CC BY
29
УДК 615.015.33
ИЗУЧЕНИЕ АНТИДЕПРЕССИВНЫХ СВОЙСТВ ГИДРАЗИДОВ КСАНТИНИЛТИОУКСУСНЫХ КИСЛОТ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВВЕДЕНИИ
Л.А. Валеева, Г.Г. Давлятова
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» г. Уфа, Россия, 450077
Аннотация. В тестах Т8Т и Б8Т изучена антидепрессивная активность гидразида 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (М-20) и гидразида 2-[1,3-диметил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]ук-сусной кислоты (4.112) при курсовом введении. Установлено, что М-20 и 4.112 оказывают выраженное антидепрессивное действие при хроническом введении (14 дней) белым беспородным мышам в минимальной эффективной дозе — 0,97 мг/кг. В тесте Б8Т М-20 и 4.112 снижают мощный предиктор антидепрессивной активности — ИД на 52% и 42% соответственно по сравнению с контролем, при этом не уступая препарату сравнения флуоксетину. Результаты теста «открытое поле» показали отсутствие у М-20 и 4.112 психостимулирующего и психоседатив-ного эффектов.
Ключевые слова: гидразиды, ксантины, антидепрессивная активность, хроническое введение, белые беспородные мыши.
На сегодняшний день создан огромный ассортимент антидепрессантов, различных по фармакологическому и нейрохимическому профилю [1; 2]. Они применяются как в психиатрической, так в общей практике [3; 4]. Ранее, среди гидразидов ксан-тинилтиоуксусных кислот, нами были обнаружены соединения, проявляющие выраженный антидепрессивный эффект [5]. Большинство антидепрессантов проявляют выраженный терапевтический эффект только через две недели лечения.
Поэтому целью представленной работы явилось изучение антидепрессивных свойств гидрази-дов ксантинилтиоуксусных кислот при курсовом введении.
Материалы и методы. Опыты были проведены на 50 беспородных мышах-самцах массой 20—23 г, выращенных в ГУП «Иммунопрепарат» (г. Уфа). Животные находились в стандартных условиях вивария при естественном свето-темновом режиме, свободном доступе к воде и полнорационному корму в соответствии ГОСТу Р50258-92.
При выполнении экспериментов были строго соблюдены все требования Европейской конвенции «О защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных или иных научных целей» (Страсбург, 1986 г.), Федерального закона Российской Федерации от 01.01.1997 г. «О защите животных от жестокого обращения», приказа Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 23 августа 2010 г. № 708н «Об утверждении Правил лабораторной практики» и ГОСТа 51000.3-96 «Общие требования к испытательным лабораториям».
Объектом исследования стали гидразид 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]ук-сусной кислоты (лабораторный шифр М-20) и гид-разид 2- [ 1, 3 -диметил-7-(тиетанил-3 )ксантинил-8-тио] уксусной кислоты (4.112), синтез которых описан в работе [6].
Для изучения антидепрессивной активности использовали два классических теста: «подвеши-
ВалееваЛ.А., Давлятова Г.Г. Изучение антидепрессивных свойств гидразидов ксантинилтиоуксусных...
----—-
вание за хвост» (TST) и «принудительное плавание» в модификации Е.В. Щетинина (FST). Для характеристики антидепрессивного эффекта оценивали время иммобилизации (ИМ TST, ИМ FST) и индекс депрессивности (ИД FST) [7—9]. Визуальную оценку поведения животных проводили с использованием программы «BrainTest», разработанной на кафедре фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии БГМУ [10] и Real Timer.
Определение влияния соединений на спонтанную двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность проводили в тесте «открытое поле» [8; 11].
При курсовом (14-дневном) введении вещества вводили внутрибрюшинно в минимальной эффективной дозе 0,97 мг/кг, определенной нами ранее [5].
С учетом биоритмов животных, описанных в работах [12—14], опыты проводили с 12.00 до 18.00.
Статистический анализ проводили с помощью программы Statistica 6.1, используя непараметрические U-критерий Манна—Уитни и Н-критерий Крускала—Уоллиса. Отличия считали достоверными при p < 0,05 [15].
Результаты и обсуждение. После 2-недель-ного внутрибрюшинного введения М-20 в дозе
0,97 мг/кг время иммобилизации животных в тесте Т8Т (табл. 1) не отличалось от контрольных величин. Так, длительность иммобилизации контрольных животных составило 124 секунды, а в опытной — 115. При этом, препарат сравнения флуок-сетин статистически значимо сократил время иммобилизации мышей до 56 секунд по сравнению с контролем. После хронического введения соединения 4.112 так же не наблюдалось сокращения времени иммобилизации мышей в тесте Т8Т.
В тесте Б8Т ни исследуемые соединения, ни препарат сравнения флуоксетин не изменяли время неподвижности, однако оказывали влияние на более существенный предиктор антидепрессивной активности — индекс депрессивности. Соединения М-20 и 4.112 снижали ИД на 52% и 42% соответственно по сравнению с контролем. Препарат сравнения флуоксетин в дозе 10 мг/кг снижал ИД на 43% по сравнению с контролем. По антидепрессивной активности М-20 немного превышал эффект препарата сравнения. Таким образом, исследуемые соединения показали свою активность и эффективность при курсовом введении.
В тесте «открытое поле» (табл. 2) в группе животных, получавших суспензию 4.112, наблюдалось повышение двигательной активности и количества заходов центр, но статистически незначимо.
Таблица 1
Влияние соединений М-20 и 4.112 на время иммобилизации и индекс депрессивности мышей в тесте Т8Т и FST при курсовом введении
Серия Группы Иммобилизация (TST), Ме [25%; 75%] Иммобилизация (FST), Ме [25%; 75%] ИД (FST), Ме [25%; 75%]
1 Контроль n = 9 124 [112; 147] 178 [129; 206] 1,2 [1,1; 1,3]
Флуоксетин n = 8 56* [45; 70] 152 [135; 186] 0.68* [0,65; 0,7]
М-20 115 165 0.58*
0,97 мг/кг n = 8 [70; 130] [146; 208] [0,44; 0,67]
2 Контроль n = 9 107 [60; 107] 195 [155; 216] 1,0 [0,95; 1,2]
Флуоксетин n = 8 80 [65; 102] 167 [167; 198] 0,58 * [0,45; 0,79]
4.112 110 168 0,58 *
0,97 мг/кг n = 8 [83; 129] [143; 198] [0,5; 0,75]
Примечание: * отличия достоверны по сравнению с контролем (р < 0,05 для и-критерия Манна—Уитни).
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2016. Vol. 18. No 7
----—
Таблиц;! 2
Влияние соединений М-20 и 4.112 на индивидуальное поведение мышей в тесте «открытое поле» при курсовом введении
Се- Группа Двигательная Норка Вертикальная Стоика Вход Ориентировочно-
рия активность стоика с упором в центр исследовательская активность
1 Контроль 54 23 2 13 6 46
N = 9 [52; 61] [17; 34] [0; 3] [12; 16] [4; 6] [35; 51]
4.112 77 25 1 18 8 36
0,97 мг/кг N = 8 [67; 93] [16; 30] [0; 3] [8;24] [4; 10] [30; 52]
2 Контроль 55 15 4 12 6 27
N = 9 [45; 63] [8; 19] [2; 6] [9;16] [1; 9] [22; 40]
М-20 50 20 2 12 3 33
0,97 мг/кг N = 8 [47; 65] [16; 28] [1; 2] [6;16] [1; 4] [29; 41]
В группе мышей, получавших М-20, отмечалась лишь тенденция к увеличению количества обследованных отверстий и ориентировочно-исследовательской активности, и снижению количества посещений центрального отсека.
Следовательно, М-20 и 4.112 в минимальной эффективной дозе 0,97 мг/кг при хроническом введении не влияют на двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность, а также на эмоциональную тревожность.
Вывод. Таким образом, гидразид 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (М-20) и гидразид 2-[1,3-диметил-7-(тие-танил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (4.112) оказывают антидепрессивное действие без психостимулирующего и психоседативного эффектов при хроническом введении (14 дней) белым беспородным мышам в минимальной эффективной дозе — 0,97 мг/кг. Соединения М-20 и 4.112 по антидепрессивной активности не уступают препарату сравнения флуоксетину.
ЛИТЕРАТУРА
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд., перераб., испр. и доп. М.: Новая волна, 2010.
2. Шимановский Н.Л., Епинетов М.А., Мельников М.Я. Молекулярная и нанофармакология. М.: Физико-математическая литература, 2010.
3. Котов А.М., Стоцкий А.Д., Колесников Д.Б. Антидепрессанты в кардиологии // Клиническая медицина. 2012. № 10. С. 11—16.
4. Рачин А.П., Михайлова Е.В. Депрессивные и тревожные расстройства. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
5. Синтез и антидепрессивные свойства гидразида 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио] ук-
сусной кислоты / Л.А. Валеева, Г.Г. Давлятова, Ю.В. Ша-балина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2016. Т. 50. № 6. С. 8—11.
6. Муратаев Д.З., Шабалина Ю.В., Халиуллин Ф.А. Синтез и строение илиденгидразидов 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты // Башкирский химический журнал. 2012. Т. 19. № 1. С. 220—222.
7. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели «депрессивного» состояния. / Е.В. Щетинин, В.А. Батурин, Э.Б. Арушанян [и др.] // Журнал высшей невной деятельности. 1989. № 5. С. 958—964.
8. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2-е изд., перер. и доп. М.: Медицина, 2005.
9. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice / Steru L., Chermat R., Thierry B. [et al.] // Psychopharmacology (Berl.). 1985. Vol. 85. № 3. P. 367—370.
10. Программа для ЭВМ Braintest / Габидуллин Р. А., Никитина И.Л., Иванова О. А., Алёхин Е.К. // Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2008610170.
11. Изучение нейропсихофармакологических эффектов нового производного глутаминовой кислоты соединения РГПУ-197 / В.В. Багметова, М.Н. Багметов, И.Н. Тюренков [и др.] // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2012. Т. 10. № 1. С. 54—59.
12. Валеева Л.А., Годоражи О.Ю. Сезонные биоритмы коэффициента подвижности, ориентировочно-исследовательской активности и эмоциональной тревожности крыс // Медицинский вестник Башкортостана. 2009. Т. 4. № 2. С. 186—188.
13. Ковальзон В.М., Дорохов В.Б. Цикл бодрствование—сон и биоритмы человека при различных режи-
Валеева Л.А., Давлятова Г.Г. Изучение антидепрессивных свойств гидразидов ксантинилтиоуксусных..
мах чередования светлого и темного периода суток // Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». 2013. Т. 15. № 1—4. С. 151—162.
14. Нургалина Э.М., Валеева Л.А. Действие ами-триптилина на суточные биоритмы серотониновых ре-
цепторов головного мозга и параметров индивидуального поведения // Психофармакология и биологическая наркология. 2008. Т. 8. № 1—2-2. С. 2372—2373.
15. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1998.
STUDY OF ANTIDEPRESSANT PROPERTIES OF XANTHINILTHIOACETIC ACID HYDRAZIDES IN CHRONIC ADMINISTRATION
L.A. Valeeva, G. G. Davlyatova
FSBEI of HE Bashkir State Medical University Ufa, Russia, 450077
Annotation. The FST and TST tests studied antidepressant activity of 2-[3-methyl-7-(3-thietanyl)-1-etilxanthinil-8-thio]acetic acid hydrazide (M-20) and 2-[1,3-dimethyl-7-(3-thietanyl)xanthine-8-thio]acetic acid hydrazide (4.112) at course introduction. It is found that M-20 and 4.112 have pronounced antidepressant effect in chronic administration (14 days) mice outbred white in minimum effective dose — 0.97 mg/kg. The test FST M-20 and 4.112 reduced powerful predictor of antidepressant activity — depression index to 52% and 42% respectively compared to the control, while not giving the drug fluoxetine comparison. Results of the "open field" test showed the absence of M-20 and 4.112 and psychosedative and psychostimulant effects.
Key words: hydrazides, xanthines, antidepressant activity, chronic administration, white outbred mice.
REFERENCES
1. Mashkovskij M.D. Lekarstvennye sredstva. 16-e izd., pererab., ispr. i dop. Moscow, Novaya volna, 2010.
2. SHimanovskij N.L., Epinetov M.A., Mel'ni-kov M.YA. Molekulyarnaya i nanofarmakologiya. Moscow, Fiziko-matematicheskaya literatura, 2010.
3. Kotov A.M., Stockij A.D., Kolesnikov D.B. Anti-depressanty v kardiologii. Klinicheskaya medicina, 2012, no. 10, pp. 11—16.
4. Rachin A.P., Mihajlova E.V. Depressivnye i tre-vozhnye rasstrojstva. Moscow, GEHOTAR-Media, 2010.
5. Valeeva L.A., Davlyatova G.G., SHabalina YU.V. [et al.] Sintez i antidepressivnye svojstva gidrazida 2-[3-metil-7-(tietanil-3)-1-ehtilksantinil-8-tio]uksusnoj kisloty. Himiko-farmacevticheskij zhurnal, 2016, vol. 50, no. 6, pp. 8—11.
6. Murataev D.Z., SHabalina YU.V., Haliullin F.A. Sintez i stroenie ilidengidrazidov 2-[3-metil-7-(tietanil-3)-1-ehtilksantinil-8-tio]uksusnoj kisloty. Bashkirskij himi-cheskij zhurnal, 2012, vol. 19, no. 1, pp. 220—222.
7. SHCHetinin E.V., Baturin V.A., Arushanyan EH.B. [et al.] Bioritmologicheskij podhod k ocenke prinuditel'nogo plavaniya kak ehksperimental'noj modeli «depressivnogo» sostoyaniya. ZHurnal vysshej nevnoj deyatel'nosti, 1989, no. 5, pp. 958—964.
8. Habriev R.U. Rukovodstvo po ehksperimental'-nomu (doklinicheskomu) izucheniyu novyh farmakologi-cheskih veshchestv. 2-e izd., perer. i dop. Moscow, Medicina, 2005.
9. Steru L., Chermat R., Thierry B. [et al.] The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice. Psychopharmacology (Berl.), 1985, vol. 85, no. 3, pp. 367—370.
10. Gabidullin R.A., Nikitina I.L., Ivanova O.A., Alyohin E.K. Programma dlya EHVM Braintest. Svide-tel'stvo o gosudarstvennoj registracii programmy dlya EHVM No. 2008610170.
11. Bagmetova V.V., Bagmetov M.N., Tyurenkov I.N. [et al.] Izuchenie nejropsihofarmakologicheskih effektov novogo proizvodnogo glutaminovoj kisloty soedineniya RGPU-197. Obzory po klinicheskoj farmakologii i lekar-stvennoj terapii, 2012, vol. 10, no. 1, pp. 54—59.
12. Valeeva L.A., Godorazhi O.YU. Sezonnye biorit-my koehfficienta podvizhnosti, orientirovochno-issledova-tel'skoj aktivnosti i ehmocional'noj trevozhnosti krys. Medi-cinskij vestnik Bashkortostana, 2009, vol. 4, no. 2, pp. 186— 188.
13. Koval'zon V.M., Dorohov V.B. Cikl bodrstvova-nie—son i bioritmy cheloveka pri razlichnyh rezhimah che-redovaniya svetlogo i temnogo perioda sutok. ZHurnal nauchnyh statej «Zdorov'e i obrazovanie v XXI veke», 2013, vol. 15, no. 1—4, pp. 151—162.
14. Nurgalina EH.M., Valeeva L.A. Dejstvie amitrip-tilina na sutochnye bioritmy serotoninovyh receptorov go-lovnogo mozga i parametrov individual'nogo povedeniya. Psihofarmakologiya i biologicheskaya narkologiya, 2008, vol. 8, no. 1—2-2, pp. 2372—2373.
15. Glanc S. Mediko-biologicheskaya statistika. Moscow, Praktika, 1998.
