CC BY
65
з) БЕЛОЗЕРЦЕВ Ф.Ю., ЮНЦЕВ C.B., БЕЛОЗЕРЦЕВ Ю.А. -
ИЗУЧЕНИЕ НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ ГАМКЕРГИЧЕСКИХ
ПРЕПАРАТОВ
Ф.Ю. Белозерцев, C.B. Юнцев, Ю.А. Белозерцев
(Читинская государственная медицинская академия, ректор - д.м.н., проф. A.B. Говорил, кафедра фармакологии, зав.
— д.м.н., проф. Ю.А Белозерцев)
Резюме. Проведено исследование нейропротекторного эффекта гамкергических средств на модели черепно-мозговой травмы. Выявлено, что наибольшей антиишемической активностью при глобальной ишемии головного мозга обладает ацедипрол, мезапам, зопиклон, антигипоксической при гипоксии с гиперкапнией — зопиклон, баклофен, ацедипрол, противосудорожной на модели максимального электрошока — зопиклон, ацедипрол, баклофен. Доказано, что ацедипрол и зопиклон являются перспективными препаратами для профилактики вторичных травматических повреждений мозга.
Ключевые слова. Черепно-мозговая травма, гамкергические препараты, лекарственная нейропротекция.
При ишемических и травматических поражениях мозга возрастает содержание ГАМК, а метаболиты ГАМК, активируя ГАМКа-рецепторы сосудов, улучшают церебральное кровоснабжение [7,10,12]. Собранные факты указывают, что недостаточность ГАМКа- и/или ГАМКв- рецепторной активности может пролонгировать стойкую деполяризацию нейронов и препятствовать ауторегуляции мозговых сосудов, поддерживая существование «порочного метаболического круга». Можно предположить, что вторичные травматические повреждения нервной ткани вызываются ишемией, гипоксией, судорогами, др. факторами и могут быть устранены повышением активности ГАМКа-рецепто-ров или ГАМКв-рецепторов.
На различных моделях ишемии в том числе глобальной, выявлена нейропротекторная активность ГАМКа-и ГАМКв-миметиков — мусцимола, клометиазола и бак-лофена [6,12]. Однако, клиническая эффективность нейропротекторов во многом зависит от их влияния на другие механизмы вторичных поражений мозга (ВПМ) в посттравматический период (гипоксия, диффузное поражение аксонов, судорожные явления, гипергидратация и др.) [3,4,9].
Целью исследования явилось изучение спектра ней-ропротекторного действия активаторов гамкергической передачи с различным механизмом действия.
Материалы и методы Экспериментальная часть работы выполнена на 80 кры
У животных на 10 сутки посттравматического периода проведена оценка спектра нейропротекторной активности 9-дневного курса ацедипрола (60-100 мг/кг), баклофе-на (7,5-75 мг/кг), мезапама (20-40 мг/кг), зопиклона (27,5 мг/кг).
Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета программ «Microsoft Office 2000». Соответствие полученных данных гаусовскому распределению определяли по критерию Фишера. Оценку достоверности различий (контроль-опыт) проводили по критерию (t) Стьюдента и непараметрическому критерию (U) Манна-Уитни.
сах линии Вистар, массой
СБА, массой 20-30 г. в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу МЗ СССР от 12.08.1977 г№ 755). Первую группу составили интактные животные. Контрольная группа состояла из животных, которым наносили контактную черепно-мозговую травму. Остальные опытные группы состояли из животных, которым наносили травму мозга и вводили лекарственные
Результаты и обсуждение
Проведенные исследования показали, что 8-9 дневное введение препаратов, позитивно влияющих на гам-кергическую передачу в ЦНС, значительно изменяет устойчивость головного мозга к ишемии, гипоксии, ги-перкапнии и судорогам.
Ацедипрол, оказывающий неизбирательное гамкер-гическое действие, мезапам и зопиклон, активирующие соответственно «бензодиазепиновый» и небензодиазе-пиновый» участки ГАМКа-рецептора, увеличивают выносливость к полной глобальной ишемии головного мозга соответственно на 146%, 163% и 82%. ГАМКв-ми-метик баклофен увеличивает на 54% продолжительность агонального дыхания после декапитации животных (табл.1).
Сравнительная оценка ангипоксических свойств гамкергических веществ выявила повышение устойчивости к гипоксии в условиях гермокамеры после введения зопиклона в дозе 7,5 мг/кг, баклофена — 75 мг/кг, ацедипрола — 100 мг/кг. Увеличение продолжительно-
Таблица 1
Влияние гамкергических препаратов на устойчивость мышей к полной ишемии головного мозга в посттравматический период
средства. TP
Травматическое повреждение головного мозга в эксперименте проводилось с использовани-
протекторную активность препаратов оценивали по устойчивости мозга к основным факторам его вторичного повреждения — ишемии, гипоксичес-кой гипоксии с гиперкапнией, судорожным явлениям.
Для определения антиишемической активности препаратов использовали декапитационную модель полной ишемии головного мозга [6,11]. С этой целью после декапитации на уровне 1 шейного позвонка определяли продолжительность и частоту атонального дыхания (гаспинга). Антиги-поксическую активность препаратов определяли по продолжительности резервного времени крыс или мышей в условиях гермокамерыр]. Электрошоковые судороги воспроизводили у крыс в соответствии с международным стандартом путем электрораздражения через глазничные электроды[2].
Группа животных и вид воздействия Доза препарата (мг/кг) Атональное дыхание (гаспинг)
Время (в сек.) Частота дыхательных движений (в мин.)
Интактная (интактные мыши) 13,6±0,87 9,1+0,45
Контрольная (мыши с ЧМТ) 13,7+1,7 7,2+1,5
Опытная 1 (ацедипрол) 100 33,4±3,6** 13,4+1,2
Опытная 2 (мезапам) 20 35,8+3,8** 12,3+ 1,3
Опытная 3 (зопиклон) 7,5 24,7+2,6** 15+1,4*
Опытная 4 (баклофен) 75 20,9+1,1* 16,3+1,6**
Примечание. Значимость различий контрольная — опытная группы: * - Р < 0,05, ** - Р < 0,01. То же и для табл. 2 и 3.
сти резервного времени у травмированных животных, помещенных в гермокамеру, составило соответственно 101%, 67%, 42% Р < 0,05).
Вместе с тем, мезапам не оказывал антигипоксичес-кого действия на изученной модели гипоксии с гипер-капнией (табл. 2).
Таблица 2
Влияние гамкергических препаратов на продолжительность резервного времени мышей с черепно-мозговой травмой в условиях гипоксии с гиперкапнией
действием в отношении ключевых механизмов патогенеза травматических или ишемических повреждений мозга, которые могут обеспечить эффективное восстановление метаболического и ионного гомеостаза не-
При исследовании противосудорожного эффекта препаратов с гамк-позитивными свойствами установлена высокая противосуцорожная активность у ацедип-рола и зопиклона. На фоне действия этих средств защитный индекс был значительно выше, чем у ГАМКв-миметика баклофена и ме-запама. В тех случаях, когда у животных наблюдались судороги, ацедипрол уменьшал продолжительность тонической экстензии на 73% и зопиклон — на 96%. Под влиянием бакло-фена и мезапама длительность тонической экстензии у животных с травмой мозга была меньше на 5668% (табл.3).
С современных позиций необходим отбор средств с многофакторным
рвной ткани, пластичности нейронов и нервно-психического статуса больных [1,3,4,9].
Согласно проведенным исследованиям отдельные вещества, проявляющие ГАМК-позитивное действие, обладают значительным антиишемичес-ким, антигипоксическим, противосу-дорожным эффектом и, очевидно, будут компенсировать функциональную недостаточность ГАМК-систем мозга, вызванную черепно-мозговой травмой. Эти нейропротекторные свойства присущи в большой мере зопик-лону, взаимодействующему с «небен-зодиазепиновым» аллостерическим участком ГАМКа- рецепторов нейронов, и ацедипролу, неспецифично активирующему ГАМКергическую передачу. Эти факты подтверждают значительную фармакологическую активность ГАМКа-миме-тических средств в условиях ишемических повреждений мозга, судорожных состояний и черепно-мозговой травмы [1,6].
Таблица 3
Влияние гамкергических веществ на показатели электрошоковык судорог у крыс с черепно-мозговой травмой
Группа животных и препарат Количество животных Доза (мг/кг) Резервное время (мин.)
Интактная (интактные мыши) 22 23,3+1,8
Контрольная (мыши с ЧМТ) 10 сутки 12 22,9+0,7
Опытная 1 (мыши с ЧМТ + ацедипрол) ОО 00 60,0 100,0 24,5+2,1 32,9+1,9*
Опытная 2 (мыши с ЧМТ + зопиклон) ОО ОО 2,0 7,5 34,8+3,7* 46,3+ 4,2**
Опытная 3 (мыши с ЧМТ + мезапам) ОО ОО 20,0 40,0 20,9+0,6 26+2,7
Опытная 4 (мыши с ЧМТ + баклофен) ОО ОО 7,5 75,0 23,4+2,3 38,9+ 3,2**
Группа животных и Доза Латентный период Длительность Защитный
вид воздействия (мг/кг) тонической экстензии (сек.) тонической экстензии (сек.) индекс
Интактная 1,8+0,8 15,5+0,8 0/10
(интактные крысы)
Контрольная (крысы с ЧМТ) 2,23 + 0,3 10,5 + 0,6* 0/10
Опытная 1 - 100 2,223 + 0,3 2,0+ 0,3** 7/10*
ацедипрол
Опытная 2 - 7,5 2,1+ 0,3 3,5+ 0,4** 8/11*
зопиклон
Опытная 3 - 20 1,9+ 0,3 5,1+ 0,5** 2/10
мезапам
Опытная 4 - 75 1,8+ 0,3 6,1+ 0,7** 5/10
баклофен
STUDY OF NEUROPROTECTIVE PROPERTIES OF GAMKERGIC DRUGS
F.Yu. Belozertsev, S.V. Yuntsev, Yu.A. Belozertsev (Chita State Medical Academy)
Study of neuroprotective properties of GABA-ergic drugs was carried out on model of craniocerebral trauma. It is obvious, that high antiischemic activity is shown in acediprol, mesapam, zopiklone, high antihypoxic action — zopiklone, baklofen, acediprol, high antiseizuric effect — zopiklone, acediprol, baklofen. There was argued, that acediprol and zopiklone is the perspective drugs for the pharmacological treatment of secondary traumatic brain injury.
5. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. — Волгоград, 1990.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белозерцев Ф.Ю., Белозерцев Ю.А. Значение саногене- 6. тических механизмов в нейропротекторной терапии травмы мозга. — Чита: Изд. ЧГТУ, 2004. — 106 с.
2 Дутов АА. Исследование эффективности кавинтона и препаратов тиреоидных гормонов при эпилепсии.: Ав- 7 тореф. дис...докт. мед. наук. — СПб, 1998. — 25 с.
3. Касымов Р.Д., Кондратьев А.Н. Основные принципы хирургического лечения и интенсивной терапии тяже- 8. лои черепно-мозговой травмы. — СПб, 2001. — 116 с.
4. Качков И.А., Амчеславский В.Г., Филимонов Б.А. Алгоритмы лечения тяжелой черепно-мозговой травмы // 9. Consilium medicum. - 1999. - Т. 1, № 2. - С.85-90.
- 315 с.
Кулинский В.И., Михельсон Г.В. Взаимосвязь нейропротекторного и гипотермического эффектов гамкергических веществ при ишемии головного мозга // Нейрохимия. - 2000. - Т. 17, №№ 2. - С.109-114. Мирзоян Р.С. Нейропротекторные и церебровас-кулярные эффекты ГАМК-миметиков // Фармакология. - 2003.- Т.66, №№ 2. - С.53-57. Скоромец Т.А. Вторичная ишемия головного мозга в остром периоде черепно-мозговой травме: Автореф дис... докт. мед. наук. - СПб, 2002. - 44 с. Faden A.L Pharmacologic treatment of acute traumatic brain injury // JAMA. - 1996; - №№ 276. - P.569-57.
10. Green R. W., Haas H.L. The electrophysiology of adenosine in the mammalian central nervous system //Prog. Neuro-biol. - 1991. - Vol.36. - P.329.
11. Lowry O.H.. Passoneau J. V, Hasselber-ger FX, Schulz D. W. Effect of ischemia on known substrates and cofactors of the
glycolitic pathway in brain // J. Biol. Chem. — 1964. — Vol.239. -T.18-30. 12. Shuaib A., Breker-Klassen MM. Inhibitory mechanisms in cerebral ischemia- a brief review // Neurosci. Biobehav. Rev. - 1997. - Vol.21, № 2. - P.219-226._
© КОНОВАЛОВА Т.Т., ТКАЧЕВА Л.М. -
ОПЫТ ГОДИЧНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЦИПРОФИБРАТА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА СО СМЕШАННЫМ ТИПОМ
ГИПЕРЛИПИДЕМИИ
Т.Т. Коновалова, Л.М. Ткачева
(Краевая клиническая больница, Красноярск, гл. врач — Б.П. Маштаков, краевой госпиталь инвалидов ВОВ, гл. врач
— А. Подкорытов)
Резюме. В статье приводятся результаты годичной терапии ципрофибратом у больных ИБС со смешанными типами гиперлипидемий с оЦенкой нагрузочной пробы велоэргометрии. Через год у них выявлено повышение толерантности к физической нагрузке, увеличение объема выполненной работы, достигнутой мощности и снижение коэффициента расходования резервов миокарда.
Ключевые слова. Ишемическая болезнь сердца, ципрофибрат, велоэргометрия, проспективное исследование.
На сегодняшний день остается весьма актуальной проблема вторичной профилактики дислипидемий (ДЛП) у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) [10]. Сердечно-сосудистые заболевания на почве атеросклероза, рост числа фатальных осложнений, высокий удельный вес в структуре общей заболеваемости, инвалидизации и смертности наиболее трудоспособного населения остаются одной из значимых и нерешенных проблем медико-биологической науки [1,7]. Успех в лечении и профилактике атеросклероза может быть достигнут, если выделено ведущее патогенетическое звено. Таким звеном в настоящее время признаны плазменные липопротеиды, и липопротеидная теория получила наибольшее развитие и неопровержимые доказательства в клинической практике [4,8,11]. Это явилось определяющим моментом для фармакологической коррекции ДЛП и созданию новых гиполипидемичес-ких препаратов. За рубежом вторичная профилактика ИБС с помощью гиполипидемических средств получила приоритетное направление и возведение в ранг национальной политики. В России 60% взрослого населения нуждаются в коррекции атерогенных ДЛП. Однако, гиполипидемические препараты появились на российском рынке сравнительно недавно и опыт применения недостаточен, как и количество научных исследований. В тоже время дискуссионным остается вопрос о правомочности перенесения результатов исследования больших трайлов по липидным программам, проводимых на Западе, на другие популяции. Значительная часть практикующих врачей по-прежнему недооценивает роль нарушений липидного обмена в патогенезе ИБС. Также разнообразие существующих препаратов и отсутствие опыта ставят врачей в затруднительное положение.
Значимость своевременной диагностики, лечения и профилактики атеросклеротического поражения сер-дечно-сосуцистой системы и факторов риска ИБС представляется важнейшей проблемой современной кардиологии.
На современном этапе атеросклероз рассматривается как мультифакторное заболевание, которое связано с хроническим очаговым поражением крупных и средних артерий, с отложением и накоплением в интиме липопротеидов низкой и очень низкой плотности, со-
провождающееся структурно-клеточными изменениями и реактивным разрастанием соединительной ткани с образованием фиброзных бляшек в сосудистой стенке.
Клиницистам, в первую очередь, необходимо иметь ясный ответ на два вопроса: в чем причина столь необычайно высокой распространенности заболевания, и кого и каким образом следует лечить от возникающих осложнений. В настоящее время наступил такой этап в изучении атеросклероза, когда требуется синтез знаний и мнений представителей всех узких специальных направлений. Поэтому центральное место в теории ате-рогенеза в настоящее время занимают стыковочные узлы, объединяющие параллельно протекающие генетические, биохимические, функциональные и морфологические процессы [8].
В обширных эпидемиологических наблюдениях показано, что примерно в 2/3 случаев атеросклероз начинается с первичных нарушений в обмене липопротеи-дов очень низкой и низкой плотности. В 1/3 случаев начало атеросклероза объясняют снижением концентрации в крови антиатерогеннных липопротеидов высокой плотности. Липопротеидная теория базируется на дисбалансе распределения холестерина между кровью и тканями. Считается, что атерогенные дислипоп-ротеинемии являются основным фактором, ответственным за эпидемию сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом. Повышение концентрации атерогенных липопротеидов в циркулирующей крови вызывается снижением скорости их выделения из кровеносного русла, повышением скорости их синтеза, нарушением метаболизма липопротеидов в плазме крови, включая образование аномальных модифицированных форм. Крупномасштабные исследования, выполненные в различных странах мира, показали наличие отрицательной корреляции между холестерином липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и распространенностью ИБС. Снижение уровня холестерина ЛПВП оказалось наиболее значимым предиктором инфаркта миокарда по сравнению с повышенными общим холестерином в плазме или холестерином липопротеи-дов низкой плотности (ЛПНП). Дискуссионным на протяжении длительного периода оставался вопрос о роли триглицеридов в развитии атеросклероза. В настоящее время гипертриглицеридемия признана незави-
