CC BY
19
УДК 616.08-059:615-032.7
К МОРФОЛОГИЧЕСКОМУ ОБОСНОВАНИЮ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ НА ЕСТЕСТВЕННЫХ СРЕДАХ ОРГАНИЗМА В РАЗЛИЧНЫХ МОДИФИКАЦИЯХ
© 2004 г. Е.М. Непомнящая, Т.И. Моисеенко
Современная химио- и лучевая терапия больных злокачественными новообразованиями основывается на достижениях клинической онкологии, молекулярной биологии, генетики и других смежных наук [74, 38, 75, 77]. Индикаторами чувствительности любой опухоли к физическим или химическим факторам воздействия являются структурные и биологические изменения ее сущности, которые могут быть объединены в понятие «патоморфоз». В этой связи рассмотрение проблемы патоморфоза злокачественных опухолей необходимо проводить в различных направлениях, которые отражают теоретические интересы и клинические аспекты [40].
Работ, касающихся морфологических изменений в опухолях, наступающих при различных методах химиотерапии, чрезвычайно мало [74, 47, 71, 33, 15]..
Изучение проблемы патоморфоза опухолей человека под влиянием различных способов и вариантов лекарственного воздействия является актуальным и своевременным как для патологоанатомов и биологов, так и для клинических онкологов [78,82]..
Под термином «патоморфоз» понимают стойкие существенные изменения картины болезни, происшедшие под влиянием различных факторов внешней среды. В 1956 г. Боегг выделил два
варианта патоморфоза: естественный и индуцированный (терапевтический).
Одним из первых в 1962 г. термин «патоморфоз» в отечественной науке применил Я.Л. Рапопорт. Перспективы изучения проблемы терапевтического патоморфоза должны строиться на знании комплекса общих и частных причин, а также особенностей их взаимодействия, влияющих на пато- и морфогенез опухолей [62].
По отношению к терапевтическому патомор-фозу мы разделяем положения А.В. Смольянни-кова [67] о том, что прогноз опухоли, возможности и способы лечебных воздействий в данный момент определяются ее предопухолевыми процессами и гистогенезом.
Исключительное значение при оценке эффективности проводимой терапии у онкологических больных приобретают клинико-
морфологические сопоставления [10].
Морфологические изменения, возникающие после лучевого и лекарственного лечения опухолей однотипны, и могут быть выражены следующими изменениями: некроз - дистрофия -склероз. Различна лишь степень выраженности этих процессов [34, 28].
При индуцированном патоморфозе в отличие от спонтанного выражены склеротические процессы [34].
В работах Н.А. Огнерубова с соавт. [46] отражены морфологические изменения, происходящие при неоадъювантной химиолучевой терапии рака молочной железы. Отмечено, что выраженные изменения опухоли соответствуют тем наблюдениям, в которых имели место выраженные и умеренные явления клинического эффекта проводимого лечения. Этими авторами впервые были описаны ультраструктурные изменения после неоадъювантной химиолучевой терапии рака молочной железы, выявившие дистрофические и некробиотические изменения опухолевых клеток различной степени выраженности. При ультраструктурном исследовании опухоли были обнаружены необратимые деструктивные процессы. Имели место нарушения межклеточных контактов, фрагментация и вакуолизация всех внутриклеточных структур. Внутриопухолевая лимфоплазмоцитарная инфильтрация была представлена лимфоцитами и плазматическими клетками различной степени зрелости. Часто можно было видеть контакт лимфоцитов с раковыми клетками. Наличие в инфильтрате в строме опухоли большого количества плазматических клеток обеспечивает иммунологическую реакцию организма против опухоли, т.е. имеется выраженный иммунный ответ организма. Наблюдали также жизнеспособные опухолевые клетки без признаков терапевтического воздействия. По-видимому, из сохранившихся жизнеспособных раковых клеток формируются клоны клеток, образующие раковое поле, а оно формирует местный рецидив и метастазы.
В работе И.И. Александрова с соавт. [2] показано, что комбинированное лечение рака прямой кишки обеспечивает относительно высокую выживаемость больных (10-летний рубеж пережили 50,7 % больных). Среди прогностических факторов, оказывающих влияние на отдаленные результаты комбинированного лечения рака прямой кишки, имеют существенное значение состояния регионарных лимфатических узлов, тип роста опухоли, степень ее клеточной диффе-ренцировки и лучевого патоморфоза. В работе показано, что морфологическая структура опухолей и степень дифференцировки влияют на эффективность комбинированного лечения. Установлен наибольший процент выживаемости при аденокарциноме умеренной степени диффе-ренцировки, что составило 60, 78,2 и 58,3 % для
больных, проживших с I, II и III стадиями заболевания соответственно.
Одним из признаков злокачественной опухоли является пролиферация, которой в настоящее время уделяется большое внимание [21, 52]. Пролиферация и апоптоз, по всей видимости, являются сопряженными процессами [80, 87]. Митотический индекс - наиболее известный способ оценки пролиферации [30].
В литературе последних лет большое число исследований посвящено изучению апоптоза и рака [6, 35, 86, 88]. Обсуждается роль гена Ьс1-2 как ингибитора апоптоза [4, 7].
Существуют данные об определении апоптоза на световом микроскопическом уровне при различных формах хронического гастрита, раке эндометрия, яичников [5, 69, 85, 96].
Доказано, что генами, которые контролируют апоптоз, являются с-ш1с, р53, Ьс1-2 [93, 95, 89]. Блокада механизмов апоптоза способствует развитию раковых опухолей. Экспрессия Ьс1-2 может превращать опухолевые клетки в резистентные к ряду физических и химических веществ, в норме индуцирующих апоптоз [79].
Препараты, направленные на подавление функции Ьс1-2, будут повышать чувствительность опухолевых клеток к терапевтическому воздействию, вновь возвращая способность к апоптозу.
Белок Ьс1-2, который хорошо выявляется им-муногистохимическими методами, облегчает наступление мутаций и малигнизации [92].
Явления апоптоза обнаруживают практически в каждой злокачественной опухоли. В прогрессии большинства новообразований большую роль играет уменьшение индукции апоптоза в результате нарушенной экспрессии генов р53 и Ьс1-2 [39]. Параллельно с апоптозом в опухолевой ткани реализуются ишемические процессы, инфильтрация цитотоксичными Т-лимфоцитами
[51, 81].
Запрограммированная смерть клетки - это процесс, контролируемый на молекулярном и генетическом уровне [57, 76, 73].
Существенное значение в развитии опухолевого процесса имеет ангиогенез [94, 83, 91]. Создана стройная теория опухолевого ангиогенеза. Показана динамика роста новообразований и потенция к диссиминации в зависимости от степени развития снабжающих их кровеносных сосудов; выделены в химически чистом виде факторы ангиогенеза новообразований, продуцируемые клетками опухоли и воспалительных инфильтратов, и оказывающие митогенное и хе-мотоксическое действие на эндотелий. Синтезированы ингибиторы ангиогенеза, действие которых через редукцию капиллярной сети опухоли приводило к ее регрессу. Для выявления эндотелиальных клеток использованы маркеры-УШ фактор свертывания крови и антигены СБ31 и СБ34. Проведены иммуногистологические исследования с выявлением факторов ангиогенеза
- сосудистого эндотелиального фактора (тими-
дин-фосфорилазы), гепатоцитарного ростового фактора в различных опухолях [59, 53, 95].
Изучение молекулярных и клеточных механизмов действия противоопухолевых препаратов, привлечение иммунологических подходов к объяснению некоторых феноменов химиотерапии дало возможность вести направленный поиск препаратов, разрабатывать новые подходы к лечению опухолей [20].
В процессе химиотерапии выделено три фазы: регрессия, стабилизация, прогрессивный
рост. К началу лечения в системе защиты присутствуют цитостатические Т-лимфоциты, №К-клетки и антитела. Иммунный статус меняется, усиливаются иммунные реакции отторжения, гибнет значительное число клеток, в результате чего опухоль подвергается регрессу. Наступает фаза стабилизации процесса. Продолжение лечения цитостатическими препаратами в этой стадии приводит к уменьшению количества специфических Т-киллеров и развитию третьей фазы прогрессивного роста [90].
Изменения опухолевых клеток на уровне электронной микроскопии описаны разными исследователями [1, 72, 84].
В работе Т. Н. Гудцковой [19] показана морфологическая возможность оценки рака шейки матки под действием химиолучевого лечения. Установлено, что у больных плоскоклеточным раком шейки матки III стадии при уменьшении площади паренхимы в опухоли и увеличении доли ороговения в ней на 50 % и более после этапа наружного облучения при сочетанном лучевом и химиолучевом лечении можно ожидать 5-летнюю продолжительность жизни больных независимо от исходной дифференцировки опухоли. Отмечено, что изменения площади паренхимы в опухоли и выраженности ороговения в ней являются морфологическими прогностическими критериями при лечении плоскоклеточного рака шейки матки.
В Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте на протяжении многих лет были разработаны различные методы химиотерапии с введением препаратов в лимфатические сосуды (эндолимфатическая химиотерапия). В последующем применяли методику введения химиопрепаратов на аутологичной среде человека - аутолимфе, аутокрови, аутоэритрот-ромболейкомассе, асцитической жидкости. Эти методы имеют выраженный цитостатический эффект, не оказывают токсического влияния на организм. Эндолимфатическая химиотерапия была успешно применена при лечении раковых опухолей различных локализаций: шейки матки [63, 25, 29, 49, 58]; прямой кишки [41]; ободочной кишки [43]; желудка [3, 48]; пищевода [64]; яичников [44]; меланомы кожи [11]; хорионкар-циномы тела матки [27]. Химиопрепараты действуют на лимфоциты, изменяя иммунный ответ [64].
Для лечения рака гортани и полости рта был использован метод артериальной химиотерапии [8].
Следующим этапом в развитии химиотерапии была аутогемохимиотерапия, предложенная
Ю.С. Сидоренко в 1982 г. Метод аутогемохимиотерапии применяется в лечении раковых опухолей различных локализаций: яичников
[22], молочной железы [61], мочевого пузыря [55], желудка [42, 48, 65], ободочной и прямой кишки [31, 23], злокачественных опухолей мягких тканей [16]. Этот метод модифицирован введением эпиталамина при раке молочной железы [14]. Преимуществами аутогемохимиотерапии являются: увеличение доз цитостатиков, уменьшение побочных реакций, высокий тумо-ротропный эффект.
Предположительный механизм действия аутогемохимиотерапии может быть обусловлен гиперполяризацией мембраны лимфоцитов и эритроцитов в процессе инкубации с цитостатиками, достижением значений мембранного потенциала клеток, наблюдаемых в нормальном организме [26]. Показано, что использование цитостатиков на аутокрови приводит к увеличению текучести плазматических мембран - как лимфоцитов, так и эритроцитов - по сравнению с системной химиотерапией [18]. Цитостатики, введенные на аутокрови, снижают гематологическую токсичность, оказывают иммуностимулирующий эффект и замедляют рост опухоли [68].
Следующим методом, разработанным и модифицированным в РНИОИ, явилась аутолимфо-химиотерапия. Применение ее улучшает результаты лечения за счет увеличения доз химиопрепаратов, снижает токсичность последних и оказывает положительное воздействие на иммунный статус при лечении раковых опухолей различных локализаций: легкого [66, 45], молочной железы [37], эндометрия [56], полости рта и ротоглотки [32]; яичников [17]. Эффективность введения цитостатиков на аутолимфе обусловлена взаимодействием с лимфоцитами, повышением их туморотропности и накоплением в опухоли. Лимфоциты, взаимодействуя с цитостатиками, сохраняют свою активность [9].
Введение химиопрепаратов на аутолимфе при раке легкого вызывает в опухоли выраженные изменения. Аналогичные результаты получены от воздействия аутолимфохимиотерапии на раковые опухоли молочных желез. Морфологиче-
ские изменения коррелировали с клиническими данными.
Введение в схемы лечения рака легкого различных радиомодификаторов оказывало повреждающее действие на опухоль. Морфологические данные совпадали с результатами клинического наблюдения [12].
При лечении лимфогранулематоза применяется метод аутоэритротромболейкохимиотера-пии [54]. При раке прямой кишки разрабатывают и используют неоадъювантную аутогемохимиотерапию в сочетании с локальной СВЧ-гипертермией, применяют магнитное поле при раке молочной железы [60].
А.К. Панковым был предложен метод внут-риопухолевого введения химиопрепаратов при раке молочной железы Ш-[У стадии, преимущественно отечно-инфильтративной формы, а также при злокачественных опухолях мягких тканей, что позволило улучшить качество жизни больных и произвести оперативное вмешательство [50]. В последнее время внедряется метод локальной регионарной химиотерапии при раке тела матки.
Метод аутоплазмохимиотерапии повышает эффективность и уменьшает токсичность вводимых цитостатиков [13]. В механизмах положительного эффекта химиопрепаратов, вводимых на аутоплазме, вероятно, лежит взаимодействие цитостатиков с альбумином, которые повышают его тропность к опухолевым клеткам [14]. Аналогичные данные показаны на экспериментальном материале [36].
Разработан метод внутрибрюшинной химиотерапии рака яичников III-IV стадии, который нашел успешное применение в клинике. Добавление иммуномодулятора (Т-активина) в схему внутрибрюшинного введения химиопрепаратов позволило улучшить результаты лечения рака яичников ПНУ стадии [70].
За период с 1968 по 2000 г. в РНИОИ были разработаны новые методы неоадъювантной химиотерапии для лечения злокачественных опухолей различных локализаций. применение которых потребовало детального морфологического исследования изменений, наступающих в опухолях под действием неоадъювантной химиотерапии на естественных средах и в различных модификациях. Виды неоадъювантной химиотерапии, разработанные в РНИОИ, представлены в таблице.
Виды неоадъювантной химиотерапии
ВИД неоадъювантной химиотерапии ЛОКАЛИЗАЦИЯ ОПУХОЛИ
Эндолимфатическая химиотерапия, в том числе регионарная, арегионарная, в сочетании с иммунотерапией или СВЧ-гипертермией и лучевой терапией Рак шейки матки Хорионкарцинома тела матки Рак тела матки Рак желудка Рак правой и левой половины толстой кишки Рак яичников Рак прямой кишки
Рак пищевода Меланома кожи Рак вульвы
Внутриартериальная химиотерапия Рак гортани, полости рта
Аутогемохимиотерапия, в том числе с эпиталамином в сочетании с СВЧ-гипертермией или с магнитотера-пией Рак яичников Рак желудка Рак молочной железы Рак мочевого пузыря Рак толстой и прямой кишки Рак легкого Злокачественные опухоли мягких тканей
Аутолимфохимиотерапия, гомолимфохимиотерапия Рак молочной железы Рак легкого Рак ротоглотки Рак тела матки Рак яичников
Внутрибрюшинная химиотерапия, в том числе с иммуномодуляторами Рак яичников
Аутоплазмоэритротромбохимиотерапия Лимфогранулематоз
Внутриопухолевая химиотерапия, в том числе сухоструйная и в сочетании с низкочастотной ультразвуковой терапией или с эндолимфатической Рак молочной железы Рак кожи лица и губы Рак вульвы Злокачественные опухоли мягких тканей
Литература
1. Авцын А.П., Шахламов В.А. Ультраструктур-ные основы патологии клетки. М., 1979.
2. Александров И. И., Мавроди В.М., Рубцова О. Ю. Высокие технологии в онкологии // Материалы V Всероссийского съезда онкологов. Казань, 2000. Т. 2. С.192 - 194.
3. Анапалян В. Х. Эндолимфатическая химиотера-ния в комплексном лечении рака желудка: Автореф. дис.... канд. мед. наук. Томск, 1988.
4. Аничков Н.М. Ученые записки СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова.СПб., 1999. Т.6. № 4. С. 31 - 40.
5. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М., 1998.
6. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. // Российский онкологический журн. 1996. № 1. С.58 - 61.
7. Белушкина Н.Н., Северин С.Е. // Арх. патологии. 2001. Т.63. № 1. С.51 - 60.
8. Бирина Л. М. Регионарная внутриартериальная химиотерапия в комплексном лечении распространенных форм рака гортани: Автореф. дис.... канд. мед. наук. Киев, 1982.
9. Бордюшков Ю.Н. // Пути повышения выживаемости в онкологии. М., 1995. С. 3 - 8.
10.Бохман Я.В., Лютра У.К. Рак шейки матки. Кишинев, 1991.
11. Бражникова Е.И. Комплексное лечение меланомы кожи с использованием эндолимфатической нолихимиотерании: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1979.
12.Вагнер О.Е., Арасланова Л.В. // Новые методы интенсивной терапии онкологических больных. М., 2000. С.54 - 59.
13. Верховцева А .И., Миндлин С.С., Косинская Т. М. // Лекарственный компонент в лечении онкологических больных. М., 1992. С.92-98.
14.Владимирова Л.Ю. Неоадъювантная химиотерапия на естественных средах организма с применением пептида эпифиза эпиталамина в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной
железы: Автореф. дис.... канд. мед. наук. Ростов н/Д,
2000.
15. Волченко Н. Н. Морфологические факторы прогноза нри раке молочной железы: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. М., 1998.
16. Галкина Ю.С. Аутогемохимиотерания в ком-
плексном лечении опухолей мягких тканей: Автореф. дис.... канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2000.
17. Голотина Л.Ю. Современные подходы к диагностике и совершенствованию методов лечения рака яичников: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. Ростов н/Д, 2002.
18. Горло Е.И. Структурно-функциональное состояние мембран клеток крови и лимфы у онкологических больных при различных химиотерапевтических воздействиях: Автореф. дис.... канд. биол. наук. Ростов н/Д, 2000.
19. Гудцкова Т.Н. Клинико-морфологические на-раллели при изучении лечебного патоморфоза плоскоклеточного рака шейки матки: Дис канд. биол.
наук. Ростов н/Д, 2000.
20. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Черниченко А.В. // Российский онкологический журн. 1998. № 3. С.76-
79.
21.Дильман В.М. Четыре модели медицины. Л., 1987.
22.Долматова O.K. Аутогемохимиотерания далеко зашедшего рака яичников: Дис канд. мед. наук.
Ростов н/Д, 1995.
23.Донцов В.А. Неоадъювантная аутогемохимиотерапия с локальной СВЧ-гипертермией местнораспространенного рака прямой кишки: Автореф. дис.... канд. мед. наук. Ростов н/ Д, 2001.
24. Зубкова Т. В. Особенности морфологических изменений раковых опухолей яичников после химио-терании: Автореф. дис.... канд. мед. наук. М., 1977.
25. Зубкова Т.В., Ратнер О.Н. // Эндолимфатиче-ская химиотерапия в лечении злокачественных опухолей. М., 1985. С.138 - 145.
26. Зубкова Т.В., Тарнопольская О.В. // Новые методы интенсивной терании онкологических больных. М., 2000. С.138 - 142.
27.Иванова В.А. Эндолимфатическая нолихимио-терапия в лечении больных хорионэпителиомой матки: Дис.... канд. мед. наук. Ростов н/Д, 1986.
28.Извекова О.В. и др. // Арх. патологии. 1997. Т.
59, № 1. С. 37 - 41.
29.Ильинская Е.Г. // Эндолимфатическая химиотерапия в лечении злокачественных опухолей. М., 1985. С.18 - 25.
30.Казанцева И.А. Патология митоза в опухолях человека. Новосибирск,1981.
31. Касьяненко В.Н. Неоадъювантная аутогемохи-
миотерапия местно-распространенного рака ободочной кишки: Автореф. дис.... канд. мед. наук. Ростов
н/Д, 2001.
32. Козель Ю.Ю. Лимфохимиотерания в комнлекс-ном лечении местно-распространенного рака органов полости рта и ротоглотки: Автореф. дис... канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2001.
33.Корхов В.В. // Хирургическое и комбинированное лечение опухолей. СПб., 1996. С.106 - 113.
34.Краевский Н.А. и др. // Арх. нат. 1980. № 8. С. 3 - 8.
35.Кулаков В.И., Сухих Г.Т., Гатаулина Р.Г. // Проблемы репродукции. 1999. № 2. С.15-26.
36.Кучерова Т.И., Косинская Т.И. // Лекарственный компонент в лечении онкологических больных. М., 1992. С.25 - 31.
37. Лазутин Ю.Н. Неоадъювантная аутолимфохи-миотерапия в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы: Автореф. дис... канд. мед. наук. Ростов н/ Д, 1996.
38. Летягин В .П. // Вонр. онкол. 1998. Т. 44. № 5. С.632 -635.
39. Лукьянова Н.Ю., Кулик Г.И., Чехун В.Ф. // Вопр. онкол. 2000. № 2. С.121 - 128.
40. Лушников Е.Ф. Лучевой патоморфоз опухолей человека. М., 1977.
41. Максимов Г.К. Опыт радикального и консервативного лечения рака толстой кишки. Ростов н/Д,
2001.
42. Малейко М.Л. Аутогемохимиотерания раснро-
страненных форм рака желудка: Автореф. дис..........
канд. мед. наук. Ростов н/ Д, 1999.
43. Моисеенко В .М., Орлова Р. В. // Вонр. онкол. 1998. Т. 44. № 6. С.741 - 745.
44. Моисеенко Т.И., Зубкова Т. В., Непомнящая Е. М. // Новые методы интенсивной терапии онкологических больных. М., 2000. С. 15 - 19.
45. Нормантович В.А. Место лимфохимиотерапии
в лечении рака легкого III-IV стадии: Автореф дис...
д-ра мед. наук. М., 1997.
46. Огнерубов Н.А. и др. Рак молочной железы: неоадъювантная химиолучевая терания. Воронеж, 1996.
47. Огородникова Л.С., Бражникова Е.И. // Эндо-лимфатическая химиотерапия в лечении злокачественных опухолей. М., 1985. С.133 - 138.
48. Орловская Л.А., Анапалян В.Х., Малейко М.Л. и др. // Тезисы 2-го съезда онкологов стран СНГ. Киев, 2000.
№ 628.
49. Панков А. К. // Эндолимфатическая химиотерапия в лечении злокачественных опухолей. М., 1985. С.38 - 53.
50. Панков А .К., Непомнящая Е. М. // Новое в решении проблем онкологии. М., 1990. С.75 - 80.
51. Перельмутер В.М. и др. // Вонр. онкол. 1997. № 6. С.596 - 598.
52. Петров А. Н. Пролиферативная активность опухолей человека в оценке их реакции на облучение: Автореф. дис.... канд. мед. наук. М., 1997.
53. Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., Упоров А.В. // Вонр. онкол. 2000. № 3. С.376 - 377.
54. Попова И. Л. Нетрадиционный способ введения химиопрепаратов в лечении лимфогранулематоза: Дис.... канд. мед. наук. Ростов н/Д, 1999.
55. Поляничко М. Ф., Златник Е.Ю., Назарова О.Э. и др. // Новые методы интенсивной терапии онкологических больных. М., 2000. С.24 - 30.
56. Пустовалова А. В. Неоадъювантная аутолим-фохимиотерапия в комплексном лечении больных
раком тела матки III стадии: Автореф. дис канд.
мед. наук. Ростов н/Д, 2000.
57. Райхлин Н.Т., Райхлин А.Н. // Вонр. онкол. 2002. Т.48, № 2. С.159 - 171.
58.Розенко Л.Я. Консервативное лечение рака шейки матки III стадии с эндолимфатическим введением иммуномодулирующих препаратов: Автореф. дис д-ра мед. наук. Ростов н/Д, 1999.
59. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека // Под ред. С. В. Петрова, Н.Т. Райхлина Казань, 2000.
60. Салатов Р.Н. // Перспективы развития научных исследований в предстоящем столетии. Ростов н/Д, 2001. С.51 - 54.
61. Семилеткин О.М. Аутогемохимиотерания в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы: Дис канд. мед. наук. Ростов
н/Д, 1999.
62. Серов В.В. // Арх. нат. 1997. № 4. С.3 - 5.
63. Сидоренко Ю.С. Эндолимфатическая нолихи-миотерапия в лечении рака шейки матки: Автореф. дис.... канд. мед. наук. М., 1978.
64. Сидоренко Ю. С. Эндолимфатическая полихи-миотерания в клинике. Ростов н/Д, 1998.
65. Сидоренко Ю.С. // Вонр. онкол. 2002. Т.48. №
4, 5. С. 572 - 575.
66. Словеснова В.Г. и др.// Аутолимфохимиотера-ния и другие вопросы онкологии. М., 1997. С.65 - 67.
67. Смольянников А.В. О взаимоотношении нато-логической анатомии и клиники в современных условиях (актовая речь). М., 1972.
68. Солдаткина Н. В. Возможности аутогемохи-
миотерапии в экспериментальной онкологии и изучение некоторых механизмов ее действия: Автореф. дис.... канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2000.
69. Степанов Ю.М., Гриценко И. И. // Российский журн. гастроэнтерологии, генатологии, колопрокто-логии. 2000. №5. С.126.
70. Степура Л.А. Пролонгированная внутрибрю-
шинная неоадъювантная и адъювантная химиоиммунотерапия в комплексном лечении асцитной формы рака яичника III-IV стадии заболевания: Автореф. дис.... канд. мед. наук. Ростов н/Д, 1998.
71. Торгушина Н.С., Панкстьянов А.И., Долотов Б.К. и др. // Труды 1-го съезда Российского общества патологоанатомов М., 1996. С.218 - 219.
72. Ультраструктура онухоли человека: Руководство для диагностики // Под ред. Н. Т. Райхлина, Г. Давида, К. Ланиша. М., 1981.
73.Хансон К.П., Имянитов Е.Н. // Вонр. Онкол. 2002. Т.48. № 2. С.137 - 145.
74.Харченко В.П. и др.// Арх. нат. 1996. № 1. С.70
- 74.
75. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник Л.В. и др. // Российский онкологический журн. 1999. № 4. С.4 - 18.
76. Швембергер И.Н., Ганкул Л.Б. // Вопр. онкол.
2002. Т.48. № 2. С.153 - 158.
77. Якубовская Р.И. // Российский онкологический журн. 2000. № 6. С.42 - 53
78. Яремчук А .Я., Кравченко А. В., Сергиенко О.В. // Актуальные проблемы колопроктологии: Материалы конференции. Н. Новгород, 1995. С.162-163.
79. Alsabeh R., Wilson C.S., Ahn C. W. et al. // Mod. Pathol. 1996. № 9. P.439 - 444.
80.Arends M.J, Wyllie. // Intern. Rev. Exp. Pathol. 1991. Vol.32. P.223 - 254.
81. Arsenijevic N.N., Samardzic V., Baskic D. et al. // Anticancer Res. 1998. 18. № 5. P.3823.
82.Bogomoletz W.V. // Int. J. Colored. Dis. 1986. Vol.1. № 2. P.259-264.
83.Edel I. M. // Anticancer Res. 1998. 18. № 6a. P.4505 - 4510.
84.Hayflick L. // Международный конгресс геронтологов. Киев, 1972. С.87 - 89.
85.Hetley M.K. // Histopatology. 1995. Vol.27. № 5. P.469 - 472.
Ростовский НИИ онкологии______________________________
86.Hickman J.A. // Cancer Metastasis Rev. 1992. Vol.11. P.121 - 139.
87. Hochstrasser M. // Genes Develop. 1998. Vol.12. P.901 - 907.
88. Hooper M.L. // J. Cell. Sci. 1994. Vol.18. P.13 -
17.
89. Jacobson M.D., Bume J.F., King M.P. et al. // Nature. 1993. № 361. P.365 - 368.
90. Jonston R.N., Kuccey В., Shimke R.T. // J. Cell Biol. 1987. Vol.105. P.1372 - 1375.
91. Kuiper RAJ., Schellens J.H.M., Bainen J.H. et al. // Phann. weekbl. 1999. 134. H.16. S.572 - 577.
92. Leek R.D., Kakkamanis L., Pezzella F. et al. // Br. J. Cancer. 1994. № 69. P.135 - 139.
93.Levine AJ., Monand J., Finlay C.A. // Nature. 1991. № 351. P.453 - 456.
94.Paku S. // Path. Oncol. Res. 1998. Vol. 4. № 1. P.62 - 75.
95. Smirne С., Camandona M., Rosso R. et al. // Minerva med. 1999. Vol. 90. № 1 - 2. P.15 - 23.
96. Yamasaki F., Tokunaga 0., Sugimori H. // Ginecol Oncol. 1997. Vol. 66. № 3. P. 439 - 448.
15 августа 2003 г.
