CC BY
39
[¡К^ззшщЖ
ВОЛГОГРАДСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
ежеквартальный научно-практическии журнал
Главный редактор
B. И. Петров, академик РАМН Зам. главного редактора
М. Е. Стаценко, профессор
РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ
А. Р Бабаева, профессор А. Г. Бебуришвили, профессор
A. А. Воробьев, профессор
C. В. Дмитриенко, профессор
B. В. Жура, доцент
М. Ю. Капитонова, профессор (научный редактор)
C. В. Клаучек, профессор
Н. И. Латышевская, профессор В. Б. Мандриков, профессор И. А. Петрова, профессор
B. И. Сабанов, профессор Л. В. Ткаченко, профессор
C. В. Туркина (ответственный секретарь)
РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ
А. Б. Зборовский, академик РАМН (Волгоград)
Н. Н. Седова, профессор (Волгоград)
A. А. Спасов, чл.-кор. РАМН (Волгоград)
B. П. Туманов, профессор (Москва)
A. К. Косоуров, профессор (Санкт-Петербург)
Г. П. Котельников, академик РАМН (Самара)
П. В. Глыбочко, чл.-кор. РАМН (Саратов)
B. А. Батурин, профессор (Ставрополь)
3 (31)
ИЮЛЬ-СЕНТЯБРЬ 2009
9771994948340
ЛИТЕРАТУРА
1. Балаева Н. М. // Журн. микробиол. — 1991. — №1. — С. 72—75.
2. Лобан К. М., Лобзин Ю. В., Лукин Е. П. Риккетсио-зы человека — М., СПб., 2002. — 476 с.
3. Соснина О. Ю. Разработка технологии производства антигена Coxiella burnetii для реакции связывания комплемента, метода флюоресцирующих антител и им-мунофлюориметрического анализа: дис.... канд. биол. наук. — 1999. — 148 с.
4. Способ получения антигена возбудителя лихорадки Ку /Смелянский В. П., Напалкова Г. М., Па-шанина Т. П., Корсакова И. И. // Патент № 2236867 от 27.09.2004 г.
5. Тарасевич И. В. // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотерапия. — 2005. — Т. 7. — № 2. — С. 119—129.
6. Храпова Н. П., Тихонов Н. Г., Жуков А. Н. и др. // Сб. науч. тр.: Природно-очаговые инфек-
ции в Нижнем Поволжье. — Волгоград, 2000. — С. 87—92.
7. Hendrix Z. R., Samuel J E., Mallavia Z. P. // J. Gen. microbial. — 1991. — Vol. 137. — P. 269—276.
8. Hotta A., Zhang G. Q, Andoh M, et al. // Vet. Med. Sci. — 2004. — Vol. 66, № 10. — P. 1289—1291.
9. Maurin M., Raoult D. // Clin. Microbiol. Rev. — 1999. — Vol. 12, № 4. — P. 518—553.
10. Zhang G., Kiss K., Seshardi R., Hendrix Z., et al. // Infec. and Immun. — 2004. — Vol. 72, № 2. — P. 844—852.
Контактная информация
Смелянский Владимир Петрович — кандидат медицинских наук, доцент, заведующий лабораторией организации противоэпидемических мероприятий Волгоградского научно-исследовательского противочумного института Роспотребнадзора, e-mail: vari2@sprint-v. com. ru
УДК 615.281.014.47:547-304.2-32:547.458.8
ИЗУЧЕНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ИЗОНИАЗИДА И РИФАМПИЦИНА С НЕКОТОРЫМИ ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ
Л. П. Овчаренко, Е. В. Компанцева, Г. Г. Израилова
Пятигорская государственная фармацевтическая академия
На основании результатов исследования динамики изменения относительной вязкости водных растворов некоторых высокомолекулярных соединений в присутствии изониазида и рифампицина обоснована перспективность использования метода вискозиметрии для прогнозирования биодоступности лекарственных веществ. Показана целесообразность использования пектина, метилцеллюлозы (МЦ), натрия карбоксиметилцеллюлозы (Na^^ в качестве оптимальных наполнителей для создания твердых комбинированных лекарственных препаратов «Изониазида» и «Рифампицина».
Ключевые слова: изучение взаимодействия полимеров и лекарственных веществ, изониазид, рифампицин, вискозиметрия, пролонгирование биофармацевтических свойств лекарственных веществ.
STUDY OF INTERACTION OF ISONIAZID AND RIFAMPICIN WITH SOME HIGH-MOLECULAR COMPOUNDS
L. P. Ovcharenko, E. V. Kompantseva, G. G. Izrailova
On the basis of results of research of dynamics of change of relative viscosity of water solutions of some high-molecular compounds with izoniazid and rifampicin we substantiated a possibility of using a method of viscosimetry for forecasting of bioavailability of medicinal substances. The expediency of using pectin, MS, NaKMS as optimum fillers for development of solid combined medicinal products izoniazid and rifampicin is shown.
Key words: research of interaction of polymers and medicinal substances, izoniazid, rifampicin, viscosimetry, biopharmaceutical properties of medicinal substances.
На основании результатов исследования влияния изониазида и рифампицина на вязкость растворов некоторых высокомолекулярных соединений обоснована перспективность применения вискозиметрии для изучения процессов комплексооб-разования полимеров и лекарственных веществ в
водных растворах. Полученные результаты представляют интерес для прогнозирования биофармацевтических свойств лекарственных веществ при создании новых лекарственных препаратов, обеспечивающих высокую биодоступность действующих веществ.
Известно, что биодоступность и токсичность лекарственных веществ (ЛВ) зависит от композиции и количества вспомогательных (ВВ), используемых в производстве лекарственных препаратов [6]. В связи с этим актуальным является изучение взаимного влияния лекарственных и вспомогательных веществ.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Обобщить результаты изучения процессов образования продуктов взаимодействия изониазида и рифампицина с наиболее часто используемыми в производстве твердых лекарственных средств высокомолекулярными соединениями (ВМС) [1 ]. К ним относятся поливинилпиролидон (ПВП) с молекулярной массой 300000, поливиниловый спирт (ПВС) — 145000, метилцеллюлоза растворимая — 300000, натрий кар-боксиметилцеллюлоза ^аКМЦ) — 30000, крахмал растворимый — 37000, а также пектин цитрусовый — 300000, комплексный полимерный носитель (КПН) — 570000, р-циклодекстрин (БЦД) — 1279.
В рамках настоящего исследования на примере изониазида и рифампицина показана возможность использования вискозиметрии для определения взаимодействия ВМС с низкомолекулярными ЛВ.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
В работе использованы полимеры производства Германии (пектин цитрусовый), Венгрии (БЦД), Югославии (МЦ, NaКМЦ), России (крахмал, КПН, ПВС, ПВП). Изучено взаимное влияние ЛВ и ВМС в растворах в широком диапазоне концентраций. Для этого готовили растворы ВМС в концентрациях от 0,02 до 2,0 г/л. К 50 мл раствора полимера соответствующей концентрации прибавляли по 10 мг рифампици-на или изониазида и встряхивали в течение 1 ч, затем растворы оставляли на сутки и вновь встряхивали 1 ч. С помощью вискозиметра Оствальда определяли время истечения полученных растворов и рассчитывали величину относительной вязкости (ц, сП). В тех же условиях определяли также ц (сП) для растворов ВМС без добавления ЛВ. Параллельно проводили девять определений по методике общей фармакопейной статьи [4]. Относительная погрешность не превышала ±0,75 %.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Степень взаимодействия «ЛВ — полимер» оценивали по величине изменения относительной вязкости (ц, сП) растворов ВМС в присутствии ЛВ. Приращение вязкости (Ац) рассчитывали по формуле:
А ц = ц — Ац2, где: ц1 и ц2 — относительная вязкость растворов полимеров с добавлением ЛВ и без ЛВ соответственно, в сП.
Полученные результаты приведены в табл. Установлено, что относительная вязкость растворов
БЦД, ПВП, крахмала, КПН в зависимости от концентрации увеличивается незначительно 1,001—1,002; 1,000—1,030; 1,000—1,060; 1,000—1,070 соответственно. Относительная вязкость растворов ПВС, NaКМЦ, пектина, МЦ изменяется существенно и составляет от 1,000 до 1,160; 1,000—1,460; 1,000— 1,770; 1,030—1,820 соответственно.
Изменение относительной вязкости (Д^-104) растворов изониазида и рифампицина в зависимости от содержания в них полимера
Полимер Содержание полимера, г/л
0,02 | 0,04 | 0,1 | 0,2 | 0,4 | 1,0 | 2,0
раствор изониазида
Крахмал 0 0 4,1 17,2 237,5 291,4 325,5
ПВС 0 0 14,8 14,1 13,2 7,4 6,1
БЦД 97,5 129,8 161,0 238,0 441,4 758,7 0
КПН 15,9 319,6 610,4 1513,0 2397,7 3937,0 4896,3
№КМЦ 13,6 16,8 324,5 602,9 1534,1 730,7 268,0
Пектин 294,5 296,3 297,7 886,7 777,2 299,3 181,2
МЦ 220,1 464,8 1205,2 2610,0 1760,6 911,3 831,8
раствор рис эампицина
Крахмал 0 0 1,6 292 260 240 230
ПВС 0 0 280 260 250 210 160
БЦД 386 389 472 476 146 148 149
КПН 7,9 300 390 290 270 250 230
№КМЦ 494 495 276 254 1077 912 862
Пектин 0 0 0 33 360 392 891
МЦ 223 209 210 291 1127 4246 4278
Нами установлено, что на степень изменения величины относительной вязкости растворов ВМС в присутствии изучаемых веществ существенное влияние оказывает содержание полимера. Наблюдаемые явления, по-видимому, обусловлены образованием продуктов взаимодействия (ПВ) полимер — лекарственное вещество — вода (П-ЛВ-В). Различная кинетика изменения Ац с ростом концентрации полимера в растворах может свидетельствовать об образовании различных ПВ «ЛВ — полимер». На основании литературных данных, описывающих взаимодействие химических веществ друг с другом, можно предположить, что величина Ац представляет собой одну из характеристик степени взаимодействия полимера и ЛВ. Можно предположить, что существенное изменение Ац свидетельствует об образовании достаточно прочных ПВ П-ЛВ-В. Показано, что изо-ниазид наиболее активно взаимодействует с пектином, NaКМЦ, КПН, при этом наблюдается увеличение Ац в диапазоне концентраций от 0,02 до 0,4 г/л, что позволяет прогнозировать влияние полимеров на скорость высвобождения изониазида из твердых лекарственных препаратов, а именно обеспечение пролонгированного высвобождения ЛВ. Показано, что изониазид наиболее существенно влияет на вязкость разбавленных растворов полимеров с концентрацией от 0,02 до 0,2 г/л. Для растворов БЦД, МЦ, крахмала и пектина Ац увеличивается от 2 до 12 раз. В присутствии изониазида вязкость растворов NaКМЦ и КПН резко увеличивается в 44 и 95 раз соответственно. Отмечено, что с ростом содержания поли-
24
Выпуск 3 (31). 2009
меров в растворах изониазида динамика изменения А^ может быть как положительной, так и отрицательной. Так, А^ для растворов крахмала, БЦД и КПН увеличивается во всем диапазоне концентраций в 28, 34, 183 раза. Соответственно А^ для растворов ПВС, NaКМЦ, пектина, МЦ с концентрацией выше 0,4 г/л в присутствии изониазида уменьшается в 4, 6, 8, 11 раз соответственно. Можно предположить, что при использовании ВМС, вязкость растворов которых увеличивается в присутствии изониазида, в качестве ВВ в производстве твердых ЛП обеспечит пролонгированное высвобождение изониазида из ЛП в организме. При использовании в фармацевтическом производстве ЛП изониазида ВМС, вязкость растворов которых уменьшается в присутствии ЛВ, обеспечивается увеличение скорости поступления ЛВ в кровоток. Для растворов полимеров в присутствии ри-фампицина отмечалась следующая динамика изменения А^. На вязкость растворов ПВС, БЦД и крахмала с концентрацией полимера до 0,1 г/л присутствие рифампицина существенного влияния не имеет. При увеличении содержания этих ВМС в растворах до 0,2 г/л А^ резко увеличивается в 5, 10 и 14 раз соответственно, при дальнейшем увеличении количества ВМС в растворах А^ постепенно уменьшается. Для растворов КПН А^ увеличивается с ростом концентрации полимера до 0,1 г/л в 45 раз, а при последующем увеличении концентрации полимера постепенно падает. Вязкость растворов МЦ в присутствии рифампицина увеличивается во всем диапазоне концентраций в 20 раз. На вязкость растворов пектина с концентрацией до 0,2 г/л рифампицин не влияет, в дальнейшем наблюдается увеличение А^ в 25 раз.
Следовательно, можно предположить, что пектин, БЦД, МЦ образуют достаточно прочные ПВ с изучаемыми ЛВ и могут обеспечивать пролонгирование действия как изониазида, так и рифампицина при использовании этих ВМС в качестве ВВ при производстве твердых лекарственных препаратов.
Основываясь на анализе литературных данных [5], можно предположить, что в растворе ВМС в присутствии изониазида и рифампицина происходит взаимодействие по типу образования водородной связи. На наш взгляд, образование водородной связи для NaКМЦ, ПВС, крахмала, БЦД будет происходить за счет наличия в структуре полимеров гидрокси- и кар-бокси-групп. Изучаемые вещества отличаются по своей химической природе, так, рифампицин содержит в
своем составе электронно-акцепторные гидроксильные группы со слабыми нуклеофильными свойствами кислородного атома. А изониазид включает в себя электронно-дефицитный гетероцикл пиридин и гидразино-вую группу, содержащую электроотрицательные атомы азота. Следовательно, оба вещества способны к образованию слабой водородной связи [3, 5].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, в качестве ВВ, обеспечивающих пролонгированное высвобождение ЛВ в твердых дозированных лекарственных препаратах изониазида и рифампицина предлагается использовать пектин, МЦ, №КМЦ. МЦ обеспечивает увеличение относительной вязкости растворов изучаемых субстанций в интервале содержания 0,2—0,4 г/л, поэтому данное ВМС можно использовать в качестве разрыхлителя, способствующего механическому разрушению таблеток в жидкой среде. Учитывая особенности строения БЦД и пектина, рекомендуется использовать их в качестве наполнителей при производстве гранул в соотношении по массе 1:1, что позволит обеспечить пролонгированное высвобождение лекарственных веществ из вновь создаваемых лекарственных препаратов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Воскобойникова И. В., Авакян С. Б., Сокольская Т. А., и др. // Хим.-фармац. журн. — 2005. — № 1. — С. 22—28.
2. Кузнецов А. В. Вспомогательные вещества как фактор, определяющий процесс производства и заданные свойства таблеток / Материалы заочной международной конференции «Приоритеты фармацевтической науки и практики». — М.: изд. Российского университета дружбы народов, 2006. — С. 209—210.
3. Органическая химия / Сост. Н. Ф. Тюкавкина, А. И. Хвостов. — М.: Рус. врач, 2005.
4. ОФС 42-0038-07. Вязкость
5. Семчиков Ю. Д. Высокомолекулярные соединения. — М.: Academa, 2004. — 367 с.
6. Ушакова В. А. Обоснование состава и стандартизация лекарственного препарата: дис. ... канд. фармац. наук. — Пятигорск, 2007. — 140 с.
Контактная информация
Овчаренко Людмила Петровна — кандидат фармацевтических наук, докторант кафедры фармацевтической химии Пятигорской государственной фармацевтической академии, e-mail: [email protected]
ЛЕКЦИЯ
Недогода С. В., Санина Т. Н., Почепцов Д. А. НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ 3
ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ
Бабаева А. Р., Реутова Э. Ю., Родионова О. Н., Видикер Р. В., Гальченко О. Е. ПАТОГЕНЕЗ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ 12
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Дашкова И. Р., Захарова Н. А. ПРИМЕНЕНИЕ КОЖНО-ФАСЦИАЛЬНЫХ ЛОСКУТОВ НА ПЕРФОРАНТНЫХ СОСУДАХ В ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ КОЖИ КОНЕЧНОСТЕЙ 17
Смелянский В. П., Савченко С. Т.,
Напалкова Г. М., Корсакова И. И.,
Пашанина Т. П., Мананков В. В., Лобанов А. Н.
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ДИАГНОСТИЧЕСКИХ
ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ АНТИГЕНОВ КОКСИЕЛЛ
БЕРНЕТА, ВЫДЕЛЕННЫХ РАЗНЫМИ МЕТОДАМИ 21
Овчаренко Л. П., Компанцева Е. В., Израилова Г. Г. ИЗУЧЕНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ИЗОНИАЗИДА И РИФАМПИЦИНА С НЕКОТОРЫМИ
ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ 23
Сорокин А. В., Бабич О. В.
НЕГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У ЛИЦ С РАЗЛИЧНЫМ УРОВНЕМ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ 26
Стаценко М. Е., Федотова И. В. МЕДИЦИНСКАЯ АДАПТАЦИЯ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ СПОРТСМЕНОВ ВЫСОКОЙ КВАЛИФИКАЦИИ В ПОСТСПОРТИВНОМ ПЕРИОДЕ 29
Асфандияров Ф. Р., Абдулхакимов Э. Р. МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОЕ РУСЛО ПОЧЕК ПРИ ГИДРОНЕФРОЗЕ ПО ДАННЫМ ЛАЗЕРНОЙ ДОППЛЕРОВСКОЙ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ФЛОУМЕТРИИ И МОРФОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ 32
Несмиянов П. П.
ИММУНОТРОПНЫЕ СВОЙСТВА НОВЫХ
ПРОИЗВОДНЫХ АДЕНИНА 34
Стрыгин А. В.
ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТА «АНАФЕРОН» ПРИ ЛЕЧЕНИИ
ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ 38
Жукова О. В., Золотарев А. В. НОВАЯ СХЕМА ПЕРЕМЕЩЕНИЯ И УКОРОЧЕНИЯ ГЛАЗОДВИГАТЕЛЬНЫХ МЫШЦ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ СХОДЯЩЕГОСЯ СОДРУЖЕСТВЕННОГО КОСОГЛАЗИЯ У ДЕТЕЙ 41
Мартынова А. В. АНАЛИЗ КОМОРБИДНОСТИ
ПРИ ПНЕВМОКОККОВЫХ ИНФЕКЦИЯХ 43
Фомин А. В., Русецкая М. О., Москалёв К. В. СИСТЕМНЫЙ ПОДХОД В ДИАГНОСТИКЕ НАРУШЕНИЙ МЕЗЕНТЕРИАЛЬНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ 47
LECTURE
Nedogoda S. V., Sanina T. N., Pocheptsov D. A. NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE
SURVEYS
Babaeva A. R., Reutova E. Yu., Rodionova 0. N., VidikerR. V., Galchenko 0. E. PATHOGENESIS OF FUNCTIONAL GASTROINTESTINAL DISORDERS: CURRENT STATE OF THE PROBLEM
ORIGINAL PAPER
12
26
29
Dashkova I. R., Zakharova N. A.
APPLICATION OF DERMATOFASCIAL GRAFTS
ON PERFORANT VESSELS IN TREATMENT
OF MALIGNANT SKIN TUMOURS OF EXTREMITIES 17
Smelyansky V. P, Savchenko S. T.,
Napalkova G. M , Korsakova I. I.,
Pashanina T. P., Manankov V. V., Lob an ov A. N.
COMPARATIVE EVALUATION OF DIAGNOSTIC PREPARATIONS
ON THE BASIS OF THE ANTIGENS OF COXIELLA BURNETII
ISOLATED BY DIFFERENT METHODS 21
Ovcharenko L. P., Kompantseva E. V., Izrailova G. G. STUDY OF INTERACTION OF ISONIAZID AND RIFAMPICIN WITH SOME
HiGH-MOLECULAR COMPOUNDS 23
SorokinA. V.. Babich 0. V.
NONHEMODYNAMIC FACTORS OF REMODELING LEFT VENTRICULAR MYOCARDIUM IN PATIENTS WITH VARYING BLOOD PRESSURE
Statsenko M. E., Fedotova I. V. MEDICALADAPTATIONAND LIFE QUALITY OF HIGHLY QUALIFIED SPORTSMEN IN POST-SPORT PERIOD
Asfandiyarov F. R., Abdulkhakimov E. R. KIDNEY MICROCIRCULATION IN HYDRONEPHROSIS WITH LASER DOPPLER FLOWMETRY AND MORPHOLOGICAL ANALYSIS
Nesmiyanov P. P IMMUNOMODULATORY PROPERTIES OF NEW ADENINE DERIVATIVES
StryginA. V.
IMMUNE MODULATING EFFECTS OFANAFERONINTREATMENT OF HIV-INFECTED PATIENTS
Zhukova 0. V., ZolotarevA. V. NEW SCHEME OF MUSCLE PROCEDURES IN STRABISMUS SURGERY ON CHILDREN
MartynovaA. V. ANALYSIS OF COMORBIDITY IN PNEUMOCOCCAL INFECTIONS
Fomin A. V., Rusetskaya M. 0., Moskalev K. V. SYSTEMIC APPROACH IN DIAGNOSTICS OF MESENTERIC CIRCULATION DISTURBANCES
32
34
38
41
43
116 - . ■ -Выпуск 3(31). 2009 -- ' ....... -
