CC BY
342
БИОХИМИЯ
© В.Н. ТИТОВ, 2014
УДК 616.379-008.64-085.272.4-036.8
В.Н. Титов
КЛИНИЧЕСКАЯ БИОХИМИЯ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ СТАТИНОВ. ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ, СТАТИНЫ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, Москва
В печени статины ингибируют синтез специфичного пула холестерина (ХС), который гепатоциты образуют de novo для монослоя полярныхлипидов на поверхности формируемых липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Уменьшая содержания неэтерифицированного ХС в монослое, статины активируют гидролиз триглицеридов в ЛПОНП, формирование липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и поглощение их клетками чрез апоВ-100-рецепторы. Активируя поглощение ЛПНП, статины восстанавливают функциональное действие эссенциальных полиеновых жирных кислот (поли-ЖК). Поли-ЖК, фибраты и глитазоны формируют в клетках эффективный олеиновый вариант метаболизма, при котором митохондрии окисляют преимущественно олеиновую ЖК. Статины, не активируя окисление в пероксисомах и ингибируя активность стеарил-КоА-десатуразы, формируют в клетках менее эффективный пальмитиновый вариант метаболизма ЖК при окислении в митохондриях пальмитиновой ЖК. Для синтеза оптимального количества АТФ недостаточно ЖК при гидролизе экзогенных триглицеридов; необходимо использовать ЖК, запасенные в адипоцитах. Это и является причиной формирования статинами резистентности к инсулину. Функционально ЛПОНП и ЛПНП филогенетически разные; первые переносят к клеткам ЖК в форме триглицеридов; вторые - в форме эфиров со спиртом ХС. Статины нормализуют поглощение клетками эссенциальных поли-ЖК, которые и проявляют физиологичное действие, называемое плеотропным.
Ключевые слова: статины; холестерин; липопротеины очень низкой плотности; липолиз; инсулин; резистентность к инсулину
V.N. Titov
THE CLINICAL BIOCHEMISTRY OF HYPO-LIPEDEMIC THERAPY AND MECHANISMS OF ACTION OF STATINS: THE FATTY ACIDS, STATINS AND DIABETES MELLITUS.
The Russian cardiologic R&D production complex of Minzdrav of Russia, 121552 Moscow, Russia
In liver, .statins inhibit synthesis of specific pool of cholesterol which is formed de novo by hepatocytes for monolayer of polar lipids at the surface of forming lipoproteins of very low density. The statins, decreasing content of non-esterified cholesterol in monolayer, activate hydrolysis of triglycerides in lipoproteins of very low density, formation of lipoproteins of low density and their absorption by cells through apoB-100 receptors. The statins, activating absorption of lipoproteins of low density, restore functional action of essential polyenoic fatty acids. The essential polyenoic fatty acids, fibrates and glitazones form in cells effective oleic version of metabolism when mitochondrions predominantly oxidize oleic fatty acid. The statins, non-activating oxidation in peroxisomes and inhibiting activity of stearil-KoA-desaturase, form in cells less effective palmitic variant of metabolism of fatty acids under oxidation of palmitic fatty acid in mitochondrions. The fatty acids are not enough under hydrolysis of exogenous triglycerides to synthesize optimal amount of ATP. The fatty acids accumulated in adipocytes are to be used. This is the cause of formation by statins the resistance to insulin. Functionally, lipoproteins of very low density and lipoproteins of low density are phylogenetically different. The former ones transfer fatty acids to cells in the form of triglycerides and the latter ones - in the form of ethers with alcohol cholesterol. The statins normalize absorption of essential polyenoic fatty acids by cells which manifest a physiological action named a pleotropic one.
Keywords: statins, cholesterol, lipoproteins of very low density, lipolysis, insulin, resistance to insulin
1. Введение. Последние годы лечение статинами (ингибиторы Р-гидрокси-Р-метилглютарил-КоА-редуктазы) при ишемической болезни сердца, атероматозе интимы коронарных артерий стало настолько распространенным [1], что можно слышать советы назначать статины чуть ли не всем пациентам и даже в целях профилактики [2]. Нельзя сказать, что статины не понижают содержа-
Для корреспонденции:
Титов Владимир Николаевич, д-р мед. наук, проф., рук. лаб. клин. биохимии липидов
Адрес: 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а E-mail: [email protected]
ние в плазме крови холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ), не уменьшают ХС липопротеинов низкой плотности (ХСЛПНП) [3], не улучшают тест эндотелий(поток) зависимой вазодилатации [4] и не влияют на выраженность атероматоза интимы артерий [5]. Однако роль ХС в патогенезе атеросклероза уже перестала быть однозначной [6] и необходимо время, чтобы разобраться в механизмах действия статинов. В холестериновой теории атеросклероза рационально то, что причиной его является экзогенная гиперхолестеринемия, нарушение биологической функции трофологии (функции питания), биологической реакции экзотрофии (внешнего питания). Рационально, мы полагаем, соразмерить позитивное действие статинов и побочное действие, которые
оказывают статины на процессы метаболизма [7]. Что же в наших представлениях о статинах соответствует обшей биологии, физической химии и что им противоречит?
2. Формирование ЛПОНП в гепатоцитах и синтез холестерина. Статины ингибируют синтез ХС в печени; это действительно так. Однако представление о том, что гепатоциты синтезируют пул ХС, который липопротеи-ны (ЛП) переносят ко всем клеткам, не соответствует биологии. Спирт ХС достоин всякого уважения; его синтезирует каждая животная клетка quantum sates, и это отличает ее от клеток растений, которые ХС не синтезируют. Все попытки искусственно синтезировать что-либо подобное ХС по физико-химическими и биологическими свойствами успеха не имели. Каждая клетка начала синтез ХС на самых ранних ступенях филогенеза, еще на аутокринном (клеточном) уровне [8]; и этот ХС от каждой клетки надо отвозить наравне с мочевиной, креатинином и СО2. Поэтому на ранних ступенях развития (филогенеза) сформировались апоА-I липопротеины высокой плотности (ЛПВП) [9]. Они отвозят ХС, который синтезируют клетки и который становится «ката-болитом». Метаболизм жирных кислот (ЖК), как и ХС, регулирован на уровне клеток и изменить это в ранних многоклеточных, паракринно регулируемых сообществах клеток или на уровне организма невозможно. На ступенях филогенеза система ЛП-переноса к клеткам и поглощение ими ЖК претерпела три качественных этапа.
Первым в филогенезе доставлять к клеткам ЖК стали ЛПВП, которые переносили их в форме только полярных фосфолипидов (ФЛ) (рис. 1). Пул апоА-I ЛПВП для переноса к клеткам ЖК, синтезируют клетки тонкого кишечника (энтероциты); пул апоА-I + апоА-II ЛПВП для отвоза от клеток ХС синтезируют гепатоциты. Липидами являются ЖК и все соединения, в состав которых они входят. Глицерин и ХС - это спирты и служат для образования неполярной формы ЖК; после этерификации спиртов с ЖК они становятся неполярными липидами. Из ЛПВП клетки поглощают ненасыщенные ЖК с 2-3 двойными связями (ДС) - (ННЖК) и полиеновые ЖК с 4-6 ДС (ПНЖК). Клетки поглощают ЖК пассивно - путем переэтерифи-кации между ФЛ ЛПВП и ФЛ плазматической мембраны клеток. По мере развития такого поглощения ЖК клеткам стало явно недостаточно. Уже у ранних многоклеточных на уровне паракринно-регулируемых сообществ клеток (СК) в филогенезе сформировалось активное, рецептор-ное поглощени клетками ЖК и отработаны иные способы доставки.
В СК на ступенях филогенеза иной апо - апоВ-100 сформировал второй этап переноса к клеткам ЛП; произошло формирование ЛПНП (ЛПНП) (рис. 2). В отличие от апоА-I ЛПВП: а) апоВ-100 связывает в десятки раз больше липидов; б) это уже не полярные ФЛ, а неполярные ННЖК и ЭСПНЖК, этерифицированные со спиртами глицерином в форму ТГ и эфиров ХС; в) поглощают их клетки уже путем активного, апоВ-100-рецепторного эндоцитоза. При этом функция спиртов глицерина и ХС является сходной; они преобразуют ЖК из полярной в неполярную форму липидов. Только в форме эфиров клетки могут поглощать ЖК путем эндоцитоза в составе ЛПНП. На ранних ступенях филогенеза в ЛПНП содержание насыщенных жирных кислот (НЖК) + МЖК, ННЖК + ПНЖК соотносятся приблизительно как равные части. Примерно в таком соотношении ЖК содержала и пища при жизни в мировом океане.
ЛПВП
Мицеллы НЖК
Предшественники энтероцитов
Клетки РСТ
(предшественники
адипоцитов)
Рис. 1. Ранний в филогенезе перенос всех ЖК в форме полярных липидов, в ЛПВП и лимфе в форме мицелл при пассивном поглощении их клетками.
РСТ - рыхлая соединительная ткань.
На более поздних ступенях филогенеза при формировании биологической функции локомоции (функция движения за счет сокращения поперечно-полосатых миоцитов) существенно возросла потребность скелетных миоцитов в н-ЖК + моно-ЖК как субстрата для окисления в митохондриях и синтеза АТФ. Она во много раз превысила возможности ЛПНП; это обусловило на последующих ступенях филогенеза формирование третьего этапа переноса к клеткам ЖК. Сформировался новый класс ЛП - ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), которые стали переносить к клеткам в основном НЖК + МЖК. Инициировали функцию ЛПОНП: а) становление биологической функции локомоции (миграции и перелеты в поисках пищи); б) действие системы инсулина (ИНС), которого биология призвала отвечать за обеспечение энергией биологической функции локомоции; в) синтез нового, филогенетически позднего апо - апоЕ.
Новая система переноса к клеткам только НЖК + МЖК в десятки раз превысила производительность ЛПНП. Ко времени становления биологической функции локомоции соотношение НЖК + МЖК:ННЖК:ПНЖК, которые к клеткам переносили ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП, стало соотноситься как 100:10:1 (рис. 3). АпоЕ/В-100 ЛПОНП - это третий филогенетически наиболее поздний этап совершенствования системы ЛП. При этом на-
ЛПВП (ННЖК и ПНЖК)
Адилоциты сальника
Рис. 2. Второй этап переноса к клеткам НЖК + МНЖК и ННЖК + ПНЖК в форме эфиров с глицерином и ХС в ЛПНП; клетки активно поглощали путем апоВ-100-эндоцитоза.
ннжк пнжк
Тонкая кишка
Адипоциты сальника
Рис. 3. Третий в филогенезе этап переноса НЖК + МЖК в неполярных ТГ в составе ЛПОНП и поглощение их скелетными миоцитами путем апоЕ/В-100-рецепторного эндоцитоза.
чальные этапы переноса ЖК, которые происходят в ге-патоцитах, являются для ЛПНП и ЛПОНП общими. Что же это за пул ХС, синтез которого только в гепатоцитах ингибируют статины?
В микросомах гепатоциты синтезируют два раздельных пула ХС: а) филогенетически ранний пул, сформированный еще на клеточной уровне - пул проницаемости мембраны клеток, жизнеобеспечения гепатоцита; б) второй - филогенетически поздний пул ХС предназначен для формирования гепатоцитами ЛПОНП. Этот специфичный для гепатоцитов пул синтеза ХС, мы полагаем, и ингибируют статины. Синтез двух пулов ХС: а) сформирован на разных ступенях филогенеза; б) происходит в разных компартментах (структурах гепатоцитов); в) регулированы они разными механизмами. Если первый пул выраженно постоянен, то синтез второго пула зависит от количества принятых с пищей НЖК+МНЖК и содержания в ней углеводов [10]. Третьего пула ХС, который ЛП призваны переносить к клеткам, в гепатоцитах нет; ЛП от печени к клеткам ХС не переносят. Какова же столь необходимая функция ХС в ЛПОНП, что для
Рис. 4. Монослой полярных молекул (фосфатидилхолинов и ХС) на поверхности гидрофобной массы ТГ в составе ЛПОНП. Структура полярного и неполярного эфира ХС с ЖК.
нее гепатоциты формируют отдельный пул ex tempore синтеза ХС?
После того как апоВ-100 связал НЖК+МНЖК в форме ТГ в ЛПОНП, перед выходом в гидрофильную среду кровотока, поверхность ТГ надо покрыть монослоем полярных молекул - ФЛ и ХС. Полярный монослой в ЛПОНП сходен с наружным монослоем бислойной мембраны клеток (рис. 4). В нем отношение ФЛ/ХС в монослое может быть от 10:4 до 10:8. Количество ЛПОНП, которые образуют за сутки гепатоциты в физиологичных условиях, может достигать 100 г и более, для этого клетки печени синтезируют ~ 1 г ХС. Количество ХС, которое после еды требуется синтезировать ex tempore в гепатоцитах, определяется: а) содержанием в пище НЖК+МЖК, которые гепатоциты ресинтезируют в ТГ и б) содержанием в пище углеводов, которые in vivo депонировать негде.
В цитозоле миоцитов и гепатоцитов можно депонировать не более 500 г глюкозы (ГЛЮ) в форме гликогена. Все остальное количество ГЛЮ, принятых с пищей углеводов гепатоциты используют в синтезе in situ de novo пальмитиновой НЖК (Пальм НЖК); превращают Пальм НЖК в олеиновую МНЖК и этерифицируют с глицерином в состав пальмитиновых и олеиновых ТГ и далее структурируют в состав пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП. Количество в пище НЖК + МЖК + углеводы определяет, сколько ХС надо синтезировать для формирования ЛПОНП. Образование монослоя полярных липидов на поверхности неполярной массы ТГ в ЛПОНП является обязательным. Если кормить крыс только ГЛЮ, из которой гепатациты синтезируют Пальм НЖК, далее олеиновую МЖК, синтез ХС все равно будет происходить.
В зависимости от того, какие экзогенные ЖК энтеро-циты поглотили в форме 2-моноацилглицеридов; сколь велик пул экзогенных НЖК и МНЖК; сколь много НЖК и МЖК синтезировано de novo из ГЛЮ, гепатоциты синтезируют пальмитиновые, олеиновые, линолевые и линоленовые ТГ. Это определено тем, какая ЖК находится во второй (sn-2) позиции трехатомного спирта глицерина. Далее, можно полагать, апоВ-100 раздельно структурирует эти ТГ в состав пальмитиновых, олеиновых, линолевых и линоленовых ЛПОНП. Уже в кровотоке с пальмитиновыми и олеиновыми ЛПОНП связывается апоЕ; его как белок-вектор синтезируют скелетные миоциты. АпоВ-100 в ЛПОНП взаимодействует с апоЕ; вместе они формируют кооперативный апоЕ/В-100-лиганд. Далее, преимущественно скелетные миоциты, поглощают пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП путем апоЕ/В-100-рецепторного эндоцитоза. Таким образом, на поздних ступенях филогенеза при становлении биологической функции локомоции сформировался направленный, векторный перенос НЖК + МЖК к скелетным, поперечно-полосатым миоцитам. Линолевые и линоленовые ЛПОНП после гидролиза в них части ТГ и выставления на мембрану апоВ-100-лиганда поглощают клетки в форме ЛПНП путем апоВ-100-эндоцитоза ТГ [11]. В филогенезе более ранние ЛПНП и более поздние ЛПОНП - два последовательных способа переноса к клеткам ЖК; ЛПНП - перенос и активное поглощение клетками ННЖК + ПНЖК, ЛПОНП - НЖК + МЖК.
3. Функциональное различие ЛПНП и ЛПОНП и поглощение их клетками. В физиологичных условиях гепатоциты секретируют в кровоток пальмитиновые, олеиновые, линолевые и линоленовые ЛПОНП в неактивной форме: а) все они физиологично перегружены ТГ; б) апоВ-100 в них не имеет активной конформации
Рис. 5. Схема взаимодействия активного центра постгепариновой ЛПЛ и апоС-11 с гидрофобным субстратом - ТГ в составе ЛПОНП при наличии между ними монослоя из ФЛ + ХС.
(пространственной, стерической формы молекулы); поэтому в) на поверхности ЛПОНП нет домена-лиганда для апоЕ/В-100-рецепторов скелетных миоцитов. Для формирования апоЕ/апоВ-100-лиганда необходимо, чтобы в связи с апоВ-100 осталось оптимальное количество ТГ; физиологично избыточное количество ТГ из ЛПОНП и ЛПНП надо удалить. Гидролиз пальмитиновых и олеиновых ТГ в ЛПОНП катализирует постгепариновая ли-попротеинлипаза (ЛПЛ) и ее кофактор апоС-11. Гидролиз линолевых и линоленовых ТГ в ЛПНП активирует иной фермент - печеночную липазу и ее кофактор апоС-Ш. Действие гепарина заключается в том, что он освобождает ЛПЛ, которая связана с гликокаликсом на мембране клеток эндотелия [12].
Как только в связи с апоВ-100 остается оптимальное количество ТГ: а) молекула апоВ-100 быстро изменяет конформацию (пространственную форму) и на поверхности ЛПОНП оказывается апоВ-100-домен-лиганд; б) с ним связывается циркулирующий динамичный апоЕ; в) они вместе в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП формируют кооперативный апоЕ/В-100-лиганд; г) его быстро связывают апоЕ/В-100-рецепторами скелетные миоциты; д) поглощают все пальмитиновые и олеиновое лигандные ЛПОНП. И чем быстрее в ЛПОНП произойдет гидролиз ТГ, тем скорее скелетные миоциты поглотят все пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП.
В физиологичных условиях параметры гидролиза ТГ в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП в крови определяют три фактора а) активность постгепариновой ЛПЛ и кофактора апоС-11; б) количество полярного ХС в монослое ЛПОНП; в) соотношение пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП [13]. При врожденных дефектах в первичной структуре постгепариновой ЛПЛ и ее кофактора апоС-11 формируется гиперлипопротеинемия (ГЛП) фенотипа I. Параметры гидролиза ТГ в ЛПОНП определяет и количество полярного спирта ХС в моно-сле липидов на поверхности ТГ. Липолиз (гидролиз ТГ)
в ЛПОНП происходит в условиях, при которых постгепариновая ЛПЛ располагается в гидрофильной межклеточной среде, а ТГ - субстрат гидролиза находятся в гидрофобной массе ТГ в ЛПОНП. Разделяет их монослой из ФЛ и полярного ХС.
И чем в полярном монослое содержание ХС меньше, чем более проницаем монослой из ФЛ, тем: а) гидролиз ТГ в ЛПОНП проходит быстрее; б) скорее ЛПОНП формируют кооперативный апоЕ/В-100-лиганд; в) более быстро пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП поглощают миоциты путем апоЕ/В-100-эндоцитоза; г) короче и менее выражена постпрандиальная гиперлипидемия и д) ниже в плазме крови уровень ХС-ЛПНП и выше ХС-ЛПВП (рис. 5).
Гиполипидемическое действие статинов состоит в том, что они, ингибируя синтез в гепатоцитах специфичного пула ХС; понижая содержание стерола в полярном монослое ЛПОНП; активируя липолиз в ЛПОНП и выставляя на поверхность ЛПОНП апоЕ/В-100-лиганда, ускоряют рецепторное поглощение их скелетными мио-цитами. Изолированно мы не измеряем содержание ХС-ЛПОНП. Напомним, что в период постпрандиальной гиперлипидемии после приема пищи гепатоциты се-кретируют в кровоток в 10 раз больше ЛПОНП, чем их содержится в крови натощак. Большую часть ЛПОНП поглотят миоциты путем апоЕ/В-100-рецепторного эн-доцитоза через несколько часов после еды. Все превращения ЛПОНП, в том числе и при действии статинов, происходят во время постпрандиальной гиперлипиде-мии, несколько часов после еды.
Напомним, что после еды содержание в кровотоке пальмитиновых + олеиновых ЛПОНП более чем в 10 раз выше, чем линолевых + линоленовых, и действие на них статинов одинаково. Миоциты при действии статинов ускоряют поглощение только пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП; в крови остаются преимущественно лино-левые и линоленовые ЛПОНП, которые при гидролизе приобретают гидратированную плотность ЛПНП. В то время как ЛПОНП содержат преимущественно Пальм НЖК и олеиновую МЖК образованные в крови ЛПНП содержат главным образом линолевую и линоленовую ННЖК и ПНЖК. В равной мере статины активируют гидролиз ТГ в линолевых и линоленовых ЛПОНП, превращают их в ЛПНП и ускоряют поглощение клетками ЛПНП путем апоВ-100-рецепторного эндоцитоза. Активация статинами поглощения миоцитами ЛПОНП и ЛПНП является причиной выраженного понижения уровня ТГ, а усиление поглощения клетками ЛПНП обусловливает понижение уровня ХС.
Действие статинов наиболее выражено у пациентов с ГЛП 11б фенотипа; препарат ускоряет поглощение клетками ЛПОНП и ЛПНП. Менее эффективно применение статинов при семейной гиперхолестеринемии, при ГЛП фенотипа 11а [14, 15]. У этих пациентов нет нарушений в биохимических превращениях в ЛПОНП, апоЕ/В-100-рецепторном эндоцитозе и содержание ТГ в плазме крови близко к нижней границе нормы или ниже.
4. Условия снижения эффективности действия статинов. Почему же у части пациентов статины слабо понижают в плазме крови концентрацию ТГ, ХС и ХС-ЛПНП. Это, мы полагаем, определено высоким содержание в пище экзогенной Пальм НЖК, пальмитиновых ТГ в печени и пальмитиновых ЛПОНП в межклеточной среде. Хотя статины и ингибируют синтез ХС в печени, этого оказывается недостаточно для активации гидролиза ТГ в ЛПОНП, формирования лиганда и поглощения ЛПОНП клетками. Недостаточная эффективность дей-
Рис. 6. Схема ингибирования статинами пула спирта ХС в печени, пула, необходимого для секреции гепатоцитами ЛПОНП в кровоток.
ствия статинов определена не ими, а низкой способностью постгепариновой ЛПЛ гидролизовать пальмитиновые ТГ в одноименных ЛПОНП (рис. 6).
Напомним, что в физиологичных условиях параметры гидролиза ТГ в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП в крови определяют три фактора: а) активность постгепариновой ЛПЛ и ее кофактора апоС-11; б) количество полярного ХС в монослое на поверхности ТГ в составе ЛПОНП; в) соотношение пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП. Пальмитиновые ТГ в пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП содержат три изоформы: пальмитоил-пальмитоил-пальмитат (ППП), пальмитоил-пальмитоил-олеат (ППО) и олеил-пальмитоил-олеат (ОПО). Олеиновые ТГ представлены также тремя изоформами: оле-ил-олеил-олеат (ООО), олеил-олеил-пальмитат (ООП) и пальмитоил-олеил-пальмитат (ПОП).
Если попытаться расставить изоформы ТГ в порядке возрастания константы скорости гидролиза их в ЛПОНП при действии постгепариновой ЛПЛ, получим, можно полагать, следующую последовательность субстратов: ППП - ППО - ОПП - ПОО - ООП - ООО.
При этом низкая способность постгепариновой ЛПЛ является основной причиной медленного гидролиза ТГ в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП и поглощения миоцитами ЛПОНП. И чем больше гепатоциты секре-тируют в кровоток пальмитиновые ЛПОНП, тем формирование лиганда становится более длительным. При медленном гидролизе ТГ и длительном пребывании ЛПОНП в кровотоке в них из ЛПВП при действии белка, переносящего эфиры холестерина, переходят ЭСПНЖК, этерифицированные спиртом ХС. Физиологично ПНЖК спонтанно постоянно переходят в состав только ЛПНП, поскольку в физиологичных условиях ЛПОНП пребывают в крови только в период постпрандиальной ги-перлипидемии. При этом пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП, медленно связывая холестериновые эфиры ПНЖК, увеличивают гидратированную плотность, которая становится равной ЛПНП.
ЛПОНП, которые не сформировали лиганд и которых не могут поглотить клетки, становятся в крови по сути биологическим «мусором». В итоге ЛПОНП и ЛПНП после физиологичного окисления активными формами О2 при действии миелопероксидазы нейтрофилов и разных способов модификации становятся компонентами атероматозных масс в интиме артерий [16]. После активированного поглощения ЛПОНП при действии статинов все клетки in vivo медленно метаболизируют пальмитиновые ТГ как ППП, ППО и ОПП. К примеру, температура плавления изоформ ТГ - ППП равна 48oC; гидролиз в клетках такого ТГ практически невозможен. Если в липидных «каплях» цитозоля произошло накопление ППП, эти клетки погибают по типу апоптоза. При этом цитотоксичное действие in vivo проявляют как избыток неэтерифицированной Пальм НЖК, так и пальмитиновые ТГ, особенно изоформа ППП. Если действие статинов недостаточно эффективно, необходимо нормализовать: а) биологическую функцию трофологии (питания), понизить содержание в пище Пальм н-ЖК до уровня 15% всех ЖК; б) уменьшить синтез пальмитиновых ТГ из экзогенных углеводов и ГЛЮ, а также образование пальмитиновых ЛПОНП; в) физиологично нормализовать перенос и метаболизм ТГ и ЖК в клетках.
5. Инсулин и олеиновый вариант метаболизма ЖК; статины и пальмитиновый метаболизм субстратов. Наиболее часто причиной атеросклероза и атероматоза интимы артерий эластического типа являются: а) нарушение биологической функции питания; б) патология превращения в крови пальмитиновых ЛПОНП и формирование пальмитиновых ЛПНП; в) афизиологичный метаболизм пальмитиновых ТГ в клетках [17]. Это блокирует поглощение клетками линолевых и линоленовых ЛПНП и формирует в клетках дефицит ЭСПНЖК. ИНС регулирует только ЛПОНП - перенос ими НЖК + МЖК к миоцитам как субстрата для наработки клетками энергии. ИНС экспрессирует синтез апоЕ и усиливает поглощение скелетными миоцитами субстратов энергии.
Биологическое предназначение ИНС - обеспечение энергией биологической функции локомоции. Чем больше гепатоциты синтезируют олеиновой моно-ЖК и олеиновых ТГ, формируют олеиновых ЛПОНП, тем в большей мере клетки обеспечены энергией. Синтез АТФ более производителен, если митохондрии окисляют преимущественно олеиновую МЖК. Напомним, что окисление в митохондриях клеток линолевой и ли-ноленовой ННЖК физиологично не происходит. Какой гуморальный медиатор in vivo отвечает за то, чтобы как можно большее ТГ в ЛПОНП были олеиновыми и меньше пальмитиновыми? Им в первую очередь является ИНС. Получается, что статины оказывают влияние на биохимические процессы, которые физиологично регулирует ИНС [18]. Безусловно, важно ускорить поглощение клетками ЛПОНП, но еще более важно, чтобы в них преобладали олеиновые ТГ.
Преобладание в ЛПОНП олеиновых ЖК и олеиновых ТГ обеспечивают: а) филогенетически ранняя стеарил-КоА-десатуразы-1 (СКД-1); она в микросомах энтероцитов и гепатоцитов превращает часть экзогенной Пальм н-ЖК в олеиновую моно-ЖК [19], однако экспрессия СКД-1 у приматов и человека низкая; б) натуральные лиганды - агонисты рецепторов активации пролиферации пероксисом; при этом оксидазы в перок-сисомах гепатоцитов окисляют часть экзогенной Пальм н-ЖК до СО2 и воды без образования АТФ; в) филогенетическая поздняя, инсулинзависимая СКД-2, которая в гепатоцитах и адипоцитах инициирует превращение
всей синтезированной из ГЛЮ de novo Пальм НЖК в олеиновую МНЖК, этерификацию ее в олеиновые ТГ и включение в состав олеиновых ЛПОНП.
Экзогенным, эффективным индуктором ядерных рецепторов активации пролиферации пероксисом, являются ЭС поли-ЖК. Активность СКД-1 у приматов и человека не экспрессирована, а экзогенных инициаторов рецепторов активации пролиферации пероксисом (ЭСПНЖК) в пище мало. В силу этого вся экзогенная Пальм н-ЖК пищи оказывается в пальмитиновых ЛПОНП, формируя далее малоэффективный пальмитиновый вариант обеспечения клеток энергией. Статины усиливают поглощение клетками пальмитиновых ЛПОНП и ТГ, но они не могут ускорить метаболизм пальмитиновых ТГ в клетках [20].
На более поздних ступенях филогенеза ИНС стал активировать в гепатоцитах липогенез и запасать in vivo второй субстрат для наработки клетками энергии - ГЛЮ. Поскольку ГЛЮ в форме гликогена запасать in vivo негде, ИНС активирует липогенез - синтез de novo из ГЛЮ пальмитиновой н-ЖК. Каждая животная клетка из ГЛЮ, из ацетил-КоА синтезирует Пальм н-ЖК. Далее инсулин-зависимая СДС-2 активирует превращение С 16:0 Пальм н-ЖК в С 18:1 олеиновую моно-ЖК [21]. Если этого не происходит, всю экзогенную Пальм н-ЖК гепатоциты этерифицируют в пальмитиновые ТГ и структурируют в одноименные ЛПОНП; эти филогенетически ранние реакции не регулирует филогенетически поздний ИНС. В физиологичных условиях действия ИНС всю ГЛЮ пищи, которая не окислена митохондриями в цикле Креб-са, не запасена в клетках в форме гликогена, гепатоциты используют в синтезе Пальм НЖК и ее ИНС, стимулируя активность СКД-2, превращает в олеиновую МЖК, олеиновые ТГ и одноименные ЛПОНП.
Повышенное содержание в пище углеводов является метаболически и энергетически меньшим «грехом», чем избыток в пище животной пищи, в которой содержание Пальм н-ЖК и пальмитиновых ТГ является высоким. Избыток in vivo экзогенной Пальм НЖК у человека можно уменьшить путем исключения ее из пищи. К тому же при дефиците in vivo синтеза ИНС или синдроме резистентности к ИНС вся синтезированная из ГЛЮ Пальм НЖК может ею и остаться [22]. Как же соотносятся in vivo действие физиологичного активатора липо-генеза - ИНС, действие ЭСПНЖК и статинов, которые все, правда разными путями, активируют рецепторное поглощение клетками ЛПОНП и ЛПНП.
Различие действия ИНС, ПНЖК и статинов состоит в том, что ИНС уменьшает в ЛПОНП содержание пальмитиновых ТГ, инициируя далее эффективный, олеиновый вариант метаболизма субстратов энергии [23]; митохондрии при этом окисляют преимущественно олеиновую моно-ЖК и запасают в клетках ЖК в форме легко гидро-лизуемых олеиновых ТГ; в отличие от этого статины не уменьшают содержания в ЛПОНП пальмитиновых ТГ, не понижают доли пальмитиновых ЛПОНП, а просто активируют их поглощение клетками; это формирует низкий по эффективности пальмитиновый вариант метаболизма субстратов энергии. Митохондрии при этом окисляют больше Пальм н-ЖК, а клетки запасают ЖК в цитозоле в форме трудных для гидролиза липазами пальмитиновых ТГ.
Из таблицы на основании наших данных следует, что константа скорости окислении олеиновой моно-ЖК в экспериментах с автоматическом титровании озоном (О,) на несколько порядков выше, чем окисление Пальм н-ЖК. Все липазы in vivo гидролизуют пальмитиновые
Константы окисления озоном жирных кислот и антиоксидан-тов (в л/моль в 1 с)
Жирные кислоты Номенклатура Константы скорости реакции
С 16:0 Пальмитиновая кислота 6,0 • 10-2
С 18:1 Олеиновая кислота 1,0 • 106
С 18:2 Линолевая кислота 6,1 • 104
С 20:4 Арахидоновая кислота 2,4 • 105
а-Токоферол 1,4 • 103
Р-Каротин 4,0 • 104
Аскорбиновая кислота 3,3 • 104
ТГ существенно медленнее, чем олеиновые ТГ. Это относится как к постгепариновой ЛПН в крови, так и к гормонозависимой липазе в цитозоле клеток. Различия параметров гидролиза пальмитиновых ТГ по сравнению с олеиновыми ТГ и константы скорости окисления Пальм н-ЖК по сравнению с олеиновой моно-ЖК определяют два варианта метаболизма субстратов энергии - эффективный, быстрый олеиновый и малоэффективный, медленный пальмитиновый. ИНС инициирует реализацию эффективного олеинового варианта метаболизма ЖК; статины же активируют малоэффективный пальмитиновый вариант. Представление о двух вариантах (пальмитиновом и олеиновом) метаболизма in vivo н-ЖК + моно-ЖК - субстратов для наработки клетками энергии и синтеза АТФ - изложено впервые. Если функция ИНС in vivo физиологична, пациент соблюдает низкожировую диету при достаточном (или выше) содержании ЭСПНЖК, действие статинов может быть минимальным или излишним.
Гидролиз запасенных пальмитиновых ТГ и освобождение ЖК в миоцитах в периоды отсутствия пищи может стать столь медленным, что не обеспечит синтеза достаточного количества АТФ. Дефицит в клетках энергии, АТФ является пусковым моментом локального синтеза в сообществах клеток гуморальных медиаторов (адреналина), активации биологической функции адаптации, биологической реакции компенсации. Это приводит: а) к активации гликогенолиза в цитозоле миоцитов и централизованно в перипортальных гепатоцитах с целью повышения концентрации ГЛЮ (второго субстрата для образования ацетил-КоА); б) усилению секреции ИНС Р-клетками островков с целью выставления на плазматическую мембрану дополнительного количества инсулинзависимых глюкозных транспортеров (ГЛЮТ4), усилению поглощения клетками ГЛЮ и наработки ацетил-КоА; в) активации гормонзависимой липазы в цитозоле клеток РСТ паракринных сообществ, адипоци-тов и освобождение в межклеточную среду олеиновой моно-ЖК в форме неэтерифицированных ЖК (НЭЖК).
НЭЖК быстро поглощают клетки по градиенту концентрации межклеточная среда ^ цитозоль при использовании СБ36-рецепторов и метаболизируют с образованием ацетил-КоА. Однако как только инсулинзависимые миоциты начинают поглощать НЭЖК из межклеточной среды, они сразу остановят окислении в митохондриях ГЛЮ с развитием гипергликемии и синдрома резистен-тости к ИНС (ИР) [24].
6. Статины при диабете, гиперлипидемия, гипергликемия и ИНС. Функционально статины являются конкурентными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы [25, 26]. Японские микробиологи выделили прародителя стати-
нов из плесени Aspergillus terreus, которая в период дождей в Индии превращала белый рис в розовый; ученые искали новые антибиотики. Розовый рис индусы употребляли в пищу без последствий; биохимия и физиология прародителей статинов насчитывает, вероятно, миллионы лет. Новые, эффективные антибиотики найдены не были; однако позже американские авторы показали, что выделенные из плесени вещества способны понижать синтез ХС в печени и проявлять гиполипидемическое действие [27, 28]. С кем же конкурируют статины in vivo в цитозоле гепатоцитов?
Большинство экспериментов in vivo и in vitro проведено с тканью печени, гепатоцитами и при перфузии органа. При активации биологической реакции трофологии, увеличении в межклеточной среде концентрации гуморального медиатора ИНС происходит повышение активности фермента. Наиболее высок синтез ХС в печени в биологической реакции экзотрофии, при пост-прандиальной гиперлипидемии и гиперинсулинемии, когда с пищей поступает много ЖК и ГЛЮ и требуется формировать ЛПОНП. После постпрандиального периода при уменьшении секреции ИНС Р-клетками островков и увеличении секреции глюкагона a-клетками синтез ХС снижается. Не кажется ли странным, что синтез ХС увеличивается в то время, когда усилено пассивное поглощение ХС энтероцитами.
На пул ХС только в печени, который предназначен для формирования ЛПОНП, мы обратили внимание впервые. Отношение ФЛ:ХС в полярном монослое олеиновых ЛПОНП составляет физиологично 10:2, в пальмитиновых ЛПОНП отношение достилает 10:6. Инги-бирование этого пула ХС в гепатоцитах и осуществляют статины. Когда же они начинают ингибировать синтез ХС пула жизнеобеспечения клеток, тогда-то и начинаются осложнения. У крыс ловастатин ингибирует стимулированную ГЛЮ секрецию Р-клетками ИНС [31]. Высокие концентрации ГЛЮ на фоне симвастатина вызывают менее выраженное повышение секреции ИНС по сравнению с контролем [32]. Нарушение секреции ИНС свойственно и производным мевалоновой кислоты таким, как коэнзим Q10 и изопреноидам [33]. Снижение концентрации коэнзима Q10 и нарушение синтеза АТФ) рассматривают как причину инициированной статинами миопатии [34]. Не является ли нарушение толерантности к ГЛЮ «платой» за гиполипидемическое действие статинов? [35]. Проведение сигнала и функцию ГЛЮТ4 также нарушают статины [36]. Морфологически статины при диабете уменьшают объем Р-клеток, инициируя гибель их по типу апоптоза. В экспериментах ЛПОНП способствуют функции Р-клеток островков [37]. Избыточное содержание in vivo н-ЖК, особенно Пальм н-ЖК как в форме НЭЖК, так и в форме пальмитиновых ТГ, проявляет токсичное действие и гибель клеток по типу апоптоза [38]. Олеиновая моно-ЖК противостоит цито-токсичному действию Пальм н-ЖК и пальмитиновых ТГ, как ППП и ППО [10].
7. Статины, формирование резистентности к инсулину и диабет. В исследовании по профилактике ИБС (WOSCOPS), которое провели в западной Шотландии, выясняли частоту новых случаев сахарного диабета у мужчин (возраст 45-64 года) при лечении правастатином [39]. Диагностика проведена на основе критериев Американской ассоциации диабета. Терапия правастатином снизила риск развития диабета на 30%. При выраженном снижении содержания в плазме крови ТГ терапия правастатином уменьшала частоту новых случаев диабета. Это сопровождалось понижением концентрации
С-реактивного белка (СРБ) и позитивным изменением теста эндотелийзависимой вазодилатации. Объяснения всему этому, однако, не дано [40]. В иных работах выяснено сколь часто статины нарушают метаболизм углеводов, толерантность к ГЛЮ и вызывают ИР [41]. В профилактическом исследовании JUPITER при существенном снижении частоты сердечно-сосудистых событий на фоне терапии розувастатином достоверно чаще наблюдали новые случаи диабета [42]. Возникает парадоксальная ситуация: с одной стороны, статины назначают пациентам с диабетом с положительным результатом; с другой - назначение статинов у части пациентов без диабета нарушает толерантность к углеводам; статины проявляют противовоспалительное, плейотропное действие [43]. Небольшие по числу пациентов работы подтвердили способность статинов формировать синдром ИР и ингибировать активность СКД-1 [44]. Объяснения, что же происходит, не дано [45].
Классический метод определения ИР - эугликеми-ческий, гиперинсулиновый тест (clamp test) применяют редко [46]. Менее специфичными (непрямыми) методами диагностики ИР являются: а) модель HOMA (homeostasis model assessment) и б) биохимические маркеры, включая уровень ГЛЮ и ИНС натощак, содержание адипонекти-на; в) фактор некроза опухоли a, иные интерлейкины и протеинкиназа С. Отмечена достоверная негативная зависимость между содержанием в плазме крови гуморального медиатора жировой ткани адипонектина, метаболическим синдромом [47] и ИР [46]. Повышение в плазме крови содержания СРБ является достоверным тестом нарушения биологической функции эндоэколо-гии, нарушения «чистоты» межклеточной среды, замусоривания ее эндогенными флогогенами (инициаторами воспаления) большой молекулярной массы [49, 50].
Метаанализ 16 протоколов применения статинов у пациентов без диабета и использование непрямых (и прямых) методов оценки ИР не выявили выраженных нарушений метаболизма ГЛЮ по сравнению с плацебо [51]. В другом метаанализе правастатин повышает чувствительность к ИНС и адипонектину у пациентов с ги-перхолестеринемией без симптомов диабета [52]. Установлена достоверная позитивная зависимость между дозой правастатина и содержанием в плазме крови ИНС, гликированного гемоглобина (HbA1) [53] и нарушением чувствительности тканей к ИНС [54]. Метаанализ тех же протоколов, который провели другие авторы [55], выявил негативное действие статинов на развитие синдрома ИР. Статины понижают содержание в плазме крови СРБ, но уровень ИНС часто оказывается повышенным [56]. Это дает основание полагать, что причиной синдрома ИР у пациентов с ГЛП является не только и не столько активация биологической реакции воспаления, сколько действие иных факторов, на которые статины действия не оказывают. Определение в плазме крови уровня гли-кированного альбумина (фруктозамина) в течение 2-3 нед показало, что аторвастатин повышает, а розульваста-тин понижает чувствительность тканей к ИНС. Взвешивая все «за» и «против», статины все-таки способствуют формированию ИР, понижают чувствительность скелетных миоцитов, адипоцитов, кардиомиоцитов и перипор-тальных гепатоцитов к ИНС. Безусловно, это зависит от правил включения в исследование пациентов и особенностей препарата. При лечении статинами пациентов с ГЛП, при высоком содержании животной пищи и Пальм н-ЖК в плазме крови возрастает концентрация НЭЖК, развивается умеренная гипергликемия, гиперинсулине-мия и ИР [57]. Статины влияют главным образом на био-
химические реакции в ЛПОНП, которые в филогенезе регулирует ИНС [58].
8. Действие статинов - нормализация поглощения клетками ЭС полиеновых ЖК; оптимальный вариант использования статинов. Резонно возникают три вопроса: а) почему за рубежом все большее число авторов рекомендуют заменить статины на ЭСПНЖК; б) при эф-фективой нормализации ГЛП в чем афизиологичность действия статинов в сравнении с ЭСПНЖК и даже фи-братами; в) каковы основы развития ИР при приеме статинов. Все большее число авторов рекомендуют заменить статины на ЭС поли-ЖК [59, 60]. ЭС поли-ЖК и их метаболиты оказывают in vivo действие подобное статинам и ангиотензинпревращему ферменту в реализации антигипертензивного, антиатеросклеротического, противовоспалительного, цито- и кардиопротективного действия [61]. А не наоборот ли?
С позиций биологии гиполипидемическое действие статинов обусловлено ингибированием в гепатоцитах синтеза специфичного эндогенного пула ХС, который участвует в формировании ЛПОНП. И чем больше ЛПОНП содержат Пальм н-ЖК и пальмитиновых ТГ, тем доля ХС в монослое становится больше. Уменьшение содержания ХС в монослое ЛПОНП активирует гидролиз ТГ, нормализует поглощение клетками ЭС поли-ЖК. Это и есть основа многопланового позитивного действия статинов. Его оказывают не статины, а ЭС поли-ЖК в клетках в форме биологически активных эйкозаноидов - простациклинов, тромбоксанов и лей-котриенов. Естественной, биологической альтернативой действия статинов являются ЭС поли-ЖК. Эффективность действия статинов определена тем, что они в условиях ГЛП нормализуют рецепторное поглощение клетками ЛПОНП и ЛПНП и всех переносимых ими ЭС поли-ЖК [62].
В течение миллионов лет жизни ранних многоклеточных в третьем мировом океане при низких температурах эйкозаноиды (производные ó-3 С 20:5 эйкозапентаено-вой поли-ЖК) были, остаются и у человека активными гуморальными медиаторами на уровне паракринно регулируемых СК. D-3 простациклины типа 3 (с тремя ДС в молекуле) регулировали локальный перистальтический насос и гидрогемодинамику в сообществах. D-3-тромбоксаны определяли все взаимодействия клеток, а ó-3-лейкотриены регулировали биологическую функции трофологии и эндоэкологии. При выходе животных на сушу, где более тепло и растения не синтезируют ó-3 ЭС поли-ЖК, предшественником синтеза эйкозаноидов стала ó-6 С 20:4 арахидоновая ЭС поли-ЖК [63]. Из нее клетки синтезировали функционально менее активные эйкозаноиды типа 2 (две ДС в молекуле). Если заблокировать поглощение ó-3 и ó-6 ЭС поли-ЖК в составе ЛПНП, клетки начнут синтез эйкозаноидов типа 1 из эндогенной ó-9 С 20:3 дигомо-у-линоленовой нена-ЖК, которые имеют одну ДС в молекуле и практически лишены активности. Восстанавливая поглощение клетками ЭС поли-ЖК в составе ЛПНП путем апоВ-100-эндоцитоза, статины и проявляют столь выраженное, разностороннее действие [64].
С позиций физиологии и биохимии заменить действие статинов простым увеличением в пище дозы ó-3 ЭС поли-ЖК не получится. Высокий уровень Пальм н-ЖК в животной пище (говядина и жирные молочные продукты), пальмитиновые ТГ и одноименные ЛПОНП заблокируют рецепторное поглощение клетками ЛПНП и всех переносимых ими ЭС поли-ЖК. Физиологично заменить действие статинов можно путем увеличения
в пище содержания ó-3 ЭС поли-ЖК и максимального уменьшения содержания н-ЖК в пище, в первую очередь Пальм н-ЖК. Прием умеренных доз статинов может способствовать более полному поглощению клетками ЭС поли-ЖК в составе ЛПНП, однако достаточно снизить содержание ХСЛПНП до нижней границы физиологичного уровня. Нет биологических оснований понижать уровень ХСЛПНП ниже; мы не проделываем это ни с одним иным биохимическим параметром in vivo; подобная терапия чревата осложнениями. Низкий уровень ХС в крови развивается при выраженном инфекционном воспалении, синдроме недоедания, сепсисе. При инфекционной патологии низкие значения общего ХС в плазме крови сопровождают повышение в десятки раз содержания СРБ. При этом понижение в плазма крови ХС рассматривают как тест острой фазы биологической реакции воспаления, наряду с альбумином. По данным психиатров, величина 4,28 ммоль/л для общего ХС является пограничной величиной, за которой следует зона депрессии и суицидальных попыток [65]. Низкие цифры ХС характерны и для онкологической патологии [66]. Агрессивная, по-русски «злая», терапия - это, мягко говоря, лукавство. С позиций же биологии и медицины афизиологично вначале нормализовать биологическую функцию эндоэкологии (лечить одну патологию), а далее агрессивно инициировать нарушение биологической функции гомеостаза - формировать иную патологию.
С позиций биологии оптимальным в коррекции нарушения поглощения клетками ЭС поли-ЖК, мы полагаем, является: а) повышение содержания в пище ó -3 ЭС поли-ЖК выше оптимального; б) максимальное снижение в пище доли н-ЖК (не более 15% общего количества ЖК); если уровень ХСЛПНП остается повышенным, в) прием статинов до достижения нижней границы физиологичного уровня ХСЛПНП. Избытка ЭС поли-ЖК in vivo не бывает; все они будут депонированы во внутриклеточных мембранах; частично окислены в пе-роксисомах и окончательно в митохондриях; инициируя на мембране ядра рецепторы активации пролиферации пероксисом и окисляя в органеллах экзогенную Пальм н-ЖК пищи [67]. Подобное же действие оказывают фи-браты и глитазоны [68].
Эффективными источниками в пище ó-3 ЭС поли-ЖК является рыба холодных морей и морепродукты, а также очищенные ó-3 ЭС поли-ЖК при патологии печени и поджелудочной железы; ó-6 арахидоновую ЭС поли-ЖК содержат яйца птиц и свиное сало. Пальм н-ЖК меньше в растительных (постных) маслах, но много в пальмовом масле и почти нет в оливковом. Говоря о физиологичном питании, рационально придерживаться условий, которые изложены выше. Основной причиной формирования «метаболических пандемий» является в первую очередь нарушение биологической функции питания (трофологии), биологической реакции экзотрофии (внешнего питания). Кроме формирования практически значимой диетотерапии, мы впервые описали механизм действия статинов и физиологию того пула ХС, синтез которого в гепатоцитах ингибируют статины.
Каким же образом статины могут формировать синдром ИР и как этого избежать? Статины действуют так, что они одновременно усиливают поглощение клетками как ЛПОНП, так и ЛПНП. Поглощение клетками ЛПНП есть процесс физиологичный; усиление же поглощения клетками ЛПОНП может быть и афизиологичным. Определено это тем, что перед формированием ЛПОНП как ЭС поли-ЖК, так и фибраты «делают все», чтобы ЛПОНП содержали как можно меньше пальмитиновых
ТГ и не было сформировано пальмитиновых ЛПОНП. Это обусловлено тем, что как ЭСПНЖК, так и фибра-ты [69] (синтетические афизиологичные, циклические ЖК), выраженно активируют в ядре клеток рецепторы активации пролиферации пероксисом [70], экспрессиру-ют синтез семейства оксидаз и окисление в гепатоцитах части экзогенной Пальм н-ЖК. При высоком уровне Пальм н-ЖК в пище и ЛПОНП, высоком содержании изоформ ТГ, таких как ППП, ППО, ОПО, статины активируют поглощение клетками афизиологичных ЛПОНП и афизиологичных ТГ, которые клетки с трудом могут метаболизировать.
При приеме статинов в течение постпрандиальной ги-перлипидемии клетки активно поглощают ЛПОНП, однако гидролиз в клетках пальмитиновых ТГ происходит столь медленно, что в цитозоле формируется дефицит экзогенных ЖК в форме НЭЖК, снижается образование ацетил-КоА и синтез АТФ. ИНС же в период после еды блокирует липолиз в инсулинзависимых адипоцитах. В условиях дефицита ацетил-КоА, образования АТФ клетки паракринных сообществ инициируют синтез адреналина, который активирует липолиз в клетках РСТ и повышает в крови содержание НЭЖК; их сразу поглощают клетки. Синдром ИР развивается в ситуации, когда в условиях гиперлипидемии, гипергликемии и активного поглощения ЛПОНП клеткам не хватает экзогенных ЖК для наработки ацетил-КоА и синтеза АТФ. При этом клеткам приходится мобилизовать ЖК из клеток РСТ в форме НЭЖК. Это происходит при реализации пальмитинового варианта метаболизма субстратов наработки клетками энергии, синтеза АТФ.
Отличие действия статинов от ЭС поли-ЖК и фибра-тов состоит в том:
- что ЭС поли-ЖК, фибраты и глитазоны формируют в клетках эффективный олеиновый вариант метаболизма НЖК + МЖК - субстратов для наработки энергии; митохондрии при этом в синтезе АТФ окисляют в основном олеиновую МЖК;
- статины же формируют в клетках низко эффективный, пальмитиновый вариант метаболизма субстратов наработки энергии. Недостаток субстратов для наработки энергии (АТФ) вынуждает клетки использовать олеиновую моно-ЖК, которая запасена в клетках РСТ, но в адипоцитах липолиз блокирует ИНС. Афизиологичное повышение липолиза в клетках РСТ в паракринных сообществах, повышение уровня НЭЖК в межклеточной среде при гиперлипидемии и гипергликемии всегда приведет к ИР. Будущее статинов - применение в комплексной терапии гиперлипидемии при действии ЭС поли-ЖК и строгой диетотерапии - ограничении содержания в пище и ЛПОНП пальмитиновой н-ЖК. При этом обоснованно снизить ХС-ЛПНП до нижней границы физиологичного уровня и не более. Не соответствует ни биологии, ни медицине формирование ятрогенной гипохолестеринемии и нарушение биологической функции гомеостаза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кухарчук В.В. Спорные и нерешенные вопросы в проблеме атеросклероза в первой декаде XXI века. Терапевтический архив. 2009; 5: 14-20.
2. Mitchel A.P., Simpson R.J. Statin cost effectiveness in primary prevention a systematic review of the recent cost-effectiveness literature in the United States. DMC Res. Notes. 2012; 5 (1): 373-7.
3. Robinson J.G., Ballantyne C.M. Hsueh W. et al. Achievement of specified low-density lipoprotein cholesterol, non-high-density lipoprotein cholesterol apolipoprotein B, and high-sensitivity C-reactive
protein levels with ezetimibe/simvastatin or atorvastatin in metabolic syndrome patients with and without atherosclerotic vascular disease (from the VYMET study). J. Clin. Lipidol. 2011; 5 (6): 474-82.
4. BrunettiN.D., Maulucci G., Casavecchia G.P. et al. Improvement in endothelium dysfunction in diabetics treated with statins: a randomized comparison of atorvastatin 20 mg versus rosuvastatin 10 mg. J. Interv. Cardiol. 2007; 20 (6): 481-7.
5. Hong Y.J., JeongM.H., HachinoheD. et al. Comparison of effects of rosuvastatin and atorvastatin on plaque regression in Korean patients with untreated intermediate coronary stenosis. Circ. J. 2011; 75 (2): 398-406.
6. Климов А.Н., НикульчеваН.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. Руководство для врачей. СПб.: Питер; 1999.
7. SattarN., Preiss D., Murray H.M. et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2000; 375 (9716): 735-42.
8. Zager R.A. Plasma membrane cholesterol: a critical determinant of cellular energetics and tubular resistance to attack. Kidney Int. 2000; 58: 193-205.
9. Титов В.Н. Атеросклероз - проблема общей биологии: нарушение биологических функций питания и эндоэкологии. Успехи современной биологии. 2009; 129 (2); 124-43.
10. DirksA.J., JonesK.M. Statin-induced apoptosis and skeletal myopathy. Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2006; 291: 1208-12.
11. Титов В.Н. Первичный и вторичный атеросклероз, атероматоз и атеротромбоз. М.: Триада-Х; 2008.
12. Максименко А.В., Турашев А.Д. Функции и состояние эндотели-ального гликокаликса в норме и патологии. Атеросклероз и дис-липидемии. 2011; 2: 4-17.
13. Qiu G., Hill J.S. Atorvastatin decreases lipoprotein lipase and endothelial lipase expression in human THP-1 macrophages. J. Lipid Res. 2007; 48: 2112-22.
14. Кухарчук В.В., Малышев П.П., Мешков А.Н. Семейная гиперхо-лестеринемия: современные аспекты диагностики, профилактики и терапии. Кардиология. 2009; 49 (1): 76-83.
15. Sinski M., Lewandowski J., Clarka A. et al. Atorvastatin reduces sympathetic activity and increases baroreceptor reflex sensitivity in patients with hypercholesterolaemia and systemic arterial hypertension. Kardiol. Pol. 2009; 67 (6): 613-20.
16. Fraulob J.C., Souza-Mello V., AguilaM.B., Mandarim-Lacerda C.A. Beneficial effects of rosuvastatin on insulin resistance, adiposity, inflammatory markers and non-alcoholic fatty liver disease in mice fed on a high-fat diet. Clin. Sci. 2012; 123 (4): 259-70.
17. MoutzouriE., LiberopoulosE., MikhailidisD.P. et al. Comparison of the effects of simvastatin vs. rosuvastatin vs. simvastatin/ezetimibe on parameters of insulin resistance. Int. J. Clin. Pract. 2011; 65 (11): 1114-48.
18. HeadB.P., PatelH.H., Roth D.M. et al. Microtubules and actin microfilaments regulate lipid raft/caveolae localization of adenylyl cyclase signaling components. J. Biol. Chem. 2006; 281 (36): 26 391-9.
19. Martin-Fuentes P., Garcia-Otin A.L., Calvo L. et al. Atorvastatin decreases stearoyl-CoA desaturase gene expression in THP-1 macrophages incubated with oxidized LDL. Lipids. 2009; 44 (2): 115-23.
20. RoglansN., VerdJ.C., Peris C. et al. High doses of atorvastatin and simvastatin induce key enzymes involved in VLDL production. Lip-ids. 2002; 37 (5): 445-54.
21. Collins J.M., Neville M.J., Hoppa M.B., Frayn K.N. De novo lipo-genesis and stearoyl-CoA desaturase are coordinately regulated in the human adipocyte and protect against palmitate-induced cell injury. J. Biol. Chem. 2010; 285 (9): 6044-52.
22. Adeli K., Taghibiglou C., vanIderstine S.C., Lewis G.F. Mechanisms of hepatic very low-density lipoprotein overproduction in insulin resistance. Trends. Cardiovasc. Med. 2001; 11 (5): 170-6.
23. Han S., Liang C.P., Westerterp M. et al. Hepatic insulin signaling regulates VLDL secretion and atherogenesis in mice. J. Clin. Invest. 2009; 119 (4): 1029-41.
24. Титов В.Н. Становление в филогенезе биологической функции локомоции система инсулина. Биологические основы действия гормона. Успехи современной биологии. 2012; 132 (1); 51-68.
25. Кухарчук В.В., Каминный А.И. Оценка гиполипидемической эффективности и безопасности различных доз аторвастатина. Кардиология. 2007; 47 (10): 51-3.
26. Fukushima Y., Hirayama S., Ueno T. et al. Small dense LDL cholesterol is a robust therapeutic marker of statin treatment in patients with acute coronary syndrome and metabolic syndrome. Clin. Chim. Acta. 2011; 412 (15-16): 1423-7.
27. Abbas A., Milles J., Ramachandran S. Rosuvastatin and atorvas-tatin: comparative effects on glucose metabolism in non-diabetic patients with dyslipidaemia. Endocrinol. Diabetes. 2012; 5: 13-20.
28. КухарчукВ.В. Нарушения липидного обмена: подходы к профилактике и терапии. Вестник РАМН. 2003; 11: 61-4.
29. Ikonen E. Cellular cholesterol trafficking and compartmentalization. Nature. 2008; 9: 125-38.
30. Machley R.W., Huang Y., Weisgraber K.H. Putting cholesterol in its place: apoE and reverse cholesterol transport. J. Clin. Invest. 2006; 116 (5): 1226-9.
31. Metz S.A., RabagliaM.E., Stock J.B., Kowluru A. Modulation of insulin secretion from normal rat islets by inhibitors of the post-trans-lational modifications of GTP-binding proteins. Biochem. J. 1993; 295: 31-40.
32. IshikawaM., OkajimaF., Inoue N. et al. Distinct effects of pravastatin, atorvastatin, and simvastatin on insulin secretion from a beta-cell line, MIN6 cells. J. Atheroscler. Thromb. 2006; 13: 329-35.
33. BertholdH.K., NainiA., DiMauro S. et al. Effect of ezetimibe and/or simvastatin on coenzyme Q10 levels in plasma: a randomised trial. Drug Saf. 2006; 29: 703-12.
34. KhanA.H., Pessin J.E. Insulin regulation of glucose uptake: a complex interplay of intracellular signalling pathways. Diabetologia. 2002; 45: 1475-83.
35. RizzoM., Spinas G.A., Rini G.B., BerneisK. Is diabetes the cost to pay for a greater cardiovascular prevention? Int. J. Cardiol. 2010; 144: 309-10.
36. Nakata M., Nagasaka S., Kusaka I. et al. Effects of statins on the adipocyte maturation and expression of glucose transporter 4 (SLC2A4): implications in glycaemic control. Diabetologia. 2006; 49: 1881-92.
37. RoehrichM.E., Mooser V., Lenain V. et al. Insulin-secreting beta-cell dysfunction induced by human lipoproteins. J. Biol. Chem. 2003; 278: 18 368-75.
38. MaedlerK., Spinas G.A., DyntarD. et al. Distinct effects of saturated and monounsaturated fatty acids on beta-cell turnover and function. Diabetes. 2001; 50: 69-76.
39. Freeman D.J., Norrie J., Sattar N. et al. Pravastatin and the development of diabetes mellitus: evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation. 2001; 103: 357-62.
40. Sampson U.K., LintonM.F., Fazio S. Are statins diabetogenic? Curr. Opin. Cardiol. 2011; 26 (4): 342-7.
41. Kawai Y., Sato-Ishida R., Motoyama A., Kajinami K. Place of pi-tavastatin in the statin armamentarium: promising evidence for a role in diabetes mellitus. Dev. Ther. 2011; 5: 283-97.
42. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A. et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 2195-207.
43. KwakB.R., Mulhaupt M., MachF. et al. Atherosclerosis: anti-inflammatory and immunomodulatory activities of statins. Autoimmun. Rev. 2003; 2: 332-8.
44. Paton C.M., Ntambi J.M. Loss of stearoyl-CoA desaturase activity leads to free cholesterol synthesis through increased Xbp-1 splicing. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2010; 299: 1066-75.
45. Preiss D., Sattar N. Statins and the risk of new-onset diabetes: a review of recent evidence. Curr. Opin. Lipidol. 2011; 22 (6): 460-6.
46. Singh D., Saxena A. Surrogate markers of insulin resistance: A. review. World J. Diabet. 2010; 1: 36-47.
47. Matsusawa Y., Funahashi T., Kihara S., Shimomura I. Adiponectin and metabolic syndrome. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004; 24: 29 - 33.
48. Ziemke F., Mantzoros C.S. Adiponectin in insulin resistance: lessons from translational research. Am. J. Clin. Nutr. 2010; 91: 259S-61S.
49. Титов В.Н. Клиническая биохимия жирных кислот, липидов и липопротеинов. М.: Триада-Х; 2008.
50. Miyazaki Y., Pipek R., Mandarino L.J., DeFronzo R.A. Tumor necrosis factor alpha and insulin resistance in obese type 2 diabetic patients. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2003; 27: 88-94.
51. Rajpathak S., Kumbhani D.J., Crandall J. et al. Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes. Care. 2009; 32 (10): 1924-9.
52. Takagi T., MatsudaM., AbeM. et al. Effect of pravastatin on the development of diabetes and adiponectin production. Atherosclerosis. 2008; 196: 114-21.
53. DaidaH., Takayama T., Hiro T. et al. High HbA1c levels correlate with reduced plaque regression during statin treatment in patients with stable coronary artery disease: Results of the coronary atherosclerosis study measuring effects of rosuvastatin using intravascular ultrasound in Japanese subjects (COSMOS). Cardiovasc. Diabetol. 2012; 11 (1): 87-97.
54. Koh K.K., Sakuma I., Quon M.J. Differential metabolic effects of distinct statins. Atherosclerosis. 2011; 215 (1): 1-8.
55. Ding P.Y., Hsu P., Lu T. Statin therapy on insulin resistance and plasma level of adiponectin in non-diabetic, hypercholesterolemic patients. Acta Cardiol. Sin. 2009; 25: 183-9.
56. Thongtang N., Ai M., Otokozawa S. et al. Effects of maximal atorvas-tatin and rosuvastatin treatment on markers of glucose homeostasis and inflammation. Am. J. Cardiol. 2011; 107: 387-92.
57. BetterdgeB.J., Gibson J.M. Effects of rosuvastatin on lipids, lipopro-teins and apolipoproteins in the dyslipidaemia of diabetes. Diabet. Med. 2007; 24 (5): 541-9.
58. van Fossen B.T., Watson G.S., Baker L.D. et al. Statin users without an apoE-4 allele have increased insulin resistance. J. Alzheimers. Dis. 2010; 19 (4): 1149-53.
59. Hamden K., Keskes H., Belhaj S. et al. Inhibitory potential of ome-ga-3 fatty and fenugreek essential oil on key enzymes of carbohydrate-digestion and hypertension in diabetes rats. Lipids Health Dis. 2011; 10: 226-36.
60. Кухарчук В.В. Оценка гиполипидемической эффективности ге-нерика аторвастатина Тулина. Результаты наблюдательного исследования «КОМПЛАЕНС». Атеросклероз и дислипидемии. 2011; 3: 22-30.
61. Das U.N. Essential fatty acids and their metabolites could function as endogenous HMG-CoA reductase and ACE enzyme inhibitors, antiarrhythmic, anti-hypertensive, anti-atherosclerotic, anti-inflammatory, cytoprotective, and cardioprotective molecules. Lipids Health Dis. 2008; 7: 37-55.
62. Титов В.Н, Ариповский А.В., Каба С.И. и др. Индивидуальные жирные кислоты в плазме крови, эритроцитах и липопротеинах. Сравнение результатов больных ишемической болезнью сердца и добровольцев. Клиническая лабораторная диагностика. 2012; 7; 3-8.
63. Levine L. Statins stimulate arachidonic acid release and prostaglandin I2 production in rat liver cells. Lipids Health Dis. 2003; 2: 1-10.
64. TangX., Li Z-J., Xu J. et al. Short term effects of different omega-3 fatty acid formulation on lipid metabolism in mice fed high or low fat diet. Lipids Health Dis. 2012; 11: 70-9.
65. MaesM. Evidence for an immune response in major depression: a review and hypothesis. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1995; 19 (1): 11-38.
66. Reiche E.M., Morimoto H.K., Nunes S.M. Stress and depression-induced immune dysfunction: implications for the development and progression of cancer. Int. Rev. Psychiatry. 2005; 17 (6): 515-27.
67. Атрощенко Е.С. Плейотроптные эффекты статинов: новый аспект действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Медицина. 2000; 1-2: 26-9.
68. Ma T., ChangM.H., Tien L. et al. The long-term effect of statins on the risk of new-onset diabetes mellitus in elderly Taiwanese patients with hypertension and dyslipidaemia: a retrospective longitudinal cohort study. Drugs Aging. 2012; 29 (1): 45-51.
69. Hirose A., Yamazaki T., Sakamoto T. et al. Clofibric acid increases the formation of oleic acid in endoplasmic reticulum of the liver of rats. J. Pharmacol. Sci. 2011; 116 (4): 362-72.
70. Титов В.Н., ШиряеваЮ.К., Каба С.И. Субклеточные органеллы пероксисомы, реализация биологических функций трофологии, гомеостаза, эндоэкологии и функциональной связи с митохондриями. Клиническая лабораторная диагностика. 2012; 6; 32-42.
71. Ridker P.M., Pradhan A., MacFadyen J.G. et al. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet. 2012; 380 (9841): 565-71.
REFERENCES
1. Kuharchuk V.V. Controversial and unresolved issues in the problem of atherosclerosis in the first decade of the XXI century. Terape-vtichesky archiv. 2009; 5: 14-20 (in Russian).
2. Mitchel A.P., Simpson R.J. Statin cost effectiveness in primary prevention a systematic review of the recent cost-effectiveness literature in the United States. DMC Res. Notes. 2012; 5 (1): 373-7.
3. Robinson J.G., Ballantyne C.M. Hsueh W. et al. Achievement of specified low-density lipoprotein cholesterol, non-high-density lipo-protein cholesterol apolipoprotein B, and high-sensitivity C-reactive protein levels with ezetimibe/simvastatin or atorvastatin in metabolic syndrome patients with and without atherosclerotic vascular disease (from the VYMET study). J. Clin. Lipidol. 2011; 5 (6): 474-82.
4. Brunetti N.D., Maulucci G., Casavecchia G.P. et al. Improvement in endothelium dysfunction in diabetics treated with statins: a randomized comparison of atorvastatin 20 mg versus rosuvastatin 10 mg. J. Interv. Cardiol. 2007; 20 (6): 481-7.
5. Hong Y.J., JeongM.H., HachinoheD. et al. Comparison of effects of rosuvastatin and atorvastatin on plaque regression in Korean patients with untreated intermediate coronary stenosis. Circ. J. 2011; 75 (2): 398-406.
6. KlimovA.N., NikulchevaN.G. Exchange of lipid and lipoproteins and its disorders. Hands-on for physicians. SPb.: Peter; 1999 (in Russian).
7. Sattar N., Preiss D., Murray H.M. et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2000; 375 (9716): 735-42.
8. Zager R.A. Plasma membrane cholesterol: a critical determinant of cellular energetics and tubular resistance to attack. Kidney Int. 2000; 58: 193-205.
9. Titov V.N. Atherosclerosis - a problem of general biology: a violation of the biological functions of food and Endoecology. Uspechi sovre-menoy biologii. 2009; 129 (2): 124-43 (in Russian).
10. DirksA.J., Jones K.M. Statin-induced apoptosis and skeletal myopathy. Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2006; 291: 1208-12.
11. Titov V.N. Primary and secondary atherosclerosis atherothrombosis and atheromatosis. M.: Triada-X; 2008 (in Russian).
12. Maksimenko A.V., Turashev A.D. The functions and status of en-dothelial glycocalyx in health and disease. Ateroscleroz i dislipi-demii. 2011; 2: 4-17 (in Russian).
13. Qiu G., Hill J.S. Atorvastatin decreases lipoprotein lipase and endothelial lipase expression in human THP-1 macrophages. J. Lipid Res. 2007; 48: 2112-22.
14. Kuharchuk V.V., MalyshevP.P., MeshkovA.N. Family gyperholester-inemiya: modern aspects of diagnosis, prevention and therapy. Kar-diologiya. 2009; 49 (1): 76-83 (in Russian).
15. Sinski M., Lewandowski J., Clarka A. et al. Atorvastatin reduces sympathetic activity and increases baroreceptor reflex sensitivity in patients with hypercholesterolaemia and systemic arterial hypertension. Kardiol. Pol. 2009; 67 (6): 613-20.
16. Fraulob J.C., Souza-Mello V., AguilaM.B., Mandarim-Lacerda C.A. Beneficial effects of rosuvastatin on insulin resistance, adiposity, inflammatory markers and non-alcoholic fatty liver disease in mice fed on a high-fat diet. Clin. Sci. 2012; 123 (4): 259-70.
17. Moutzouri E., LiberopoulosE., Mikhailidis D.P. et al. Comparison of the effects of simvastatin vs. rosuvastatin vs. simvastatin/ezetimibe on parameters of insulin resistance. Int. J. Clin. Pract. 2011; 65 (11): 1114-48.
18. HeadB.P., PatelH.H., RothD.M. et al. Microtubules and actin microfilaments regulate lipid raft/caveolae localization of adenylyl cyclase signaling components. J. Biol. Chem. 2006; 281 (36): 26 391-9.
19. Martin-Fuentes P., Garcia-Otin A.L., Calvo L. et al. Atorvastatin decreases stearoyl-CoA desaturase gene expression in THP-1 macrophages incubated with oxidized LDL. Lipids. 2009; 44 (2): 115-23.
20. Roglans N., Verd J.C., Peris C. et al. High doses of atorvastatin and simvastatin induce key enzymes involved in VLDL production. Lip-ids. 2002; 37 (5): 445-54.
21. Collins J.M., Neville M.J., Hoppa M.B., Frayn K.N. De novo lipo-genesis and stearoyl-CoA desaturase are coordinately regulated in the human adipocyte and protect against palmitate-induced cell injury. J. Biol. Chem. 2010; 285 (9): 6044-52.
22. AdeliK., Taghibiglou C., vanIderstine S.C., Lewis G.F. Mechanisms of hepatic very low-density lipoprotein overproduction in insulin resistance. Trends. Cardiovasc. Med. 2001; 11 (5): 170-6.
23. Han S., Liang C.P., Westerterp M. et al. Hepatic insulin signaling regulates VLDL secretion and atherogenesis in mice. J. Clin. Invest. 2009; 119 (4): 1029-41.
24. Titov V.N. Formation in the phylogeny of the biological function of locomotion system of insulin. Biological basis of the hormone. Uspechi sovremennoy biologii. 2012; 132 (1): 51-68 (in Russian).
25. Kuharchuk V.V., Fireplace A.I. Assessmant of lipid-lowering efficacy and safety of different doses of atorvastatin. Kardiologiya. 2007; 47 (10): 51-3 (in Russian).
26. Fukushima Y., Hirayama S., Ueno T. et al. Small dense LDL cholesterol is a robust therapeutic marker of statin treatment in patients with acute coronary syndrome and metabolic syndrome. Clin. Chim. Acta. 2011; 412 (15-16): 1423-7.
27. Abbas A., Milles J., Ramachandran S. Rosuvastatin and atorvastatin: comparative effects on glucose metabolism in non-diabetic patients with dyslipidaemia. Endocrinol. Diabetes. 2012; 5: 13-20.
28. Kuharchuk V.V. Lipid disorders: approaches to prevention and treatment. Vestnik Rossiyskoy adademii meditsinskich nauk. 2003; 11: 61-4 (in Russian).
29. Ikonen E. Cellular cholesterol trafficking and compartmentalization. Nature. 2008; 9: 125-38.
30. MachleyR.W., Huang Y., WeisgraberK.H. Putting cholesterol in its place: apoE and reverse cholesterol transport. J. Clin. Invest. 2006; 116 (5): 1226-9.
31. Metz S.A., RabagliaM.E., Stock J.B., Kowluru A. Modulation of insulin secretion from normal rat islets by inhibitors of the post-trans-lational modifications of GTP-binding proteins. Biochem. J. 1993; 295: 31-40.
32. IshikawaM., OkajimaF., Inoue N. et al. Distinct effects of pravasta-tin, atorvastatin, and simvastatin on insulin secretion from a beta-cell line, MIN6 cells. J. Atheroscler. Thromb. 2006; 13: 329-35.
33. BertholdH.K., NainiA., DiMauro S. et al. Effect of ezetimibe and/or simvastatin on coenzyme Q10 levels in plasma: a randomised trial. Drug Saf. 2006; 29: 703-12.
34. KhanA.H., Pessin J.E. Insulin regulation of glucose uptake: a complex interplay of intracellular signalling pathways. Diabetologia. 2002; 45: 1475-83.
35. RizzoM., Spinas G.A., Rini G.B., BerneisK. Is diabetes the cost to pay for a greater cardiovascular prevention? Int. J. Cardiol. 2010; 144: 309-10.
36. Nakata M., Nagasaka S., Kusaka I. et al. Effects of statins on the adipocyte maturation and expression of glucose transporter 4 (SLC2A4): implications in glycaemic control. Diabetologia. 2006; 49: 1881-92.
37. RoehrichM.E., Mooser V., Lenain V. et al. Insulin-secreting beta-cell dysfunction induced by human lipoproteins. J. Biol. Chem. 2003; 278: 18 368-75.
38. MaedlerK., Spinas G.A., DyntarD. et al. Distinct effects of saturated and monounsaturated fatty acids on beta-cell turnover and function. Diabetes. 2001; 50: 69-76.
39. Freeman D.J., Norrie J., Sattar N. et al. Pravastatin and the development of diabetes mellitus: evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation. 2001; 103: 357-62.
40. Sampson U.K., Linton M.F., Fazio S. Are statins diabetogenic? Curr. Opin. Cardiol. 2011; 26 (4): 342-7.
41. Kawai Y., Sato-Ishida R., Motoyama A., Kajinami K. Place of pi-tavastatin in the statin armamentarium: promising evidence for a role in diabetes mellitus. Dev. Ther. 2011; 5: 283-97.
42. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A. et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 2195-207.
43. KwakB.R., Mulhaupt M., MachF. et al. Atherosclerosis: anti-inflammatory and immunomodulatory activities of statins. Autoimmun. Rev. 2003; 2: 332-8.
44. Paton C.M., Ntambi J.M. Loss of stearoyl-CoA desaturase activity leads to free cholesterol synthesis through increased Xbp-1 splicing. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2010; 299: 1066-75.
45. Preiss D., Sattar N. Statins and the risk of new-onset diabetes: a review of recent evidence. Curr. Opin. Lipidol. 2011; 22 (6): 460-6.
46. Singh D., Saxena A. Surrogate markers of insulin resistance: A. review. World J. Diabet. 2010; 1: 36-47.
47. Matsusawa Y., Funahashi T., Kihara S., Shimomura I. Adiponectin
and metabolic syndrome. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2GG4; 24: 29 - 33.
48. Ziemke F., Mantzoros C.S. Adiponectin in insulin resistance: lessons from translational research. Am. J. Clin. Nutr. 2G1G; 91: 259S-61S.
49. Titov V.N. The clinical biochemistry of fatty acids, lipids and lipoproteins. M.: Triada-X; 2GG8 (in Russian).
5G. Miyazaki Y., Pipek R., Mandarino L.J., DeFronzo R.A. Tumor necrosis factor alpha and insulin resistance in obese type 2 diabetic patients. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2GG3; 27: 88-94.
51. Rajpathak S., Kumbhani D.J., Crandall J. et al. Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes. Care. 2GG9; 32 (1G): 1924-9.
52. Takagi T., MatsudaM., AbeM. et al. Effect of pravastatin on the development of diabetes and adiponectin production. Atherosclerosis. 2GG8; 196: 114-21.
53. DaidaH., Takayama T., Hiro T. et al. High HbA1c levels correlate with reduced plaque regression during statin treatment in patients with stable coronary artery disease: Results of the coronary atherosclerosis study measuring effects of rosuvastatin using intravascular ultrasound in Japanese subjects (COSMOS). Cardiovasc. Diabetol. 2G12; 11 (1): 87-97.
54. Koh K.K., Sakuma I., Quon M.J. Differential metabolic effects of distinct statins. Atherosclerosis. 2G11; 215 (1): 1-8.
55. Ding P.Y., Hsu P., Lu T. Statin therapy on insulin resistance and plasma level of adiponectin in non-diabetic, hypercholesterolemic patients. Acta Cardiol. Sin. 2GG9; 25: 183-9.
56. ThongtangN., Ai M., Otokozawa S. et al. Effects of maximal atorvas-tatin and rosuvastatin treatment on markers of glucose homeostasis and inflammation. Am. J. Cardiol. 2G11; 1G7: 387-92.
57. BetterdgeB.J., Gibson J.M. Effects of rosuvastatin on lipids, lipopro-teins and apolipoproteins in the dyslipidaemia of diabetes. Diabet. Med. 2GG7; 24 (5): 541-9.
58. van Fossen B.T., Watson G.S., Baker L.D. et al. Statin users without an apoE-4 allele have increased insulin resistance. J. Alzheimers. Dis. 2G1G; 19 (4): 1149-53.
59. Hamden K., Keskes H., Belhaj S. et al. Inhibitory potential of ome-ga-3 fatty and fenugreek essential oil on key enzymes of carbohydrate-digestion and hypertension in diabetes rats. Lipids Health Dis. 2G11; 1G: 226-36.
6G. Kuharchuk V.V. Evaluation of lipid-lowering effictiveness of generic
atorvastatin Tulin. The results of observational studies «compliance». Ateroskleroz i dislipidemii. 2011; 3: 22-30 (in Russian).
61. Das U.N. Essential fatty acids and their metabolites could function as endogenous HMG-CoA reductase and ACE enzyme inhibitors, anti-arrhythmic, anti-hypertensive, anti-atherosclerotic, anti-inflammatory, cytoprotective, and cardioprotective molecules. Lipids Health Dis. 2008; 7: 37-55.
62. Titov V.N., Aripovsky A.V., Kaba S.I. et al. Individual fatty acids in plasma, erythrocytes and lipoproteins. Comparison of coronary heart disease patients and volunteers. Klinicheskaya laboratornaya diag-nostika. 2012; 7: 3-8 (in Russian).
63. Levine L. Statins stimulate arachidonic acid release and prostaglan-din I2 production in rat liver cells. Lipids Health Dis. 2003; 2: 1-10.
64. TangX., Li Z-J., Xu J. et al. Short term effects of different omega-3 fatty acid formulation on lipid metabolism in mice fed high or low fat diet. Lipids Health Dis. 2012; 11: 70-9.
65. MaesM. Evidence for an immune response in major depression: a review and hypothesis. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1995; 19 (1): 11-38.
66. Reiche E.M., Morimoto H.K., Nunes S.M. Stress and depression-induced immune dysfunction: implications for the development and progression of cancer. Int. Rev. Psychiatry. 2005; 17 (6): 515-27.
67. Atroshchanka E.S. Pleyotroptnye effects of statins: a new aspect of the effect of inhibitors of HMG-CoA reductase inhibitors. Meditsina. 2000; 1-2: 26-9 (in Russian).
68. Ma T., ChangM.H., Tien L. et al. The long-term effect of statins on the risk of new-onset diabetes mellitus in elderly Taiwanese patients with hypertension and dyslipidaemia: a retrospective longitudinal cohort study. Drugs Aging. 2012; 29 (1): 45-51.
69. Hirose A., Yamazaki T., Sakamoto T. et al. Clofibric acid increases the formation of oleic acid in endoplasmic reticulum of the liver of rats. J. Pharmacol. Sci. 2011; 116 (4): 362-72.
70. Titov V.N., Shiryaev J.K., Kaba S.I. Subcellular organelles, peroxisomes, the implementation of the biological functions of trophic ecology, ho-meostasis and functional connection wiht the mitochondria. Kliniches-kaya laboratornaya diagnostika. 2012; 6: 32-42 (in Russian).
71. Ridker P.M., Pradhan A., MacFadyen J.G. et al. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet. 2012; 380 (9841): 565-71.
Поступила 20.02.13
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 616-006.04-078.33
Ю.П. Резников1, В.В. Масленников1, А.А. Роппельт3, В.И. Бутвиловская2, А.Ю. Рубина2
оценка соотношения онкомаркеров в поиске первичного очага опухоли
(К 50-ЛЕТИю ОТКРЫТИЯ АЛьфА-фЕТОПРОТЕИНА КАК ОНКОМАРКЕРА)
1ФГБУ «Поликлиника № 1» Управления делами Президента РФ, 119002, Москва, Россия; 2ФГБУ Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, 119991, Москва, Россия; 3ФГБУ Московский государственный университет, Москва, Россия
В работе представлены данные, свидетельствующие о доминирующем значении поведения АФП в диагностике онкологических заболеваний. Показана важность исследования профиля основных онкомаркеров у пациента. Для определения 9 ключевых онкомаркеров использовался метод гидрогелевых биочипов, разработанный в ИМБ РАН. Использование этого метода позволило принципиально дополнить информационную карту у 8 пациентов по клинической трактовке заболевания. Данный метод способен в экономически оправданном варианте сократить сроки исследования пациента, уточнить характер патологического процесса, а также перенести нагрузку обследования пациентов на догоспитальный уровень.
Ключевые слова: онкомаркеры; поиск первичного очага опухоли
Для корреспонденции:
Резников Юрий Петрович, проф.
Адрес: 119002, Москва, пер. Сивцев Вражек, 26/28
E-mail: [email protected]
