10 /мкл (р < 0,001, р1 < 0,001) и омоложение нейтрофильного состава крови с развитием регенераторного ядерного сдвига. В костном мозге пролиферативная активность миелокариоцитов оставалась несколько повышенной, и количество митозов составило 127 ± 10/мкл (110,10/мкл у интактных животных, р < 0,001, р1 > 0,05). Общий объем клеточной массы костного мозга достоверно не отличался от первоначального, однако миелокариоцитарный состав имел свои особенности. Пролиферативный гранулоцитарный пул был представлен только промиелоцитами, причем их абсолютное количество сократилось в шесть раз от исходного до 0,16 ± 0,01*103/мкл (р < 0,001, р1 < 0,001). Содержание в костном мозге зрелых гранулоцитов уменьшилось в 2,5 раза (р < 0,001, р1 < 0,001). В пробах отсутствовали клетки эозинофильного ряда. В целом количество эритрокариоцитов соответствовало первоначальному, но по-прежнему дефицит оксифильных нормоцитов сочетался с повышенной численностью менее зрелых эритрокариоцитов. Кроме того, в значительной степени возросло содержание в костном мозге клеток моноцитарного ряда (от
0,21 ± 0,02*103/мкл до 0,79 ± 0,06*103/мкл, р < 0,001, р1 < 0,001) и лимфоцитарного ряда (до 7,13 ± 0,22*103/мкл, что в два раза достоверно больше исходной величины).
На 22-й день опыта в венозной крови сохранялась нормохромная гипоре-генераторная анемия с достоверным дефицитом эритроцитов, гемоглобина и ре-тикулоцитов до 3,52 ± 0,40*106/мкл, 80,55 ± 7,75 г/л, 0,07 ± 0,01*105/мкл. Имела место тяжелая тромбоцитопения до 65,00 ± 10,02*103/мкл. Впервые была отмечена лейкопения со снижением количества лейкоцитов до 3,86 ± 0,86*103/мкл (р < 0,05, р1 < 0,05, р2 < 0,05). Происхождение лейкопении объяснялось развитием абсолютной эозинопении, абсолютной моно- и лимфоцитопе-нии. В костном мозге резко снизились показатели пролиферативной активности и общей клеточности, а особенности миелокариоцитарного состава не изменились, по сравнению с отмеченными неделей раньше.
На 29-е сутки, т.е. при завершающем исследовании проб крови и костного мозга, в венозной крови по-прежнему сохранялась анемия, имевшая гипохромный и гипорегенераторный характер, тромбоцитопения до
146,00 ± 19,62*103/мкл. Наблюдалось омоложение нейтрофильного состава крови с регенераторным ядерным сдвигом, абсолютная эозинопения. В костном мозге наблюдалось резкое торможение пролиферативной активности, которое выражалось в сокращении количества митотически делящихся миелокариоцитов до 35 ± 2/мкл (первоначально 110 ± 10/мкл, р < 0,001, р1 < 0,001, р2 < 0,001, р3 < 0,001). Одновременно было отмечено существенное уменьшение клеточности до 3500,00 ± 182,57/мкл (р < 0,001, р1 < 0,001, р2 < 0,001, р3 < 0,001) за счет снижения содержания в костном мозге всех разновидностей миелокариоцитов.
Сравнительная характеристика эффективности миелопротекции с помощью изучаемых препаратов и соединений представлена в табл. 1.
Таблица 1
Сравнительная оценка миелопротекторной активности мексидола, этилметилгидроксипиридина гемисукцината и нооклерина при экспериментальном циклофосфановом повреждении системы крови у кроликов
Показатели Серия
Первая контрольная «Циклофосфан без коррекции» Вторая опытная «Циклофосфан + мексидол» Третья опытная «Циклофосфан + этилметилгидроксипиридина гемисукцинат» Четвертая опытная «Циклофосфан + нооклерин»
Кровь
1. Анемия: а) продолжительность; б) глубина: - эритроциты,х106/мкл; - гемоглобин, г/л; в) нормализация в конце опыта. 2. Тромбоцитопения: а) продолжительность; б) максимальная глубина; в) в конце опыта. 3. Лейкопения: а) продолжительность; б) максимальная глубина; в) нормализация в конце опыта Есть 4 недели 1,97 ± 0,03 28,84 ± 1.29 Нет Есть 4 недели 52.00 ± 9,84х103/мкл 52.00 ± 9,84х103/мкл Есть 2 недели 0,60 ± 0,03x103/мкл Нет 0,60 ± 0,03x103/мкл Есть 3 недели 3,66 ± 0,02 61,73 ±0,73 Нет Есть 1 неделя 88,89,0 ± 10,60х103/мкл 215,89 ±3.89х103/мкл Нет Есть 7,00 ± 0,03x103/мкл Есть 4 недели 2,31 ±0,01 60,60 ±3,12 Нет Есть 3 недели 44.00 ± 1,63х103/мкл 100.00 ± 4,71х103/мкл Есть 1 недели 3,60 ± 0,09x103/мкл Есть 5,00 ± 0,09x103/мкл Есть 4 недели 3,52 ± 0,40 49,01 ± 3,58 Нет Есть 3 недели 65.00 ± 10,02х103/мкл 146.00 ± 19,62х103/мкл Есть 1 недели 3,86 ± 0,86х103/мкл Есть 5,31 ± 0,71х103/мкл
Костный мозг
1. Миелокариоцитопения: а) продолжительность; б) максимальная глубина; в) нормализация в конце опыта. 2. Мегакариоцитопения: а) продолжительность; б) максимальная глубина; в) в конце опыта. 3. Циклофосфановый блок митозов: а) продолжительность; б) в конце опыта Есть 4 недели Полное опустошение Нет - полное опустошение Есть 3 недели Полное опустошение Полное опустошение Есть 4 недели Супрессия сохраняется Есть 1 неделя 3888,89 ± 216,95/мкл Есть Есть 1 неделя 50,00 ± 1,80/мкл Норма Есть 1 неделя Супрессия отсутствует Есть 3 недели 1000,00 ± 129,10/мкл Нет Есть Последняя неделя 62.50 ± 1,61/мкл 62.50 ± 1,61/мкл Есть 4 недели Супрессия сохраняется Есть Последняя неделя 3500,00 ± 182,57/мкл Нет Есть 2 недели 81,25 ± 2,28/мкл 125,00 ± 2,9/мкл Есть 2 недели Супрессия сохраняется
Известия высших учебных заведений. Поволжский регион
Выводы
1. Курс вливаний циклофосфана в разовой дозе 20 мг/кг пятикратно через день при внутривенном способе введения вызывает панмиелопарез кроветворения и опустошение костного мозга в результате супрессии функций пролиферации и дифференцировки кроветворного костного мозга без признаков восстановления через три недели после окончания курса вливаний.
2. В условиях экспериментального циклофосфанового повреждения ге-мопоэза и клеточного состава венозной крови мексидол действительно проявляет миелопротекторную активность, защищая все ростки кроветворения и стимулируя процессы пролиферации и дифференцировки в костном мозге.
3. Применение этилметилгидроксипиридина гемисукцината в изученном режиме введения уменьшает последствия токсического влияния цикло-фосфана на кроветворение и клеточный состав венозной крови. Однако следует отметить, что миелопротекторная активность этилметилгидроксипири-дина гемисукцината заметно слабее, по сравнению с таковой у мексидола. Кроме того, поддержание клеточного состава крови на удовлетворительном уровне на фоне курса вливаний циклофосфана связано с чрезмерным напряжением кроветворения. Использование в качестве миелопротектора этилме-тилгидроксипиридина гемисукцината может привести к истощению и срыву компенсаторно-приспособительных реакций в костном мозге.
4. Нооклерин в указанном режиме введения обладает миелопротектор-ной активностью, прежде всего, по отношению к системе лейкоцитов и в меньшей степени для эритрона. Однако миелопротекторная активность ноок-лерина связана с перенапряжением пролиферативных и дифференцировоч-ных процессов в костном мозге, что, в свою очередь, может привести к срыву адаптации и развитию гипоапластических состояний системы крови.
Список литературы
1. Нидюлин, В. А. Оптимизация онкологической помощи в Калмыкии / В. А. Ни-дюлин // Российский онкологический журнал. - 2007. - № 2. - С. 53-54.
2. Поддубная И. В., Аксель Е. М., Иванов П. М. [и др.] // Современная
онкология. - 2003. - Т. 5. - № 4. - С. 170.
3. Чиссов, В. И. Злокачественные новообразования в России в 2002 году (заболеваемость и смертность) / В. И. Чиссов, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. - М.,
2002.
4. Чиссов, В. И. Злокачественные новообразования в России в 2003 году (заболеваемость и смертность) / В. И. Чиссов, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. - М.,
2003.
5. Чиссов, В. И. Злокачественные новообразования в России в 2004 году (заболеваемость и смертность) / В. И. Чиссов, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. - М.,
2004.
6. Посыпанова, Г. А. Синтез новых полифторсодержащих 1, 3, 5-оксадиазинов и исследование их цитотоксической активности in vitro на культурах опухолевых клеток человека / Г. А. Посыпанова, Л. Ю. Крюкова, С. Е. Северин [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2007. - № 1. -С. 40-44.
7. Седых, С. А. Перспективы применения компьютерной томографии в ранней диагностике центрального рака легкого / С. А. Седых, Е. И. Кашутина, Н. А. Рубцова // Российский онкологический журнал. - 2007. - № 1. - С. 4-9.
8. Крылов, В. В. Паллиативная терапия 1538ш-оксабифором у больных раком легкого с метастазами в костях / В. В. Крылов, Б. Я. Дроздовский, В. Н. Медведев [и др.] // Российский онкологический журнал. - 2007. - № 2. - С. 31-35.
9. Филатова, Л. В. Клиническое течение и эффективность комбинированной химиотерапии при поражении легких и плевры у больных лимфомой Ходжкина / Л. В. Филатова // Вопросы онкологии. - 2007. - Т. 53. - № 1. - С. 87-95.
10. Немцова, Е. Р. Антиоксиданты - место и роль в онкологии / Е. Р. Немцова, Т. В. Сергеева, О. А. Безбородова [и др.] // Российский онкологический журнал. -
2003. - № 5. - С. 48-53.
11. Вершинина, С. Ф. Проблемы современной противоопухолевой и комплементарной терапии злокачественных опухолей печени / С. Ф. Вершинина, А. Н. Стуков // Вопросы онкологии. - 2007. - Т. 53. - № 1. - С. 106-113.
12. Воронина Т. А., Смирнов Л. Д., Горяйнова И. И. // Материалы IX Всероссийского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2002.
13. Власов, А. П. Модификация обмена липидов при панкреатите под влиянием мексидола / А. П. Власов, В. А. Трофимов, В. А. Березин [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - № 1. - С. 40-45.
14. Волчегорский, И. А. Эффективность производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы / И. А. Волчегорский, М. Г. Москвичева, Е. Н. Чащина // Клиническая медицина. -
2004. - № 11. - С. 31-35.
15. Дюмаев, К. М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС / К. М. Дюмаев, Т. А. Воронина, Л. Д. Смиронов. - М., 1996. - С. 52.
