CC BY
188
биохимия
© В.Н. ТИТОВ, 2013 УДк 616-092:612.015
В.Н. Титов
изоферменты стеарил-коэнзим а-десатуразы и действие инсулина в свете филогенетической теории патологии. олеиновая жирная кислота в реализации биологических функций трофологии и локомоции
фГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс минздрава Рф, 121552, москва
Становление функции изоферментов стеарил-коэнзим А-десатуразы (СКД) 1 и 2 произошло на разных ступенях филогенеза при реализации биологической функции трофологии (СКД-1) и миллионами лет позже - биологической функции локомоции, системе инсулина (СКД-2). СКД-1 превращает в С 18:1 олеиновую только экзогенную С 16:0 пальмитиновую насыщенную жирную кислоту - ЖК (Пальм н-ЖК), а СКД-2 - только в эндогенную Пальм н-ЖК, синтезированную из глюкозы. Биологическая роль инсулина - энергетическое обеспечение биологической функции локомоции. Экспресси-руя СКД-2, инсулин превращает энергетически неоптимальный пальмитиновый вариант метаболизма субстратов для наработки клетками энергии (н-ЖК + моно-ЖК) в высокоэффективный олеиновый вариант. Избыток в пище Пальм н-ЖК задействован в патогенезе резистентности к инсулину и нарушении синтеза гормона в-клетками островков. Резистентность к инсулину и сахарный диабет - нарушения в первую очередь метаболизма н-ЖК + моно-ЖК, энергетические проблемы организма, и только потом - нарушение метаболизма углеводов. Поступление с пищей экзогенной Пальм н-ЖК желательно максимально ограничить из-за низкой экспрессии СКД-1, независимой от инсулина, выраженной ли-потоксичности полярной формы Пальм н-ЖК и синтеза неоптимальных пальмитиновых триглицеридов вместо физиологических, энергетически более эффективных олеиновых триглицеридов.
Ключевые слова: изоферменты, стеарил-коэнзим А-десатураза, инсулин, олеиновая жирная кислота V.N. Titov
THE ISOZYMES OF STEARIL-COENZYMEA-DESATURASE AND INSULIN ACTIVITY IN THE LIGHT OF PHYLOGENETIC THEORY OF PATHOLOGY OLEIC FATTY ACID AND REALIZATION OF BIOLOGIC FUNCTIONS OF TROPHOLOGY AND LOCOMOTION
The Russian cardiologic R&D production complex of Minzdrav of Russia, Moscow
The formation of function of isozymes of stearil-coenzymeA-desaturases occured at the different stages ofphylogeny under realization of biologic function of trophology (stearil-coenzymeA-desaturase 1) and biologic function of locomotion, insulin system (stearil-coenzymeA-desaturase 2) billions years later. The stearil-coenzymeA-desaturase 1 transforms in C 18:1 oleic fatty acid only exogenous C 16:0palmitinic saturatedfatty acid. The stearil-coenzymeA-desaturase 2 transforms only endogenicpalmitinic saturatedfatty acid, synthesized form glucose. The biologic role of insulin is in energy .support of biologic function of locomotion. Insulin through expressing stearil-coenzymeA-desaturase 2 transforms energetically non-optimal palmitinic variation of metabolism of substrates into highly effective oleic variation for cells' groundwork of energy (saturatedfatty acid and mono fatty acid). The surplus ofpalmitinic saturatedfatty acid in food is enabled in pathogenesis of resistance to insulin and derangement of synthesis of hormone by в-cells of islets. The resistance to insulin and diabetes mellitus are primarily the derangement of metabolism of saturatedfatty acids with mono fatty acids, energy problems of organism and only afterwards the derangement ofmetabolism of carbohydrates. It is desirable to restrict food intake of exogenous palmitinic saturatedfatty acid. The reasons are low expression of independent of insulin stearil-coenzymeA-desaturase 2, marked lipotoxicity ofpolar form ofpalmitinic saturatedfatty acid and synthesis of non-optimal palmitinic triglycerides instead of physiologic and more energetically more effective oleic triglycerides.
Key words: isozyme, stearil-coenzymeA-desaturase, insulin, oleic fatty acid
Стеарил-коэнзим А (КоА)-десатураза (СКД) - фермент эндоплазматической сети клеток, который катализирует биосинтез моноеновых жирных кислот - ЖК (моно-ЖК) с одной двойной связью (ДС) в цепи атомов углерода. Это происходит в составе насыщенных ЖК (н-ЖК) не имеющих ДС, которые поступают с пищей
Для корреспонденции:
Титов Владимир Николаевич, д-р мед. наук, проф., рук. лаб. клин. биохимии липидов
Адрес: 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а Телефон: 495-414-63-10 E-mail: [email protected]
(экзогенные н-ЖК), а также н-ЖК, которые клетки синтезируют in situ de novo из уксусной кислоты, из ацетил-КоА (эндогенные н-ЖК). Субстратами для СКД являются С 16:0 пальмитиновая н-ЖК (Пальм н-ЖК) и С 18:0 стеариновая н-ЖК в форме ацил-КоА; эндогенно синтез этих н-ЖК происходит из глюкозы (Глю). При действии СКД формируются га-7 С 16:1 пальмитолеиновая (минорный компонент) и главным образом га-9 С 18:1 олеиновая моно-ЖК. In vivo моно-ЖК необходимы для синтеза глицеролипидов: моно-, ди- и триглицеридов (ТГ), а также фосфолипидов (ФЛ) и эфиров со спиртом холестерином (ХС) - эфиров ХС, холестерололеата. Кроме того, из моно-ЖК клетки формируют биологически активные
гуморальные медиаторы, которые регулируют диффе-ренцировку и взаимодействие клеток [1], реализацию биологических функций и биологических реакций [2].
СКД имеет 4 трансмембранных домена, концы которого, как -ЫН2 так и -СООН, расположены в цитозоле. Молекулярная масса частично очищенного фермента составляет приблизительно 37 кДа; в первичной структуре он содержит 3 молекулы гистидина. Во введении ДС в цепь атомов С задействованы переносчик электронов NADH, флавопротеин, цитохром Ь5-редуктаза, акцептор электронов цитохрома Ь5 и молекулярный О2 Вместе они индуцируют образование ДС на месте одинарной связи между метиленовыми группами в цепи атомов углерода (-С=С-). В активном центре фермент содержит 2 иона железа. В отличие от кофакторов фермента, которые функционируют длительно, СКД быстро подвергается деградации в микросомах. Синтез белка-фермента, экспрессию его генов индуцирует количество субстратов -н-ЖК и углеводов в пище (индукция субстратом) и гуморальные медиаторы. Индукцию СКД осуществляют субстрат - экзогенная Пальм н-ЖК и инсулин (ИНС) путем повышения синтеза стерола, регулирующего элемент связывающего протеина-1с (SERBP 1с). В настоящее время проведено клонирование гена СКД у дрожжей, мышей и человека [3]. У приматов и человека охарактеризованы 2 изоформы СКД (СКД-1 и СКД-2), у мышей - 4; ген СКД локализован рядом с хромосомой 19 [4]. У человека экспрессировано 2 гена СКД; несмотря на то что гомологичность первичной структуры двух изо-ферментов достигает 87%, экспрессия двух генов происходит раздельно [5] и этому надо дать объяснение.
Регуляция экспрессии стеарил-коэнзим коА-деса-туразы экзогенными жирными кислотами. В условиях физиологической диеты содержание мРНК для СКД увеличено в адипоцитах белой и бурой жировой ткани, в гепатоцитах и миоцитах; содержание мРНК возрастает, если в диете увеличено содержание углеводов. Активность одновременно СКД-1 и СКД-2 возрастает в преадипоцитах в процессе дифференцировки клеток. В ткани кожи активность фермента уменьшается в недифференцированных себоцитах, и она высока в клетках волосяных фолликулов. Причины того, что мыши имеют 4 изоформы СКД, а приматы - лишь 2, остаются неясными; вероятно, они специфичны по отношению к субстратам, а возможно, и к действию разных гуморальных медиаторов, включая половые стероидные гормоны. Промотор СКД-1 связывает разные факторы транскрипции, которые регулируют фермент как позитивно, так и негативно. Повышение в пище концентрации н-ЖК инициирует экспрессию СКД-1, хотя и в меньшей степени, чем увеличение количества углеводов. Фактором транскрипции является стеролрегулирующий элемент, связывающий протеин-1, который вовлечен также и в регуляцию синтеза спирта ХС. Задействован в регуляции активности СКД и гормональный рецептор ядра ге-патоцитов (LXRs) в форме гетеродимеров а, р.
Связывание лиганда с рецептором на мембране ядра активирует транскрипцию генов. Это определено тем, что запасать в цитозоле как ЖК, так и спирт ХС физиологически возможно только в форме эфиров с эндогенной га-9 С 18:1 олеиновой моно-ЖК. В клетках эндотелия аорты гормональный рецептор в ядра клеток увеличивает содержание мРНК для СКД-1. Это расценивают как фактор, который предотвращает липотоксичность Пальм н-ЖК, которую она проявляет если длительно находится в цитозоле в форме неэтерифицированной ЖК (НЭЖК). Пальм н-ЖК, кроме высокой гидрофобно-
Жирные кислоты Снижение точки плавления
СоА \ СД СоА
Стеариновая ЖК (18:0) Олеиновая ЖК (18:1)
Пальмитиновая ЖК (16:0) Пальмитолеиновая ЖК (16:1)
Рис. 1. Субстраты, продукты реакции при действии стерил-десатуразы, локализация в мембране и физико-химические последствия.
сти, обладает еще и высокой химической активностью. В реакции пальмитоилирования она ковалентно и необратимо взаимодействует с белками, вызывая изменение их конформации и потерю физиологической активности протеинов (реакция пальмитоилирования). При действии СКД в гепатоцитах функционально связанно происходит регуляция: превращение экзогенной С 16:0 Пальм н-ЖК в С 18:1 олеиновую моно-ЖК; синтез in situ de novo эндогенной Пальм н-ЖК из Глю и превращение ее в олеиновую моно-ЖК с целью синтеза эндогенных глицеридов и эфиров ХС; превращение Пальм н-ЖК в олеиновую моно-ЖК с целью устранения ее липотоксич-ности и уменьшения образования пальмитиновых ТГ. В этих ТГ в позиции (sn-2) трехатомного спирта глицерина этерифицирована Пальм н-ЖК. Пальмитиновые ТГ все клетки подвергают гидролизу с низкой константой скорости реакции, формируя пальмитиновый вариант метаболизма субстратов (н-ЖК + моно-ЖК) для наработки клетками энергии (рис. 1).
С рецепторами активации пролиферации пероксисом (РАПП) на мембране ядра клеток, как специфичные ли-ганды, связываются ЖК и метаболиты липидов. Лиган-дами для РАПП являются вещества, которые синтезированы из ацетил-КоА, включая экзогенные эссенциальные полиеновые ЖК (поли-ЖК) и желчные кислоты. Вместе с тем хотя экзогенная Пальм н-ЖК при связывании с РАПП и не усиливает окисление ее в пероксисомах, но она вызывает экспрессию гена СКД-1. Три изоформы РАПП функционируют в ядре гепатоцитах, клетках почек, миокарда, скелетных миоцитов и адипоцитов. Они активируют синтез семейства оксидаз, которые в перок-сисомах осуществляют Р-, а- и га-окисление разных субстратов. Это в первую очередь относится к окислению афизиологических экзогенных ЖК в процессе их физиологической оптимизации, а также катаболизму всего того, что синтезировано из ацетил-КоА. Экспрессия генов СКД при индукции субстратами пищи начинается через несколько часов после еды и продолжается 12-24 ч. У мышей с делецией в первичной структуре РАППа аминокислотных остатков возможности для экзогенной Пальм н-ЖК экспрессировать ген СКД-1 практически нет [6]. Спонтанная делеция РАППу обусловливает летальность в период эмбрионального развития. При частичном выпадении функции РАПП повышается чувствительность клеток к ИНС и не происходит увеличения массы тела при потреблении богатой жирами пищи [7]. Гиполипидемические, гипогликемические препараты, которые именуют тиазолиденидионами, в функциональном отношении являются синтетическим лигандами для РАПП. По химической структуре, мы полагаем, они схожи с природными веществами кверцетинами и дей-
ствуют главным образом путем активации катаболизма (окисления) в пероксисомах экзогенной Пальм н-ЖК и всех афизиологических ЖК, включая транс-изомеры и ЖК с нечетным числом атомов углерода в цепи. Все тиа-золиденидионы, связываясь с PAnnY на мембране ядра, экспрессируют гены, которые, активируя синтез комплекс а-, в- и ш-окисидаз, окисляют в пероксисомах все афизиологические ЖК и избыточное количество Пальм н-ЖК, а также усиливают синтез СКД-1 и превращение экзогенной С 16:0 Пальм н-ЖК по пути (пальмитоилэ-лонгаза) ^ С 18:0 стеариновая н-ЖК ^ (СКД-1) га-9 С 18:1 олеиновая моно-ЖК.
Рецепторы к эстрогенам - иной класс рецепторов на мембране ядра, лигандами для которых являются эстрогены; они функционируют в а- и в- форме. Когда эстрогены как лиганды связываются с рецепторами, последние формируют гомодимеры аа- и вв- , а также ге-теродимеры ав-; в этой форме они и активируют транскрипцию генов метаболизма ЖК и липогенеза de novo. У овариэктомированных крыс при отсутствии лиганда (17 в-эстрадиола) содержание рецепторов для эстрогенов выраженно увеличивается и активность СКД возрастает более чем в 5 раз, формируя одновременно избыточную массу тела и синдром резистентности к ИНС - инсулинорезистентность (ИР) [8]. До сих пор неясны те механизмы, посредством которых эстрогены регулируют липогенез; при этом показана возможность ингибирования эстрогенами активности СКД; при диете, богатой липидами, эстрогены изменяют активность СКД-1. При этом не решено, каким образом происходит реализация действия эстрогенов после связывания с рецепторами; возможно, воздействие гормона на активность СКД происходит и иначе и не является ингибиро-ванием.
Функциональное значение экспрессии СКД-1 и последующее превращение Пальм н-ЖК в олеиновую моно-ЖК признаны всеми; это необходимо для физиологического метаболизма липидов и ЖКУ in vivo, формирования субстратов для наработки клетками энергии, синтеза АТФ. Это происходит, несмотря на то что физиологически разнообразная растительная пища млекопитающих содержит достаточно олеиновой моно-ЖК. При использовании мышей со спонтанной мутацией СКД-минус (линия asebia с отсутствием функции себоцитов в коже) [9], как и животных с выбитым геном СКД, in vivo показано развитие выраженного дефицита ТГ и эфиров ХС [10]. Содержание в липидах плазмы крови С 16:1 пальмитолеиновой моно-ЖК и С 18:1 олеиновой моно-ЖК у мышей этих линий достоверно уменьшено при одновременном повышении концентрации С 16:0 Пальм н-ЖК и С 18:0 стеариновой н-ЖК. Это достоверно коррелирует с величиной индекса десатурации, которым является отношение С 18:1/С 18:0 и С 16:1/С 16:0 в печени и жировой ткани [11].
В физиологических условиях у мышей и крыс при обогащении пищи углеводами повышается экспрессия генов и активность СКД-1 в печени. При действии ИНС повышается и активность СКД-2. Результатом этого являются активация в гепатоцитах синтеза моно-ЖК и образование ТГ. У мышей с выбитым геном СКД-1 обедненная липидами пища с большим содержанием углеводов не приводила к активации СКД-1. В результате этого у мышей не усиливался липогенез de novo, но в печени происходило накопление ТГ и эфиров ХС. Несмотря на нормализацию уровня липидов в плазме крови, клиренс аполипопротеинов (апо) В-100 оставался сниженным и при такой пище. В результате происходило накопление
в плазме крови липопротеинов (ЛП) низкой плотности (ЛПНП) и развилась гиперхолестеринемия. В условиях холестаза происходит формирование в крови афизиоло-гических ЛП Х. Это структуры из полярных липидов (размер 30-70 нм), которые состоят в основном из ФЛ, неэтерифицированного спирта ХС; липидсвязывающим белком является альбумин. Формирование ЛП Х происходит в результате нарушения образования ЛП высокой плотности; последние физиологически связывают (собирают) полярные ФЛ и неэтерифицированный ХС из крови, которые освобождаются из поверхностного монослоя ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) при гидролизе в них ТГ. Формирование ЛП Х происходит только при холестазе при увеличении содержания в плазме крови активных эндогенных детергентов, каковыми являются желчные кислоты. Происходит это при нарушении свободного оттока желчи по внутрипеченочным протокам [12]. При добавлении в низкожировую пищу с избытком углеводов рапсового масла физиологическое содержание липидов в плазме крови восстанавливается. Эти данные подтверждают, что для физиологического переноса в плазме крови ЖК и поддержания нормального уровня ХС необходимо состояние физиологической функции не только ЛПОНП, но и ЛПНП и ЛП высокой плотности. Добавление в пищу триолеина или трипаль-митолеина нормализует содержание ХС ЛПНП у мышей всех линий [13]. Связывают экспрессию генов СКД-1 и с развитием метаболического синдрома и возникают мысли о возможности ингибировать активность фермента. Это оживляет стереотип фармакологов и клиницистов ингибировать in vivo все, что оказывается повышенным, пусть даже в порядке компенсации, однако попытки фармакологического ингибирования активности СКД-1 будут столь же афизиологическими и бесславными, как и проведенные недавно клинические эксперименты по ингибированию активности белка, переносящего эфиры ХС [14]. Нельзя ингибировать то, функциональное значение чего мы до конца не поняли; биологию и биохимию все-таки надо уважать.
Мыши с выбитым геном СКД-1 имеют в плазме крови более низкое содержание ТГ, ЛПОНП и ЛПНП по сравнению с показателями у контрольных животных. Более того, определение секреции ЛПОНП гепатоцита-ми в экспериментах с тритоном WR-1339 показало выраженное ее уменьшение [15]. Транзиторное увеличение экспрессии СКД-1 у китайских хомяков повышает этерификацию ХС в состав холестерололеата [16]. Эндогенный синтез моно-ЖК при действии СКД-1 реально дает возможность сформировать субстраты, с которыми происходит этерификация ХС и формирование физиологических ТГ с моно-ЖК в sn-2 глицерина. Ферментами, которые вовлечены в синтез эфиров ХС и ТГ, кроме СКД-1, являются ацил-КоА-холестеролацилтрансфе-раза, ацетил-КоА-карбоксилаза [17], моноацилглице-рол- и диацилглицеролацилтрансфераза, а также микро-сомальная глицеролфосфатаза; все ферменты локализованы в клетке на мембранах эндоплазматической сети. Они функционируют как комплекс этерификации ЖК со спиртами, для которой облигатно необходима н-ЖК и ненасыщенная ЖК (нена-ЖК) - С 18:2 линолевая или С 18:3 линоленовая. Животные клетки, однако, синтезировать линолевую нена-ЖК не могут и для этерификации ЖК, которые синтезированы in situ de novo, доступна только эндогенная га-9 С 18:1 олеиновая моно-ЖК.
Структура гена СКД-1 у мышей и человека, как и регуляция его в тканях, во многом похожа. Экспрессия СКД-1 у человека может быть вовлечена в формирова-
ние гиперлипопротеинемии (ГЛП) [18], атеросклероза и сахарного диабета [19]. В экспериментах используют мышей с выбитым геном апоВ-100-рецепторов (рецептор для ЛПНП) и выбивание апоВ-100. При наличии предпосылок для понимания, генетическая основа таких нарушений, функция СКД-1, перенос ЖК и ТГ в составе ЛП и метаболизм в клетках ЖК пока не установлены. Полагают, что нарушение экспрессии СКД-1 является составной частью многофакторной семейной комбинированной ГЛП фенотипа II6. При рассмотрении семейного анамнеза о наследственной форме ГЛП этого фенотипа можно думать в половине наблюдений, однако в активации «молчащих» нарушений экспрессии генов следует винить чаще всего внешние факторы - афизио-логическую пищу, первичный синдром ИР, переедание физиологической пищи. Все они с рождения провоцируют существующие латентные нарушения экспрессии генов, которые могли бы никогда и не проявиться.
У мышей с выбитым геном СКД-1, как и у животных при спонтанной мутации линии asebia, развиваются атрофия себоцитов, нарушение функции сальных желез кожи, себорея и далее алопеция. Это указывает на роль моно-ЖК в метаболизме самого большого из органов у млекопитающих - кожи. Патология СКД-1 - это афи-зиологическое состояние и кожной «смазки», в которой недостает эфиров глицерина и ХС [20]; при этом содержание стерола в плазме крови, как правило, увеличено. Физиологическое содержание моно-ЖК определяет и функциональное состояние интегральных белков плазматической мембраны [21]. Нарушение деятельности сальных желез влечет за собой патологию кожных покровов и роговицы, увеличение потери воды при испарении с нарушением функции кожи (потоотделение) и плотности глазного яблока. Именно моно-ЖК физиологически этерифицирует ХС с образованием холестеро-лолеата; в норме в этой форме спирт ХС депонирует в цитоплазме каждая животная клетка. Это не позволяет неэтерифицированному ХС встраиваться (конденсироваться) ни в бислой плазматической мембраны клеток, ни в монослойные мембраны органелл, вызывая нарушение их жидкостности, микровязкости и проницаемости [1].
Нарушение десатурации Пальм н-Ж при выбивании гена СКД-1 изменяет параметры метаболизма (гомео-стаза) in vivo; это можно воспроизвести при простом формировании дефицита моно-ЖК в пище. Кривые динамики увеличения массы тела у мышей с выбитым геном СКД-1 и контрольных животных при поедании стандартного корма не имели выраженных различий; некоторые различия при богатой жирами пищи выявлены между полами. Мыши с выбитым геном СКД-1 поглощали на 10-15% больше корма, хотя оставались худыми и накапливали мало жировой ткани. Масса эпи-дидимального жира у самцов в опытной группе меньше, чем в контрольной, как при обычной, так и при богатой жирами пище. Уменьшение жировой прослойки происходит в подкожной клетчатке, сальнике и ретроперито-неальной жировой ткани и при обычной диете, и при избытке жира. Различий в макроморфологии печени не отмечено, однако при большом содержании жиров в пище цвет печени, как правило, более светлый, чем у животных с выбитым геном СКД-1; это достоверный симптом стеатоза. Масса белой жировой ткани при выбивании гена СКД-1 уменьшена по сравнению с таковой в контроле. Животные опытной группы оставались резистентными к инициированному диетой увеличению массы тела; накопления жира не произошло, несмотря
на поедание в избытке обогащенной жирами пищи [22].
Усиление секреции лептина адипоцитами может быть фактором, который направлен на предотвращение увеличения массы тела путем повышения расхода энергии и чувствительности к ИНС при выбивании гена СКД-1. У животных опытной группы уровень лептина в плазме крови существенно ниже, чем в контроле. Вместе с тем противодействие увеличению массы тела оказалось реальным и при низком уровне лептина. Уменьшение содержания липидов в плазме крови у животных опытной группы по сравнению с показателями в контроле можно объяснить только усилением Р-окисления ЖК в перок-сисомах, при котором не происходит образования АТФ. Карнитинпальмитоилацилтрансфераза является транспортером Пальм н-ЖК через внутреннюю мембрану митохондрий; ее активность и определяет интенсивность окисления Пальм н-ЖК в митохондриях [23]. У мышей с выбитым геном СКД-1 повышается экспрессия гена кар нитинпальмитоилацилтрансферазы-1 в скелетных мио-цитах и печени и повышена активность транспорта [24]. Этот транспортер на наружной стороне внутренней мембраны митохондрий катализирует переэтерификацию Пальм н-ЖК из неполярного тиоэфира пальмитоил-КоА в форму тоже неполярного эфира с карнитином. После преодоления внутренней мембраны в матриксе митохондрий при действии карнитинпальмитоилацилтранс-феразы II происходит переэтерификация Пальм н-ЖК обратно в форму пальмитоил-КоА. Филогенетически ранняя функция транспортера является основным условием Р-окисления Пальм н-ЖК в митохондриях; при этом повышается клиренс ТГ в плазме крови и происходит купирование ГЛП.
Экспрессия стеарил-ЕоА-десатуразы 2 углеводами пищи и глюкозой и эндогенный синтез Пальм н-Жк. Для выяснения того, в какой мере сохранение постоянной массы тела при увеличении количества потребляемой пищи может происходить за счет активации в митохондриях Р-окисления н-ЖК и траты тепловой энергии, используют методы непрямой калориметрии. Мыши с выбитым геном СКД-1 более активно поглощают О2 (более высокий уровень основного обмена), чем контрольные мыши, в течение как светлого, так и темного времени суток. Вероятно, повышение уровня основного обмена является дополнительным способом избавиться от части физиологической Пальм н-ЖК при ее афизиологически большом содержании в пище. В плазме крови мышей с выбитым геном СКД-1 в течение 4 ч голодания содержание Р-гидроксибутирата было достоверно больше, чем у контрольных животных. Используя полимеразную цепную реакцию, авторы определили все гены, экспрессия которых повышается при выбивании гена СКД-1. Гиперэкспрессия двух сотен генов отмечена у животных с выбитым геном СКД по сравнению с мышами контрольной группы [25].
Гены, кодирующие окисление липидов (ацил-КоА-оксидаза, ацил-КоА-дегидрогеназа длинноцепочечных ЖК, карнитинпальмитоилацилтрансфераза I и фактор адипоцитов, активированный голоданием), выраженно экспрессированы, в то время как гены синтеза ЖК de novo ингибированы. Уровень ИНС, количество углеводов в пище, ЖК и спирта ХС также влияют на регуляцию экспрессии генов и формирование молекул белка. У мышей с выбитым геном СКД-1 в липидах плазмы крови увеличено содержание С 16:0 и С 18:0 н-ЖК, в то время как концентрация га-6 и га-3 ЭС поли-ЖК не изменена. Увеличение в пище и межклеточной среде содержания ЭС поли-ЖК может при связывании с РАПП
активировать окисление экзогенной Пальм н-ЖК в пе-роксисомах. Другим возможным механизмом может быть формирование при избытке в пище н-ЖК дефицита пролифераторов пероксисом, лигандов для РАПП, которыми являются эссенциальные поли-ЖК. Когда мышей с выбитым геном СКД-1 скрестили с мышами с выбитым геном РАППа-нуль, активация Р-окисления в митохондриях оставалась повышенной и не зависела от РАПП. Из этого следует, что процессы окисления Пальм н-ЖК в пероксисомах и митохондриях без образования АТФ регулированы разными механизмами [1].
Если заблокировать СКД-1, клетки не смогут превращать Пальм н-ЖК в олеиновую моно-ЖК, необходимую для этерификации НЭЖК в неполярные ТГ. Вместе с тем только в форме ТГ Пальм н-ЖК и олеиновую моно-ЖК можно депонировать в клетках. Показано, что н-ЖК в форме НЭЖК ингибируют активность ацетил-КоА-карбоксилазы 1 и 2, которые участвуют в превращении в матриксе митохондрий ацетил-КоА в малонил-КоА. Последний в свою очередь способен ингибировать окисление ЖК при регуляции СКД-1 или активности транспортера карнитинпальмитоилацилтрансферазы в митохондриях. Ингибирование СКД-1 может уменьшить в клетке содержание малонил-КоА, активировать перенос Пальм н-ЖК специфичным транспортером и возобновить окисление Пальм н-ЖК в митохондриях [26]. Мы полагаем, что окисление Пальм н-ЖК в миоцитах происходит при невозможности этерифицировать Пальм н-ЖК в ТГ и это является метаболической основой «худого» фенотипа Homo sapiens. Физиологическими пальмитиновыми ТГ являются олеил-пальмитоил-пальмитат и олеил-пальмитоил-олеат; афизиологическим ТГ является пальмитоил-пальмитоил-пальмитат (ППП). Вероятно, при снижении активности СКД-1 более физиологично окислить (сжечь) избыток экзогенной Пальм н-ЖК, чем осуществлять синтез афизиологических, плохо гидро-лизуемых в клетках и межклеточной среде ТГ как три-пальмитат. Возможен еще один вариант, который может избавить организм от избыточного количества поступившей с пищей экзогенной Пальм н-ЖК. При низкой активности СКД-1 увеличивается содержание цАМФ и активность цАМФзависимой протеинкиназы; последняя может активировать окисление экзогенной Пальм ЖК в клетках при действии лептина [14]. Ингибирование синтеза СКД-1 сопровождается активацией функции протеинов, которые участвуют в регуляции термогенеза. И это тоже физиологично: окислить с образованием только тепла избыточное количество экзогенной Пальм н-ЖК, если невозможно превратить ее в олеиновую моно-ЖК и этерифицировать ЖК в состав ТГ.
Уменьшение массы жировой ткани повышает чувствительность к ИНС, что прослежено у многих видов животных. Уровень ИНС в плазме крови натощак ниже у мышей с выбитым геном СКД-1 по сравнению с показателями у животных контрольной группы. При пище, богатой жирами, концентрация ИНС в двух группах мышей не различается. Более того, через 30 мин после нагрузки Глю у самцов и самок мышей с выбитым геном СКД-1 уровень Глю в плазме крови ниже, чем в контроле, что отражает тест толерантности к Глю. Кроме того, понижение уровня Глю в ответ на действие ИНС более значительно при выбивании гена СКД-1. Отсутствие функции СКД-1 повышает базальный уровень фосфо-рилирования тирозина в каскаде передачи сигнала ИНС в миоцитах от рецептора в цитозоль. Это указывает на возможное различие в действии ИНС при наличии и выбивании гена СКД-1. Некоторые авторы рассматривают
изменение физико-химических свойств плазматической мембраны при выбивании гена СКД-1, однако это не является серьезным: параметры мембраны (микровязкость и жидкостность) определяют не моно-ЖК, а нена-ЖК -ш-6 С 18:2 линолевая и С 18:3 линоленовая нена-ЖК. И ни одна животная клетка не может синтезировать нена-ЖК из ш-9 С 18:1 олеиновой моно-ЖК. В то же время многие животные могут синтезировать линоленовую нена-ЖК, если с пищей поступает линолевая нена-ЖК.
Выраженное изменение жидкостности и микровязкости плазматической мембраны клеток происходит только тогда, когда в sn-2 аминофосфолипидов вместо С 18:2 олеиновой нена-ЖК происходит этерификация ЭС поли-ЖК- га-6 С 20:4 арахидоновой или га-3 С 20:5 эй-козапентаеновой поли-ЖК. При этом активность ИНС-зависимых глюкозных транспортеров может реально возрасти. СКД-1задействована в метаболизме только н-ЖК + моно-ЖК как субстратов для наработки клетками энергии при окислении их в митохондриях; фермент не имеет отношении ни к нена-ЖК, выполняющим in vivo функцию построения структур (мембран), ни к ЭС поли-ЖК, которые выполняют регуляторные функции, являясь предшественниками синтеза биологически активных эйкозаноидов и аминофосфолипидов [27].
Неопластические клетки характеризует выраженная «метаболическая автономия». По сравнению с нормальными тканями основным субстратом, который используют неоплазированные клетки для наработки энергии в условиях постоянной афизиологической пролиферации, является Глю и биологическая реакция гликолиза. При этом уровень обмена и скорость биохимических процессов в ткани опухоли намного выше, чем в просто физиологически обновляющихся клетках [28]. В условиях увеличения интенсивности биохимических процессов непластические клетки сохраняют высокий уровень синтеза моно-ЖК. И в этих условиях активность СКД-1 является ключевой в метаболизме ЖК, катализируя введение ДС в цис-конфигурации у девятого атома углерода в стеариновой н-ЖК. Определение состава ЖК в нео-плазированной ткани выявило повышение превращения стеариновой н-ЖК в олеиновую моно-ЖК при активации филогенетически ранней СКД-1. Отмечена также гиперэкспрессия СКД-1 у мышей с генетической предрасположенностью к гепатоканцерогенезу [29]. Можно полагать, что и в условиях неоплазии клетки активно используют именно олеиновый вариант метаболизма н-ЖК+моно-ЖК для наработки энергии.
Активность СКД-1 задействована, мы полагаем, в биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления, а также в биологической функции адаптации, в биологической реакции стресса [30]. Высокая активность СКД-1 характерна и для развития ожирения, и для синдрома ИР. Одновременно понижение активности фермента повышает чувствительность к ИНС. СКД-1 причастна к развитию биологической реакции воспаления в разных клетках, включая Р-клетки, продуцирующие и запасающие ИНС, адипоциты, клетки эндотелия и скелетные миоциты. Исполнение физиологических функций всех клеток сопряжено с экспрессией СКД [31]. Понижение активности СКД-1 противостоит развитию избыточной массы тела при высоком содержании жиров в пище, генетически обусловленных формах ожирения, а также при неалкогольной жировой болезни печени [15]. У мышей при блокаде активности фермента в печени и жировой ткани возрастают энергетические траты - увеличивается окисление Пальм н-ЖК без синтеза АТФ. При формировании ожирения
и при хронически воспалительных процессах повышение активности СКД приводит к развитию ИР и формированию сердечно-сосудистой патологии [32]. Во всех ситуациях увеличение в цитозоле содержания Пальм н-ЖК сопряжено с афизиологическими реакциями ли-потоксичности, ИР и формированием физиологически неоптимального варианта пальмитинового метаболизма субстратов для наработки клетками энергии - биохимических и физико-химических превращений н-ЖК + моно-ЖК [33].
Исходя из явно провоспалительных свойств н-ЖК, особенно Пальм н-ЖК, снижение активности СКД-1 и превращение Пальм н-ЖК в олеиновую моно-ЖК формирует in vivo потенциально состояние биологической реакции воспаления в цитозоле каждой из клеток, что отражается на составе и межклеточной среды [34]. Это в полной мере затрагивает и ИНС продуцирующие ß-клетки островков, и синтез ИНС [35]. В составе ß-клеток Пальм н-ЖК в наибольшей мере проявляет свойства липотоксичности вплоть до гибели клеток, «замусоривания» межклеточной среды флогогенами (эндогенными инициаторами воспаления), нарушения биологической функции локомоции и формировании биологической реакции воспаления [36] при ингибировании активности СКД-1, увеличении в цитозоле содержания Пальм н-ЖК в форме НЭЖК и явлениях липоапоптоза [37]. Мы полагаем, что при сохраненной активности СКД-1 превращение одной молекулы Пальм н-ЖК в олеиновую моно-ЖК позволяет синтезировать не оптимальный, но все-таки физиологический олеиновый ТГ как пальмитоил-олеил-пальмитат или пальмитиновый ТГ как ОПП и этерифицировать при этом в состав ТГ еще 2 Пальм н-ЖК. Таким образом, активность СКД-1 при физиологическом поступлении с пищей Пальм н-ЖК косвенно, но сохраняет физиологический синтез и секрецию ИНС ß-клетками островков, как и функцию иных клеток, устраняя при этом опасность липотокси-ческого действия Пальм н-ЖК [38] и их гибели по типу апоптоза.
Создается двойственное впечатление: с одной стороны, активность СКД-1 сохраняет физиологическую секрецию ИНС, с другой - уменьшение активности фермента способно устранить ИР. Столь же противоречивое мнение складывается и в отношении сахарного диабета. При использовании мышей линии ob/ob c мутацией гена лептина и ожирением установлена зависимость между активностью СКД-1 и функцией ß-клеток. В то же время у этих же мышей выбивание гена СКД-1 индуцирует ли-потоксичность Пальм н-ЖК и понижает секрецию ИНС с развитием сахарного диабета [39]. Эту модель авторы рассматривают как результат экспрессии синтеза лепти-на, который уменьшает ИР путем снижения экспрессии СКД-1. С целью установления истины авторы предприняли попытку выбить ген СКД-1 у животных разных линий с наследственной предрасположенностью к ожирению: у дефицитных по лептину мышей линии ob/ob; у мышей резистентной к лептину линии Agouti (Ау/а) и у мышей с ожирением при большом содержании жиров в диете. Ин-гибирование активности СКД-1 приводит к уменьшению массы тела, накоплению липидов в печени и экспрессии генов липогенеза у животных всех линий. Более того, толерантность к Глю, чувствительность к ИНС и лептину повышена при выбивании гена СКД-1, но не у мышей линии ob/ob с дефектом синтеза лептина.
Полагают, что лептин является гуморальным регулятором, который, ингибируя экспрессию СКД-1, уменьшает ИР, однако неясно, как трактовать увеличение в
цитоплазме содержания Пальм н-ЖК в форме НЭЖК и явления липотоксичности [40], какое значение в переплетении факторов регуляции имеет увеличение массы тела, формирование ожирения, если параметры питания остаются теми же. Мыши с выбитым геном СКД-1 остаются худыми и резистентными к ожирению при увеличении количества жиров в пище. Они обладают высокой толерантностью к нагрузке Глю, высокочувствительны к действию ИНС на скелетные миоциты, адипоциты, клетки сердца и печени. В то же время, какими механизмами дефицит СКД-1 улучшает ИР. Активность СКД-1 реально связана с секрецией лептина (гормона анорек-сии) - гуморального медиатора адипоцитов, действие которого, возможно, опосредовано ингибированием СКД-1 [41], в то время как у мышей линии ob/ob, которые нечувствительны к лептину, такого ингибирования не происходит [42].
Дефект СКД-1 уменьшает выраженность биологической реакции воспаления в жировой ткани как при богатой жирами пище, так и у мышей линии Agouti с дефектом синтеза лептина. В экспериментах с адипоцитами in vitro клетки мышей с дефицитом СКД-1 формируют низкий ответ на действие липополисахарида - токсина грамотрицательных бактерий. В меньшей мере вовлечены в биологическую реакцию воспаления макрофаги и клетки эндотелия. Выяснено, что причиной «истощения» воспаления на паракринном уровне являются недостаточность СКД-1 и низкое содержание олеиновой моно-ЖК. Концентрация н-ЖК в адипоцитах при блокаде СКД-1 практически такая же, как в контроле. Добавление олеиновой моно-ЖК в культуру макрофагов при выбивании гена СКД-1 также инициирует биологическую реакцию воспаления [43]. Более того, повышение активности СКД-1 можно рассматривать как тест биологической реакции воспаления. Различие интенсивности биологической реакции воспаления в адипоцитах и ß-клетках островков при ингибировании активности СКД-1, вероятно, связано с разной способностью клеток к метаболизму н-ЖК. Этой способностью в большей мере обладают адипоциты как клетки рыхлой соединительной ткани по сравнению с филогенетически поздними клетками островков поджелудочной железы [41].
Можно обоснованно говорить, что СКД-1 вовлечена в формирование ожирения и нарушение биологической функции трофологии, биологической реакции эндотро-фии; в развитие ИР при нарушении той же биологической функции, но биологической реакции экзотрофии; в реализацию in vivo биологической функции эндоэко-логии, биологической реакции воспаления, а также биологической функции адаптации, биологической реакции стресса. Экспрессия СКД-1 необходима для синтеза субстратов для наработки энергии (н-ЖК + моно-ЖК) всеми клетками при реализации каждой из биологических функций и биологических реакций. Выраженное повышение активности СКД-1 предшествует увеличению количества адипоцитов и их размера, формированию ИР и ингибированию реакций липогенеза. В то же время выбивание гена СКД-1 активирует мобилизацию и расход запасенных в адипоцитах ТГ; формирует состояние липотоксичности, эндогенной денатурации белков с нарушением биологической реакции эндоэкологии и активацию биологической реакции воспаления и инициирует гибель по типу апоптоза не только клеток рыхлой соединительной ткани - адипоцитов [44], но и ß-клеток островков Лангерганса с развитием сахарного диабета 1-го типа. Какова же та биохимическая реакция, которая предшествует реализации активности СКД-1, осущест-
вляет синтез in vivo самой С 16:0 Пальм н-ЖК, почему предшественником его является Глю и на каких ступенях филогенеза произошло становление ее синтеза?
Полагаем, что синтез Пальм н-ЖК явился крайне необходимым на самых ранних ступенях филогенеза, когда была явная потребность в синтезе ЖК со столь высокой температурой плавления (63°С). И это имеет одинаковое отношение как к патогенезу сердечно-сосудистых заболеваний, так и становлению сахарного диабета, ожирения, метаболического синдрома и отчасти эссенциаль-ной артериальной гипертонии [45]. Синтетаза ЖК - это 6-членный мультиферментный комплекс с мол. массой порядка 500 кДа + ацилпереносящий -SH-протеин; структура комплекса филогенетически ранняя и выра-женно консервативна. Он осуществляет синтез С 16:0 Пальм н-ЖК по единой схеме как у ранних нематод, так и у приматов и человека, кодирует синтетазу ЖК ген fasn-1, который относят к семейству генов р34 [46]. В реакции задействована молекула ацетил-КоА, вынесенная из митохондрий при действии «челночного механизма», 7 молекул малонил-КоА + 7 АТФ с образованием молекулы С 16:0 Пальм н-ЖК. Освобождения промежуточных продуктов реакции - более коротких н-ЖК - не происходит. Кроме синтеза ЖК, семейство генов р34 и ген fasn-1 кодирует пролиферацию клеток и явления апоптоза, в первую очередь герминативных клеток [47].
Изменение биосинтеза ЖК в клетках, особенно активация десатурации и элонгации в синтезе моно-ЖК, является динамичным процессом во всех клетках, в том числе и фибробластах. В переживающих клетках активность как синтетазы ЖК, так и СКД-1 (Д-9-десатуразы) понижается при дефиците в цитозоле моно-ЖК, С 16:1 пальмитолеиновой и главным образом С 18:1 олеиновой моно-ЖК [48]. По нашему мнению, при большом содержании в цитозоле Пальм н-ЖК в форме НЭЖК происходит ее этерификация в пул пальмитиновых ТГ, в которых в позиции sn-2 спирта глицерина этерифицирована С 16:0 Пальм н-ЖК. При высоком содержании Пальм н-ЖК в форме НЭЖК цитоскелетон клеток подвергается пальмитоилированию, в результате чего в протеинах внутриклеточных мембран не остается свободных -SH-групп. Это может инициировать не только апоптоз, но и афизиологическую пролиферацию с явлениями неопла-зии. Избыток Пальм н-ЖК экспрессирует в гепатоцитах 162 гена, в меньшей мере это происходит и в других клетках. Высокий уровень в цитозоле Пальм н-Ж в форме НЭЖК проявляет липотоксичность в отношении митохондрий и эндоплазматической сети. Инициирование апоптоза при этом не связано с накоплением в клетках активных форм кислорода; это показано в миоцитах миокарда, гемопоэтических клетках, Р-клетках поджелудочной железы и астроцитах [49]. Полагают, что избыток Пальм н-ЖК в клетке способен инициировать гибель по типу апоптоза, используя для этого и индукцию синтеза каспаз. Последние нарушают физиологическую асимметрию (состав ФЛ) между двумя монослоями ли-пидов в плазматической мембране клеток [50].
С возрастом активность СКД-1 понижается и количество Пальм н-ЖК и стеариновой н-ЖК в клетках возрастает при понижении олеиновой моно-ЖК с нарушением функции в первую очередь митохондрий. Активность СКД-1 (Д-9-десатуразы) в жировой ткани начинает снижаться с 30 лет, однако неправы те, кто связывает нарушение активности СКД-1 с синтезом ЭС нена-ЖК и ЭС поли-ЖК. Действие СКД ограничено только субстратами для наработки клетками энергии - Пальм н-ЖК +
16:0 18:0
Рис. 2. Роль СКД в формировании транспортных форм ЖК: эфиров ХС (ЭХС) и ТГ, формирование ЛПОНП и спектр изо-форм ТГ в составе ЛПОНП при низкой (до СКД) и высокой (после СКД) активности фермента.
ДАГ - диацилглицерол; АХАТ - ацилхолестеролацилтрансфераза; ДГАТ - диглицеролацилтрансфераза.
олеиновой моно-ЖК, и к экзогенным нена-ЖК, тем более к эссенциальным поли-ЖК, фермент отношения не имеет.
Суммировано представление о физиологической и патофизиологической роли СКД-1 in vivo (рис. 2) [1]; изображенное только схематично и примерно отражает функциональное значение того, что до конца пока не понято. Как же так получается, что выбивание функционально столь важного гена, который кодирует синтез in situ de novo единственной моно-ЖК у приматов и человека, оказывает выраженное позитивное действие, предотвращая ожирение и ИР, останавливает стеатоз печени, но в конце концов вызывает гибель Р-клеток островков по типу апоптоза и формирование сахарного диабета 1-го типа. К тому же выбивание гена СКД-1 приводит к облысению при нарушении функции таких клеток кожи, как себоциты. Одновременно адипоциты ЖК теряют свойства клеток рыхлой соединительной ткани и перестают формировать биологическую реакцию воспаления, в частности в жировой ткани. Каким же образом афизиологическое выбивание гена СКД-1 оказывает позитивное действие, активируя термогенез, предотвращая ожирение, если функции СКД-1 является необходимой для обеспечения энергией каждой из клеток. Это же касается биологической реакции воспаления и биологической реакции стресса, реализация которых требует больших затрат энергии.
Стеарил-коэнзим А-десатураза и филогенетическая теория патологии. Изоферменты в биологических функциях трофологии и локомоции. Рассмотрим значение экспрессии изоферментов СКД с позиций предложенной нами филогенетической теории патологии. Основу теории составляют рассмотрение биологических процессов in vivo с позиций биологических функций и биологических реакций, представления о раздельной регуляции метаболизма на аутокринном (клеточном) уровне, в паракринных сообществах клеток (структурных, функциональных единицах органов) и на уровне организма и становление патогенеза заболеваний в динамике на разных ступенях филогенеза. Биологическими функциями in vivo являются биологическая функция гомеостаза, функция трофологии (питания), функция эндоэкологии («чистота» межклеточной среды), биологическая функция адаптации, функция сохранения
вида, биологическая функция локомоции (движения) и когнитивная функция (интеллект). Между становлением отдельных биологических функций в филогенезе проходили порой сотни миллионов лет [51].
При высокой гомологичности первичной структуры изоферментов СКД-1 и СКД-2 и экспрессии их разными генами [52] мы полагаем сформировались они на ступенях филогенеза в рамках разных биологических функций. СКД-1 образованы на ранних ступенях филогенеза в рамках биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии (внешнее питание). Функция СКД-2 филогенетически поздняя и реализована при становлении биологической функции локомоции и системы ИНС. Биологическая роль филогенетически позднего ИНС - обеспечение субстратами энергии биологической функции локомоции, функции поперечнополосатых миоцитов. СКД-1 предназначена для превращения в олеиновую моно-ЖК только экзогенной Пальм н-ЖК пищи, и индукторами ее являются количество субстрата (Пальм н-ЖК) в пище и анаболическое действие половых гормонов. В отличие от СКД-1 изофермент СКД-2 превращает в олеиновую моно-ЖК только эндогенную Пальм н-ЖК, которая синтезирована in situ de novo из углеводов, из Глю, в рамках активируемого ИНС липо-генеза - наработки и депонирования субстратов для реализации биологической функции локомоции. К функции ранней СКД-1 филогенетически поздний ИНС отношения не имеет; в то же время СКД-2 является в полной мере инсулинзависимой [53]. Действие ИНС определено тем, что для этерификации ЖК в состав физиологических ТГ и депонирования их в адипоцитах в молекуле ТГ обязательно должна быть этерифицирована хотя бы одна олеиновая моно-ЖК, лучше две и одна Пальм, идеально - три олеиновые моно-ЖК [54]. Филогенетически ранний метаболизм экзогенной Пальм н-ЖК и филогенетически поздний, регулируемый ИНС, синтез олеиновой моно-ЖК из эндогенной Пальм н-ЖК в клетках являются полностью разобщенными (компартментали-зированными) процессами.
Потенциальные возможности СКД-1 всегда были ограниченными; при становлении ее функции на ранних ступенях филогенеза, при жизни в мировом океане, содержание Пальм н-ЖК в пище составляло не более 15% всех ЖК при высокой доле эссенциальных поли-ЖК. Если же количество Пальм н-ЖК оказывается большим, эссенциальные поли-ЖК - пролифераторы пероксисом, связываясь с РАПП в ядре, инициируют экспрессию оксидаз и окисляют (удаляют) избыток Пальм н-ЖК, не образуя при этом АТФ. При избыточном количестве Пальм н-ЖК, перенесенной в митохондрии, не использованные в цикле Кребса ацетил-КоА органеллы при использовании челночного механизма выносят в цитозоль и превращаются в малонил-КоА. Далее клетки используют малонил-КоА в синтезе эндогенной Пальм н-ЖК при действии синтетазы ЖК. Пальм н-ЖК свойствами пролифератора пероксисом не обладает [55]. Избыток в пище Пальм н-ЖК экспрессирует синтез СКД-1, а большое содержание углеродов при действии ИНС клетки реализуют в реакциях эндогенного липогенеза. При экспрессии ИНС-активности СКД-2-фермент всю эндогенно синтезированную Пальм н-ЖК превращает в олеиновую моно-ЖК. При низкой активности СКД-1 из экзогенной Пальм н-ЖК гепатоциты синтезируют пальмитиновые ТГ, после чего апоВ-100 структурирует их в пальмитиновые ЛПОНП. Из эндогенной Пальм н-ЖК при действии ИНС-активации липолиза и запасания субстратов для обеспечения энергией биологической функ-
ции локомоции гепатоциты синтезируют олеиновые ТГ и олеиновые ЛПОНП. При избытке в пище н-ЖК, особенно Пальм н-ЖК, клетки формируют неоптимальный, энергетически менее эффективный ИНС-независимый пальмитиновый вариант метаболизма субстратов для наработки клетками энергии - н-ЖК+моно-ЖК. Из углеводов пищи формируется физиологический, более эффективный олеиновый вариант метаболизма субстратов. С позиций профилактики и купирования синдрома ИР увеличенное содержание в пище Пальм н-ЖК является более нежелательным (афизиологическим), чем увеличение содержания в пище углеводов и синтез из них эндогенной Пальм н-ЖК.
На основании изложенного действие изофрементов СКД-1 и СКД-2 более реально рассматривать отдельно. В животной пище, в говядине и продуктах из жирного коровьего молока, особенно при быстром питании (фастфуд), содержание н-ЖК может достигать 60% при малой доле эссенциальных поли-ЖК. Ранее в филогенезе такого никогда не происходило. В условиях низкой индукции СКД-1 субстратом при отсутствии в пище эссенциальных поли-ЖК и активации окисления (удаления) Пальм н-ЖК в пероксисомах, при недостаточном синтезе С 18:1 олеиновой моно-ЖК из С 16:0 Пальм н-ЖК гепатоциты вынуждены весь избыток экзогенной Пальм н-ЖК включать в состав ТГ; такие ТГ не являются физиологическими. Из экзогенной Пальм н-ЖК гепатоциты пропорционально количеству субстрата синтезируют пальмитиновые ТГ, в sn-2 которых этери-фицирована Пальм н-ЖК и каждая молекула ТГ содержит не менее двух Пальм н-ЖК. «Верхом» нарушения является синтез ТГ типа ППП с температурой плавления 48°С; такие ТГ не может гидролизовать ни одна липаза in vivo. Они и формируют неалкогольную жировую болезнь печени и морфологическую картину стеатоза. При перегрузке же гепатоцитов ТГ, таких как ППП, и гибели клеток по типу апоптоза стеатоз превращается в стеатогепатит [56]. При обсуждении полученных ранее результатов действие СКД-1 и СКД-2 рационально рассматривать раздельно.
Эксперименты с выбиванием генов и с линиями мышей со спонтанными мутациями показали, что СКД-1 и СКД-2 являются ключевым этапом синтеза in vivo ЖК, который следует за действием мультиферментного комплекса синтетазы ЖК. Выбивание гена СКД-1 блокирует дальнейшие превращения экзогенной Пальм н-ЖК при сохранном эндогенном синтезе Пальм н-ЖК de novo и активности СКД-2. При блокаде синтеза олеиновой моно-ЖК из экзогенной Пальм н-ЖК не образуются ТГ, не увеличивается масса тела при богатой жирами пище и не развивается ИР, однако постепенное накопление экзогенной Пальм н-ЖК приводит к липотоксичности, нарушению функции гепатоцитов при накоплении в них таких ТГ, как ППП; далее токсическое поражение Р-клеток и гибель их по типу липоапоптоза приводят к развитию сахарного диабета 1-го типа. Причиной развития сахарного диабета является афизиологически высокое содержание в пище Пальм н-ЖК, с которым в филогенезе ранее встречаться не приходилось, и справляться с этим организм не умеет.
Эксперименты с выбиванием гена СКД-1 и с линией мышей со спонтанными мутациями позволяют понять, что с позиций профилактики и лечения ИР, метаболического синдрома, сахарного диабета 1-го и 2-го типов содержание в пище н-ЖК, и особенно Пальм н-ЖК, желательно максимально ограничить. Следует уменьшить поступление с пищей Пальм н-ЖК, регуляция метабо-
лизма которой у приматов и человека происходит так же, как это было и на ранних ступенях филогенеза за миллионы лет до становления биологической функции локомоции и синтеза ИНС. Рационально ограничить потребление с пищей н-ЖК и субстратзависимо переключать биохимические реакции in vivo на синтез эндогенной Пальм н-ЖК из углеводов в том ее исполнении, которое отработано на поздних ступенях филогенеза при действии ИНС и синтезе олеиновых ТГ, одноименных ЛПОНП, и олеиновом варианте метаболизма субстратов для наработки клетками энергии, так как избыток в пище Пальм н-ЖК по сути созвучен с патогенезом ИР и уменьшением синтеза ИНС Р-клетками островков. Резистентность к ИНС, да и сахарный диабет - это в первую очередь нарушение метаболизма н-ЖК + моно-ЖК - всего-то двух ЖК, но за этим следуют серьезные энергетические проблемы организма, которые сопровождают нарушение метаболизма углеводов, которые мы ошибочно принимаем за основные.
ЛИТЕРАТУРА
1. Paton C.M., Ntambi J.M. Biochemical and physiological function of stearoyl-CoA desaturase. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009; 297: 28-37.
2. Титов В.Н. Теория биологических функций и ее применение при выяснении патогенеза распространенных заболеваний человека. Успехи совр. биол. 2008; 128(5): 435-452.
3. Kaestner K.H., Ntambi J.M., Kelly T.J., Lane M.D. Differentiation-induced gene expression in 3T3-L1 preadipocytes. A second differentially expressed gene encoding stearoyl-CoA desaturase. J. Biol. Chem. 1989; 264: 14735-61.
4. Merino D.M., Ma D., Mutch D.M. Genetic variation in lipid desaturases and its impact on the development of human disease. Lipids. Health. Dis. 2010; 9: 63-76.
5. Ntambi J.M. Regulation of stearoyl-CoA desaturase by polyunsaturated fatty acids cholesterol. J. Lipid. Res. 1999; 40: 1549-58.
6. Hebachi A.M., Knight B.L., Wiggins D. et al. Peroxisome prolifer-ators-activated receptor alpha deficiency abolishes the response of lipogenic gene expression to re-feeding: restoration of the normal response by activation of liver X receptor alpha. J. Biol. Chem. 2008; 283: 4866-76.
7. Miles P.D., Barak Y., He W. et al. Improved insulin-sensitivity in mice heterozygous for PPAR-gamma deficiency. J. Clin. Invest. 2000; 105: 287-292.
8. Paguette A., Wang D., Jankowski M. et al. Effects of ovariectomy on PPAR alpha, SREBP-1c, and SCD-1 gene expression in the liver. Menopause. 2008; 15: 1169-75.
9. Sundberg J.P., Boggess D., Sundberg B.A. et al. Asebia-2J: a new allele and a model for scaring alopecia. Am. J. Pahol. 2000: 156: 2067-75.
10. Miyazaki M., Dobrzyn A., Sampath H. et al. Reduced adiposity and liver steatosis by stearoyl-CoA desaturase deficiency are independent of peroxisome proliferators-activated receptor-a. J. Biolog. Chem. 2004; 279(33): 35017-24.
11. Jeykumar S.M., LopamudraP, Padmini S. et al. Fatty acid desaturation index correlates with body mass and adiposity indices of obesity in Wistar NIN obese mutant rat strains WNIN/Ob and WNIN/GR-Ob. Nutr. Metab. 2009; 6: 27-35.
12. FlowersM.T., GroenA.K., OlerA.T. et al. Cholestasis and hypercho-lesterolemia in SCDI-deficient mice fed a low-fat, high-carbohydrate diet. J. Lipid. Res. 2006; 47: 2668-80.
13. Warensjo E., OhrvallM., Vessby B. Fatty acid composition and estimated desaturase activities are assotiated with obesity and lifestyle variables in men and women. Nut. Meta. Cardiovasc. Dis, 2006; 16(2): 128-36.
14. Choen P., Friedman J.M. Leptin and the control of metabolism: role for stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD-1). J. Nutr. 2004; 134: 2455-63.
15. Chu K., Miyazaki M., Man W.C., Ntambi J.M. Stearoyl-CoA desaturase 1 deficiency protects against hypertriglyceridemia and increases plasma high density lipoprotein cholesterol induced by liver X receptor activation. Mol. Cell. Biol. 2006; 26: 678-98.
16. Miyazaki M., Kim Y.C., Gray-Keller M.P. et al. The biosynthesis of hepatic cholesterol esters and triglycerides is impaired in mice with a disruption of the gene for stearoyl-CoA desaturase 1. J. Biol. Chem. 2000; 275: 30132-8.
17. Vernon R.G., Barber M.C.., Finley E. Modulation of the activity of acetyl-CoA carboxylase and other lipogenic enzymes by growth hormone, insulin and dxamethasone in sheep adipose tissue and relationship to adaptations to lactation. Biochem. J. 1991; 274: 543-8.
18. Mar-HeymingR., MiyazakiM., Weisglas-VolkovD. et al. Association of stearoyl-CoA desaturase 1 activity with familial combined hyper-lipidemia. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008; 28(6): 1193-9.
19. Brown J.M., Chung S., Sawyer J.K. et al. Inhibition of stearoyl-CoA desaturase 1 (SCD 1) dissociates insulin resistance and obesity from atherosclerosis. Circulation. 2008; 118(14): 1467-75.
20. SampathH., Ntambi J.M. The role of fatty acid desaturases in epidermal metabolism. Endocrinology. 2011; 3(2): 62-4.
21. Zhang S., Skalsky Y., Garfinkel D.J. MGA2 or SPT23 is regulired for transcription of helelta 9 fatty acid desaturase gene, OLE1, and nuclear membrane integrity in saccharomyces cerevisiae. Genetics. 1999; 151: 473-83.
22. Ntambi J.M. Dietary regulation of stearoyl-CoA desaturase 1 gene expression in mouse liver. J. Biol. Chem. 1992; 267(15): 10925-30.
23. Jogl G., Hsiao Y., Tong L. Structure and function of carnitine acyl-transferases. Ann. NY. Acad. Sci. 2004; 1033: 17-29.
24. Dobrzyn P., Dobrzyn A., Miyazaki M. et al. Stearoyl-CoA desaturase 1 deficiency increases fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase in liver. PNAS. 2004; 101(17): 6409-14.
25. Liu X., Miyazaki M., Flowers M.T. et al. Loss of stearoyl-CoA de-saturase-1 attenuates adipocyte inflammation: effects of adipocyte-derived oleate. Arterioscler. Thromb. Vasc. Boil. 2010; 30: 31-8.
26. Warensjo E., Rosell M., Hellenius M.L. et al. Associations between estimated fatty acid desaturase activities in serum lipids and adipose tissue in humans: links to obesity and insulin resistance. Lipids. Health. Dis. 2009; 8: 37-44.
27. AriyamaH., KonoN., MatsudaS. et al. Decrease in membrane phos-pholipids unsaturation induces unfolded protein response. J. Biol. Chem. 2010; 285(29): 22027-35.
28. Luyimbazi D., Aksakanat A., McAuliffe P.F. et al. Rapamycin regulates stearoyl CoA desaturase 1 expression in breast cancer. Mol. Cancer. Ther. 2010; 9(10): 2770-84.
29. Falvella F.S., Pascale R.M., Gariboldi M. et al. Stearoyl-CoA desaturase 1 (SCD 1) gene overexpression is associated with genetic predisposition to the hepatocarcinogenesis in mice and rats. Carcinogenesis. 2002; 23: 1933-36.
30. Титов В.Н. Синтез насыщенных, моноеновых, ненасыщенных и полиеновых жирных кислот в филогенезе, эволюционные аспекты атеросклероза. Успехи совр. биол. 2012; 132(2): 181-99.
31. Liu X., Strable M.S., Ntambi J.M. Stearoyl CoA desaturase 1: role in cellular inflammation and stress. Am. Soc. Nutr. 2011; 2: 15-22.
32. TengK.T., Nagapan G., ChengH.M., Nesaretnam K. Palm olein and olive oil cause a higher increase in postprandial lipemia compared with lard but no effect on plasma glucose, insulin and adipocytok-ines. Lipids. 2011; 46(4): 381-8.
33. Prieur X., Roszer T., Ricote M. Lipotoxicity in macrophages: evidence from diseases associated with the metabolic syndrome. Bio-chim. Biophys. Acta. 2010; 1801: 327-37.
34. Shaikh S.R., Mitchell D., Carroll E. et al. Differential effects of a saturated and a monounsaturated fatty acid on MHC class I antigen presentation. Scand. J. Immunol. 2008; 68(1): 30-42.
35. Thorn K., Hovsepyan M., Bergsten P. Reduced levels of SCD1 accentuate palmitate-induced stress in insulin-producing P-cells. Lipids. Health Dis. 2010; 9: 108-16.
36. Титов В.Н., крылин В.В., Ширяева Ю.к. Профилактика атеросклероза. Избыток в пище пальмитиновой кислоты - причина гиперхолестеринемии, синдрома воспаления резистентности миоцитов к инсулину и апоптоза. Клин. лаб. диагностика. 2011; 2: 4-15.
37. BuschA.K., GurisikE., CorderyD.V. et al. Increased fatty acid desaturation and enhanced expression of stearoyl CoA desaturase protects pancreatic beta-cells from lipoapoptosis. Diabetes. 2005; 54: 2917-24.
38. Peter A., Weigert C., Staiger H. et al. Individual stearoyl-CoA desaturase 1 expression modulates endoplasmic reticulum stress and inflammation in human myotubes and is associated with skeletal
muscle lipid storage and insulin sensitivity in vivo. Diabetes. 2009; 58(8): 1757-65.
39. Flowers M.T., Ntambi J.M. Stearoyl-CoA desaturase and the relation to high-carbohydrate diets and obesity. Biochim. Biophys. Acta. 2009; 1791(2): 85-91.
40. MiyazakiM., Man W.C., Ntambi J.M. Targeted disruption of stearoyl-CoA desaturase 1 gene in mice causes atrophy of sebaceous and meibomian glands and depletion of wax esters in the eyelid. J. Nutr. 2001; 131: 2260-8.
41. AzilmazE., Choen P., MiyazakiM. et al. Site and mechanism of lep-tin action in a rodent form of congenital lipodystrophy. J. Clin. Invest. 2004; 113: 414-24.
42. Flowers J.B., Rabaglia M.E., Schueler K.L. et al. Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 improves insulin sensitivity in lean mice but worsens diabetes in leptin deficient obese mice. Diabetes. 2007; 56: 1228-39.
43. Nguyen M.T., Favelyukis S., Nguyen A.K. A subpopulation of macrophages infiltrates hypertrophic adipose tissue and is activated by free fatty acids via toll-like receptors 2 and 4 and JNK-dependent pathways. J. Biol. Chem. 2007; 282: 35279-92.
44. Savransky V, Jun J., Li J. et al. Dyslipidemia and atherosclerosis induced by chronic intermittent hypoxia are attenuated by deficiency of stearoyl coenzyme a desaturase. Circ. Res. 2008; 103(10): 1173-80.
45. Титов В.Н. Биологические основы эволюции в кардиологии -паракринные сообщества, сосудисто-сердечная система, биологические функции и биологическая реакция. Росс. кардиол. журнал. 2011; 6(92): 76-90.
46. D'Erchia A.M., Tullo A., Lefkimmiatis K. et al. The fatty acid syn-thase gene is a conserved p53 family target from worm to human. Cell. Cycle. 2006; 5: 750-8.
47. Ford J.H. Saturated fatty acid metabolism is key link between cell division, cancer, and senescence in cellular and whole organism aging. AGE. 2010; 32: 231-7.
48. NakamuraM.T., Nara T.Y. Structure, function and dietary regulation of delta6, delta5, and delta9 desaturases. Annu. Rev. Nutr. 2004; 24: 345-76.
49. PaumenM.B., Ishida Y., Muramatsu M. et al. Inhibition of carnitine palmitoyltransferase I augments sphingolipid synthesis and palmi-tate-induced apoptosis. J. Biol. Chem. 1997; 272: 3324-9.
50. Ulloth J.E., Casiano C.A., de Leon M. Palmitic and stearic fatty acids induce caspase-dependent and -independent cell death in nerve growth factor differentiated PC12 cells. J. Neurochem. 2002; 84: 655-68.
51. Титов В.Н., Иванова К.В., Малышев П.П. и др. Общность патогенеза синдрома резистентности к инсулину и неалкогольной жировой болезни печени. Нарушение метаболизма жирных кислот и триглицеридов. Клинико-лабораторный консилиум. 2011; 4(40): 11-22.
52. Volpe J.J., Vagelos P.R. Regulation of mammalian fatty-acid synthetase the roles of carbohydrate and insulin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1974; 71(30: 889-93.
53. Waters K.M., Ntambi J.M. Insulin and dietary fructose induce stearoyl-CoA desaturase 1 gene expression in liver of diabetic mice. J. Biol. Chem. 1994; 269(44): 27773-7.
54. Верещагин А.Г. Биохимия триглицеридов. М. Наука. 1975.
55. Riserus U., Tan G.D., Fielding B.A. et al. Rosiglitazone increases indexes of stearoyl-CoA desaturase activity in humans. Diabetes. 2005; 54: 1379-84.
56. Титов В.Н. Становление в филогенезе биологической функции локомоции и системы инсулина. Биологические основы действия гормона. Успехи совр. биологии. 2012; 132(1): 52-69.
REFERENCES
1. Paton C.M., Ntambi J.M. Biochemical and physiological function of stearoyl-CoA desaturase. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009; 297: 28-37.
2. Titov V.N. The theory of biological functions and its use in clarifying the pathogenesis of common human diseases. Present-day successes. Uspechi sovremennoi biologii. 2008; 128(5): 435-452 (in Russian).
3. Kaestner K.H., Ntambi J.M., Kelly T.J., Lane M.D. Differentiation-induced gene expression in 3T3-L1 preadipocytes. A second differentially expressed gene encoding stearoyl-CoA desaturase. J. Biol. Chem. 1989; 264: 14735-61.
4. Merino D.M., Ma D., Mutch D.M. Genetic variation in lipid desaturases and its impact on the development of human disease. Lipids. Health. Dis. 2010; 9: 63-76.
5. Ntambi J.M. Regulation of stearoyl-CoA desaturase by polyunsaturated fatty acids cholesterol. J. Lipid. Res. 1999; 40: 1549-58.
6. Hebachi A.M., Knight B.L., Wiggins D. et al. Peroxisome prolifer-ators-activated receptor alpha deficiency abolishes the response of lipogenic gene expression to re-feeding: restoration of the normal response by activation of liver X receptor alpha. J. Biol. Chem. 2008; 283: 4866-76.
7. Miles P.D., Barak Y., He W. et al. Improved insulin-sensitivity in mice heterozygous for PPAR-gamma deficiency. J. Clin. Invest. 2000; 105: 287-292.
8. Paguette A., Wang D., Jankowski M. et al. Effects of ovariectomy on PPAR alpha, SREBP-1c, and SCD-1 gene expression in the liver. Menopause. 2008; 15: 1169-75.
9. Sundberg J.P., BoggessD., SundbergB.A. et al. Asebia-2J: a new allele and a model for scaring alopecia. Am. J. Pahol. 2000: 156: 2067-75.
10. Miyazaki M., Dobrzyn A., Sampath H. et al. Reduced adiposity and liver steatosis by stearoyl-CoA desaturase deficiency are independent of peroxisome proliferators-activated receptor-a. J. Biolog. Chem. 2004; 279(33): 35017-24.
11. Jeykumar S.M., Lopamudra P, Padmini S. et al. Fatty acid desaturation index correlates with body mass and adiposity indices of obesity in Wistar NIN obese mutant rat strains WNIN/Ob and WNIN/GR-Ob. Nutr. Metab. 2009; 6: 27-35.
12. FlowersM.T., GroenA.K., OlerA.T. et al. Cholestasis and hypercho-lesterolemia in SCDI-deficient mice fed a low-fat, high-carbohydrate diet. J. Lipid. Res. 2006; 47: 2668-80.
13. Warensjo E., OhrvallM., Vessby B. Fatty acid composition and estimated desaturase activities are assotiated with obesity and lifestyle variables in men and women. Nut. Meta. Cardiovasc. Dis, 2006; 16(2): 128-36.
14. Choen P., Friedman J.M. Leptin and the control of metabolism: role for stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD-1). J. Nutr. 2004; 134: 2455-63.
15. Chu K., Miyazaki M., Man W.C., Ntambi J.M. Stearoyl-CoA desaturase 1 deficiency protects against hypertriglyceridemia and increases plasma high density lipoprotein cholesterol induced by liver X receptor activation. Mol. Cell. Biol. 2006; 26: 678-98.
16. MiyazakiM., Kim Y.C., Gray-KellerM.P. et al. The biosynthesis of hepatic cholesterol esters and triglycerides is impaired in mice with a disruption of the gene for stearoyl-CoA desaturase 1. J. Biol. Chem. 2000; 275: 30132-8.
17. Vernon R.G., Barber M.C.., Finley E. Modulation of the activity of acetyl-CoA carboxylase and other lipogenic enzymes by growth hormone, insulin and dxamethasone in sheep adipose tissue and relationship to adaptations to lactation. Biochem. J. 1991; 274: 543-8.
18. Mar-Heyming R., Miyazaki M., Weisglas-Volkov D. et al. Association of stearoyl-CoA desaturase 1 activity with familial combined hyperlipi-demia. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008; 28(6): 1193-9.
19. Brown J.M., Chung S., Sawyer J.K. et al. Inhibition of stearoyl-CoA desaturase 1 (SCD 1) dissociates insulin resistance and obesity from atherosclerosis. Circulation. 2008; 118(14): 1467-75.
20. Sampath H., Ntambi J.M. The role of fatty acid desaturases in epidermal metabolism. Endocrinology. 2011; 3(2): 62-4.
21. Zhang S., Skalsky Y., Garfinkel D.J. MGA2 or SPT23 is regulired for transcription of helelta 9 fatty acid desaturase gene, OLE1, and nuclear membrane integrity in saccharomyces cerevisiae. Genetics. 1999; 151: 473-83.
22. Ntambi J.M. Dietary regulation of stearoyl-CoA desaturase 1 gene expression in mouse liver. J. Biol. Chem. 1992; 267(15): 10925-30.
23. Jogl G., Hsiao Y., Tong L. Structure and function of carnitine acyl-transferases. Ann. NY. Acad. Sci. 2004; 1033: 17-29.
24. Dobrzyn P., Dobrzyn A., Miyazaki M. et al. Stearoyl-CoA desaturase 1 deficiency increases fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase in liver. PNAS. 2004; 101(17): 6409-14.
25. Liu X., Miyazaki M., Flowers M.T. et al. Loss of stearoyl-CoA de-saturase-1 attenuates adipocyte inflammation: effects of adipocyte-derived oleate. Arterioscler. Thromb. Vasc. Boil. 2010; 30: 31-8.
26. Warensjo E., RosellM., Hellenius M.L. et al. Associations between estimated fatty acid desaturase activities in serum lipids and adipose tissue in humans: links to obesity and insulin resistance. Lipids. Health. Dis. 2009; 8: 37-44.
27. AriyamaH., KonoN., MatsudaS. et al. Decrease in membrane phospholipids unsaturation induces unfolded protein response. J. Biol. Chem. 2010; 285(29): 22027-35.
28. Luyimbazi D., Aksakanat A., McAuliffe P.F. et al. Rapamycin regulates stearoyl CoA desaturase 1 expression in breast cancer. Mol. Cancer. Ther. 2010; 9(10): 2770-84.
29. Falvella F.S., Pascale R.M., Gariboldi M. et al. Stearoyl-CoA desaturase 1 (SCD 1) gene overexpression is associated with genetic predisposition to the hepatocarcinogenesis in mice and rats. Carcinogenesis. 2002; 23: 1933-36.
30. Titov V.N. Synthesis of saturated, monoenoic, and unsaturated fatty acids in the polyene phylogeny, evolutionary aspects of atherosclerosis. Present-day successes. Uspechi sovremennoi biologii. 2012; 132(2): 181-99 (in Russian).
31. LiuX., Strable M.S., Ntambi J.M. Stearoyl CoA desaturase 1: role in cellular inflammation and stress. Am. Soc. Nutr. 2011; 2: 15-22.
32. TengK.T., Nagapan G., ChengH.M., NesaretnamK. Palm olein and olive oil cause a higher increase in postprandial lipemia compared with lard but no effect on plasma glucose, insulin and adipocytok-ines. Lipids. 2011; 46(4): 381-8.
33. Prieur X., Roszer T., Ricote M. Lipotoxicity in macrophages: evidence from diseases associated with the metabolic syndrome. Bio-chim. Biophys. Acta. 2010; 1801: 327-37.
34. Shaikh S.R., Mitchell D., Carroll E. et al. Differential effects of a saturated and a monounsaturated fatty acid on MHC class I antigen presentation. Scand. J. Immunol. 2008; 68(1): 30-42.
35. Thorn K., Hovsepyan M., Bergsten P. Reduced levels of SCD1 accentuate palmitate-induced stress in insulin-producing ß-cells. Lipids. Health Dis. 2010; 9: 108-16.
36. Titov V.N., Krylin V.V., Shiryaeva J.K. Prevention of atherosclerosis. The excess of palmitic acid in food - the cause of hypercholester-olemia, inflammation syndrome of insulin resistance and myocyte apoptosis. Wedge. Klinicheskaya laboratornaya diagnostica. 2011; 2: 4-15 (in Russian).
37. BuschA.K., GurisikE., CorderyD.V. et al. Increased fatty acid desaturation and enhanced expression of stearoyl CoA desaturase protects pancreatic beta-cells from lipoapoptosis. Diabetes. 2005; 54: 2917-24.
38. Peter A., Weigert C., Staiger H. et al. Individual stearoyl-CoA desaturase 1 expression modulates endoplasmic reticulum stress and inflammation in human myotubes and is associated with skeletal muscle lipid storage and insulin sensitivity in vivo. Diabetes. 2009; 58(8): 1757-65.
39. Flowers M.T., Ntambi J.M. Stearoyl-CoA desaturase and the relation to high-carbohydrate diets and obesity. Biochim. Biophys. Acta. 2009; 1791(2): 85-91.
40. MiyazakiM., Man W.C., Ntambi J.M. Targeted disruption of stearoyl-CoA desaturase 1 gene in mice causes atrophy of sebaceous and meibomian glands and depletion of wax esters in the eyelid. J. Nutr. 2001; 131: 2260-8.
41. Azilmaz E., Choen P., Miyazaki M. et al. Site and mechanism of lep-
tin action in a rodent form of congenital lipodystrophy. J. Clin. Invest. 2004; 113: 414-24.
42. Flowers J.B., RabagliaM.E., SchuelerK.L. et al. Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 improves insulin sensitivity in lean mice but worsens diabetes in leptin deficient obese mice. Diabetes. 2007; 56: 1228-39.
43. Nguyen M.T., Favelyukis S., Nguyen A.K. A subpopulation of macrophages infiltrates hypertrophic adipose tissue and is activated by free fatty acids via toll-like receptors 2 and 4 and JNK-dependent pathways. J. Biol. Chem. 2007; 282: 35279-92.
44. Savransky V, Jun J., Li J. et al. Dyslipidemia and atherosclerosis induced by chronic intermittent hypoxia are attenuated by deficiency of stearoyl coenzyme a desaturase. Circ. Res. 2008; 103(10): 1173-80.
45. Titov V.N. Biological basis of evolution in cardiology - paracrine community, vascular cardiac system, biological function and biological response. Ross. Cardiol. zhurnal. 2011; 6(92): 76-90 (in Russian).
46. D'Erchia A.M., Tullo A., Lefkimmiatis K. et al. The fatty acid syn-thase gene is a conserved p53 family target from worm to human. Cell. Cycle. 2006; 5: 750-8.
47. Ford J.H. Saturated fatty acid metabolism is key link between cell division, cancer, and senescence in cellular and whole organism aging. AGE. 2010; 32: 231-7.
48. NakamuraM.T., Nara T.Y. Structure, function and dietary regulation of delta6, delta5, and delta9 desaturases. Annu. Rev. Nutr. 2004; 24: 345-76.
49. PaumenM.B., Ishida Y., Muramatsu M. et al. Inhibition of carnitine palmitoyltransferase I augments sphingolipid synthesis and palmi-tate-induced apoptosis. J. Biol. Chem. 1997; 272: 3324-9.
50. Ulloth J.E., Casiano C.A., de Leon M. Palmitic and stearic fatty acids induce caspase-dependent and -independent cell death in nerve growth factor differentiated PC12 cells. J. Neurochem. 2002; 84: 655-68.
51. Titov V.N., Ivanova K.V., Malyshev P.P. et al. The common patho-genesis of insulin resistance syndrome and nonalcoholic fatty liver disease. Report metabolism of fatty acids and triglycerides. Klinical laboratorny consulium. 2011; 4(40): 11-22 (in Russian).
52. Volpe J.J., Vagelos P.R. Regulation of mammalian fatty-acid synthetase the roles of carbohydrate and insulin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1974; 71(30: 889-93.
53. Waters K.M., Ntambi J.M. Insulin and dietary fructose induce stearoyl-CoA desaturase 1 gene expression in liver of diabetic mice. J. Biol. Chem. 1994; 269(44): 27773-7.
54. VereshchaginA.G. Biochemistry triglycerides. M., Nauka. 1975 (in Russian).
55. Riserus U., Tan G.D., Fielding B.A. et al. Rosiglitazone increases indexes of stearoyl-CoA desaturase activity in humans. Diabetes. 2005; 54: 1379-84.
56. Titov V.N. Formation in the phylogeny of the biological function of locomotion and of insulin. Biological basis of the hormone. Present-day successes. Uspechi sovremennoi biologii. 2012; 132(1): 52-69 (in Russian).
Поступила 19.12.12
= Вниманию авторов! |
Ё С 1 сентября 2013 г. начинается подписка на журнал =
Ё «Клиническая лабораторная диагностика» \
Ё на I полугодие 2014 г. Ё
Ё Индекс журнала для индивидуальных подписчиков - 71442, Ё
Ё для предприятий и организаций - 71443 Ё
Ё в Каталоге агентства «Роспечать». Ё
1111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111
