CC BY
0
© Коллектив авторов, 2024
Греченко В.В., Артемьева О.В., Громова Т.В., Ганковская Л.В.
Изменение уровней про- и противовоспалительных цитокинов у лиц старческого возраста и долгожителей при различных фенотипах старения
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117513, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Введение. Одним из ключевых проявлений иммуностарения считается развитие воспалительного старения, которое может приводить как к успешному старению и долголетию, так и к патологическому старению и развитию возраст-ассоциированной патологии. Возможно, путь, по которому пойдет воспалительное старение, будет зависеть от соотношения системных провоспалительных/противовоспалительных медиаторов в пожилом и старческом возрасте.
Цель - оценка уровней про- и противовоспалительных цитокинов у долгожителей и лиц старческого возраста при различных фенотипах старения.
Материал и методы. Обследованы 80 человек старческого возраста, 100 долгожителей и группа сравнения, состоящая из 50 человек молодого возраста. Возрастные группы старческого возраста и долгожителей были разделены на подгруппы физиологического и патологического фенотипа старения на основании индекса коморбидности Чарлсон, краткой батареи тестов физического функционирования и краткой шкалы оценки психического статуса. Концентрацию цитокинов ИЛ-lß, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-18, ФНОа, ТФРß в плазме крови участников исследуемых групп определяли методом иммунофер-ментного анализа с использованием наборов «Вектор-Бест» (Россия) и CloudClone Corp. (USA). Полученные данные оценивали с использованием программного пакета Statistica 14 (StatSoft, ЕС) и GraphPad Prizm (Prizm, США).
Результаты. В группе долгожителей показано увеличение уровней провоспалитель-ных цитокинов ИЛ-6, ФНОа, HH-1ß, ИЛ-18 и противоспалительных цитокинов ИЛ-10, ТФРß. В группе старческого возраста выявлен дисбаланс цитокинов, проявляющийся в повышении уровня ИЛ-6 и снижении уровней ИЛ-10, ТФРß. Повышение уровня ИЛ-4 может рассматриваться в качестве маркера фенотипа успешного старения, а повышение уровней ИЛ-6, ФНОа - в качестве маркеров фенотипа патологического старения у лиц старческого возраста и долгожителей.
Заключение. Выявленные маркеры фенотипов патологического и успешного старения позволят прогнозировать развитие возраст-ассоциированной патологии или долголетия.
Ключевые слова: воспалительное старение; цитокины; долгожители; лица старческого возраста; успешное старение; патологическое старение
Статья получена 19.07.2024. Принята в печать 19.08.2024.
Для цитирования: Греченко В.В., Артемьева О.В., Громова Т.В., Ганковская Л.В. Изменение уровней про-и противовоспалительных цитокинов у лиц старческого возраста и долгожителей при различных фенотипах старения. Иммунология. 2024; 45 (5): 594-603. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-5-594-603
Финансирование. Исследование выполнено при поддержке гранта Российского научного фонда № 23-1500137 (https://rscf.ru/project/23-15-00137).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Ганковская Л.В., Артемьева О.В.; сбор и обработка материала - Греченко В.В., Громова Т.В.; статистическая обработка - Греченко В.В.; написание текста - Артемьева О.В., Греченко В.В., Ганковская Л.В.; редактирование - Громова Т.В.
Для корреспонденции
Артемьева Ольга Владимировна -кандидат медицинских наук, доцент кафедры иммунологии МБФ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9957-6063
Grechenko V.V., Artemyeva O.V., Gromova T.V., Gankovskaya L.V.
Changes in pro- and anti-inflammatory cytokines levels in senile age persons and centenarians with various aging phenotypes
N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 117513, Moscow, Russian Federation
Аbstract
Introduction. One of the key manifestations of immunosenescence is the inflammaging, which can lead to both successful aging and longevity, and to pathological aging and the development of age-associated pathology. Perhaps the path followed by inflammatory aging will depend on the ratio of systemic proinflammatory/anti-inflammatory mediators in the elderly.
Aim - assessment of the levels of pro- and anti-inflammatory cytokines in centenarians and senile age persons with various aging phenotypes.
Material and methods. 80 senile age persons, 100 centenarians and a comparison group consisting of 50 young people were examined. Within the senile age and centenarian age groups, physiological and pathological aging phenotype subgroups were divided based on the Charlson Comorbidity Index, the Short Physical Performance Battery and the Mini-Mental State Examination. The levels of cytokines IL-1p, IL-4, IL-6, IL-10, IL-18, TNFa, TGFp in the blood plasma of the study groups was determined by enzyme immunoassay using «Vector-Best» (Russia) and CloudClone Corp. (USA) kits. The obtained data were evaluated using the Statistica 14 software package (StatSoft, EU) and GraphPad Prizm (Prizm, USA).
Results. In centenarians, an increase in levels of pro-inflammatory cytokines IL-6, TNFa, IL-1P, IL-18 and anti-inflammatory cytokines IL-10, TGFp was shown. In senile age persons an imbalance of cytokines was revealed, manifested in an increase in the level of IL-6 and a decrease in levels of the anti-inflammatory cytokines IL-10 and TGFp. An increase in the level of IL-4 can be considered as a marker of the phenotype of successful aging, and an increase in the levels of IL-6 and TNFa - as markers of the phenotype of pathological aging in senile age persons and centenarians.
Conclusion. The identified markers of pathological and successful aging phenotypes will help to predict the development of age-associated pathology or longevity.
Keywords: inflammaging; cytokines; centenarians; senile age persons; successful aging; pathological aging
Received 19.07.2024. Accepted 19.08.2024.
For citation: Grechenko V. V., Artemyeva O.V., Gromova T.V., Gankovskaya L.V. Changes in pro- and anti-inflammatory cytokines levels in senile age persons and centenarians with various aging phenotypes. Immunologiya. 2024; 45 (5): 594-603. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-5-594-603 (in Russian)
Funding. The study was supported by the Russian Science Foundation grant No. 23-15-00137 (https://rscf.ru/ project/23-15-00137).
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors' contribution. The concept and design of the study - Gankovskaya L.V., Artemyeva O.V.; collection and processing of material - Grechenko V.V., Gromova T.V.; statistical data processing - Grechenko V.V.; writing the text -Artemyeva O.V., Grechenko V.V., Gankovskaya L.V.; editing - Gromova T. V.
For correspondence
Olga V. Artemyeva -PhD, Associate Prof. of the Immunology Chair, MBF, N.I. Pirogov RNRMU of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9957-6063
Введение
В последние годы особое внимание уделяется пониманию патогенетических механизмов, лежащих в основе процессов старения, активно изучается влияние возрастных изменений на иммунную систему [1]. Ключевыми проявлениями иммуностарения считаются дисрегуляция системы врожденного иммунитета, активация воспалительного ответа и развитие воспалительного старения, или Матта^^ [2, 3].
Высокий уровень воспалительных медиаторов, в том числе провоспалительных цитокинов, характерен для воспалительного старения и может отражать возраст-ассоциированные изменения даже у здоровых людей старших возрастных групп. Провоспалительные цитокины играют двойственную роль: с одной стороны, они обеспечивают надлежащий защитный ответ при различных как инфекционных, так и неинфекционных процессах; с другой стороны, выход воспалительной
реакции из-под контроля может приводить к хрониза-ции воспаления, увеличению заболеваемости и смертности в пожилом и старческом возрасте [4-6]. Предполагается, что скорость старения, начало и тяжесть возрастных расстройств, способность человека достичь долголетия могут быть связаны с развитием антивоспалительных механизмов, или anti-inflammaging. Определенный вклад в этот процесс может вносить баланс про-и противовоспалительных цитокинов [7, 8].
Известно, что у долгожителей имеются признаки системного воспаления, однако им удается избежать развития или отсрочить начало возрастной патологии, в отличие от людей пожилого и старческого возраста. Поэтому данная уникальная возрастная группа часто рассматривается в качестве модели успешного старения. Тем не менее долгожители являются достаточно гетерогенной группой с разными клиническими проявлениями возраст-ассоциированных заболеваний и гериатрических синдромов. Возможно, путь, по которому пойдет воспалительное старение (успешное старение и долголетие или патологическое старение) будет зависеть от соотношения системных воспалительных/антивоспалительных медиаторов в пожилом и старческом возрасте.
Цель настоящего исследования - оценка уровней про- и противовоспалительных цитокинов у долгожителей и лиц старческого возраста при различных фенотипах старения.
Материал и методы
Участники исследования. В исследование были включены 80 человек старческого возраста (средний возраст - 81,8 ± 4,8; в группе с успешным старением -80,3 ± 4,41; в группе с патологическим старением -83 ± 4,6; 61 женщина; 19 мужчин) и 100 долгожителей (средний возраст - 92,2 ± 1,8; в группе с успешным старением - 92,2 ± 1,9; в группе с патологическим старением - 92,3 ± 1,7; 64 женщины; 36 мужчин). Участники исследования были отобраны из числа пациентов, проходивших плановое стационарное лечение в ГБУЗ ГВВ № 2 ДЗМ и ГБУЗ ДКЦ № 1 ДЗМ г. Москвы, а также из числа пациентов, проходивших обследование в Российском геронтологическом научно-клиническом центре ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (директор - член-корр. РАН, д-р мед. наук О. Н. Ткачева).
Критерии включения в исследование: возраст 75 лет и старше, подписанное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения из исследования: наличие острых воспалительных и инфекционных заболеваний, онкологических заболеваний на момент обследования. Группу сравнения составили 50 здоровых доноров (средний возраст - 22,4 года; 35 женщин; 15 мужчин). Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» (WMA
Declaration of Helsinki - Ethical Principlesfor Medical Research Involving Human Subjects, 2013) и было одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (протокол заседания № 213 от 13.12.2021).
Внутри возрастных групп старческого возраста и долгожителей проводили разделение на подгруппы физиологического и патологического фенотипа старения. Для определения фенотипа старения использовали следующие критерии: индекс коморбидности Чарл-сон (англ. Charlson Comorbidity Index, CCI) [9], характеризующий соматический статус пациента, краткая батарея тестов физического функционирования (англ. Short Physical Performance Battery, SSPB) [10], краткая шкала оценки психического статуса (англ. Mini-Mental State Examination, MMSE) [11]. Для отнесения пациента в группу патологического старения CCI принимали равным > 3 (баллы за возраст не учитывали, поскольку распределение по фенотипам старения проводили внутри возрастных групп); SSPB < 8 баллов; MMSE < 27 баллам.
Лабораторные исследования. Уровни цитокинов ИЛ-1Р, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-18, ФНОа в плазме крови участников исследуемых групп определяли методом иммуноферментного анализа с использованием наборов «Вектор-Бест» (Россия), согласно инструкции производителя. Концентрацию ТФРр определяли с использованием наборов CloudClone Corp. (США) согласно инструкции производителя. Результаты считывали с применением микропланшетного ридера «Anthos 2020» (Biochrom, Великобритания).
Статистическая обработка. Полученные данные оценивали на нормальность распределения с использованием критерия Колмогорова-Смирнова и программного пакета Statistica 14 (StatSoft, ЕС). Сравнение исследуемых групп проводили с применением Graph-Pad Prizm (Prizm, США). С учетом отсутствия нормальности распределения полученных данных для оценки статистических различий между исследуемыми группами применялся критерий Краскелла-Уоллиса с апостериорным (post-hoc) критерием Данна для множественных сравнений (Dunn's Multiple Comparison Test).
Результаты
Возраст-ассоциированное хроническое воспаление лежит в основе концепции воспалительного старения, или inflammaging [2], и характеризуется изменениями в системе воспалительных цитокинов [12-14]. В настоящем исследовании проведен сравнительный анализ уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-18 и противовоспалительных цитокинов ИЛ-10, ТФРр в плазме крови долгожителей, лиц старческого возраста и молодых доноров. Полученные результаты представлены в табл. 1.
У долгожителей показано повышение уровней всех исследованных провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-18 по сравнению с лицами старческого возраста и молодыми донорами. У лиц стар-
Таблица 1. Уровни цитокинов в плазме крови участников исследуемых возрастных групп, пг/мл
Цитокин Молодой возраст (п = 50) Старческий возраст (п = 80) Долгожители (п = 100)
ИЛ-6 0,84 (0,46-1,51) 3,91 (2,25-5,86)*** 6,42 (3,61-11,41)***##
ФНОа 0,25 (0,14-2,34) 1,26 (0,23-2,21) 2,74 (1,77-4,34)***###
ИЛ-10 1,69 (1,03-3,53) 0,89 (0,65-1,42)** 2,79 (1,98-4,45)*###
ИЛ-18 236,1 (190,2-284,1) 249,4 (202,5-297,2) 302,4 (232,3-420,2)**#
ИЛ-10 3 (2,66-4,36) 2,13 (1,38-2,63)** 5,65 (3,43-7,00)*###
ТФРР 68,4 (48,9-127,0) 17,47 (8,19-31,45)*** 172,1 (77,4-299,4)*###
Примечание. Данные представлены в виде медианы и интерквартильных размахов [Ме Отмечена статистически
достоверная разница между исследуемыми группами (критерий Краскела-Уоллиса с апостериорным сравнением по критерию Данна): * - отличия от группы сравнения (* -р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001), # - отличия от группы старческого возраста (# -р < 0,05; *## -р < 0,01; ### -р < 0,001).
ческого возраста отмечено достоверное повышение уровня ИЛ-6 и тенденция к повышению ФНОа по сравнению с группой сравнения молодого возраста. Содержание ИЛ-18 в периферической циркуляции у данной возрастной группы не отличалось от молодых обследованных, а уровень ИЛ-1Р был достоверно ниже как по сравнению с молодыми людьми, так и с долгожителями. Таким образом, по данным нашего исследования, наиболее значимые изменения, ассоциированные с возрастом, характерны для провоспалительного цито-кина ИЛ-6, уровень которого в периферической циркуляции достоверно повышался как у долгожителей, так и у обследованных лиц старческого возраста, по сравнению с молодыми людьми (р < 0,001).
Выявлена противоположная тенденция изменения уровней противовоспалительных цитокинов ИЛ-10 и ТФРр в анализируемых возрастных группах. В группе долгожителей отмечено статистически значимое повышение уровней ИЛ-10 и ТФРр в периферической циркуляции по сравнению с группой старческого возраста и группой молодых доноров. В группе старческого возраста уровень противовоспалительных цитокинов был достоверно снижен как по сравнению с долгожителями, так и с группой молодого возраста (табл. 1).
Таким образом, у долгожителей продемонстрировано повышение уровней как провоспалительных (ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-18), так и противовоспалительных (ИЛ-10, ТФРР) цитокинов по сравнению с лицами старческого и молодого возраста. В группе старческого возраста исследуемые уровни провоспалительных цито-кинов изменялись разнонаправленно, а уровень противовоспалительных цитокинов снижался.
Возможно, баланс про- и противовоспалительных цитокинов определяет переход от фенотипа успешного старения к патологическому с развитием возраст-ассо-циированных заболеваний и гериатрических синдромов [15]. Поэтому на следующем этапе исследования была проведена оценка уровней про- и противовоспалительных цитокинов у обследованных старческого возраста и у долгожителей при фенотипах успешного и патологического старения.
В группе патологического старения, по сравнению с группой успешного старения, и у пациентов старческого возраста, и у долгожителей достоверно повы-
шены уровни ИЛ-6 и ФНОа (рис. 1А, Б). Не выявлено отличий в уровнях ИЛ-1Р между группами успешного и патологического старения (рис. 1В). Уровень ИЛ-18 достоверно повышался в группе обследованных старческого возраста с фенотипом патологического старения по сравнению с группой успешного старения (рис. 1Г).
Не выявлено отличий в содержании противовоспалительного цитокина ИЛ-10 между группами успешного и патологического старения исследуемых возрастных групп (рис. 2А). В группе лиц старческого возраста уровень ТФРр был значимо снижен при обоих фенотипах старения по сравнению как с группой долгожителей (р < 0,001), так и с группой молодых лиц (р < 0,01). В группе долгожителей с успешным старением уровень ТФРр был на уровне молодых лиц, а при патологическом старении достоверно повышался по сравнению с группой успешного старения (рис. 2Б).
Также проведено исследование уровня плейотроп-ного цитокина ИЛ-4. С одной стороны, ИЛ-4 играет роль в развитии аллергического воспаления, с другой -обладает противовоспалительным действием, способствуя альтернативной активации макрофагов с секрецией ИЛ-10 и ТФРр [16]. Продемонстрировано достоверное повышение уровня ИЛ-4 у долгожителей и лиц старческого возраста с фенотипом успешного старения по сравнению с фенотипом патологического старения (рис. 2В).
Таким образом, повышение уровня ИЛ-4 может рассматриваться в качестве маркера фенотипа успешного старения, а повышение уровней ИЛ-6, ФНОа - в качестве маркеров фенотипа патологического старения у лиц старческого возраста и долгожителей. Повышение уровня ИЛ-18 является маркером патологического старения в старческом возрасте, а ТФРр - в возрасте долгожителей.
Обсуждение
Полученные нами данные по увеличению уровней провоспалительных цитокинов у людей старческого возраста и у долгожителей согласуются с рядом зарубежных исследований [12-14] и свидетельствуют о наличии возраст-ассоциированного хронического воспаления в этих возрастных группах. Уровень провоспа-лительных цитокинов в периферической циркуляции
Э
25-,
20-
15-
-
s
-с
£
1 10 M
О &
э
5-
*** I-1
I-1
il
Молодые доноры
Старческий возраст
Долгожители
Успешное старение Ц Патологическое старение
5 -|
4-
3
сев ^
S
о р
рУ
2-
1 -
Молодые доноры
Старческий возраст
Долгожители
Успешное старение Ц Патологическое старение
э
15—1
а О
И ©
о р
рУ
10-
5-
** I-1
X
Молодые Старческий Долгожители
доноры возраст
Успешное старение | Патологическое старение
500-,
400-
300-
-
s
200-
о р
рУ
100-
*
I-1
Молодые доноры
Старческий возраст
Долгожители
Успешное старение | Патологическое старение
Рис. 1. Уровни цитокинов ИЛ-6 (А), ФНОа (Б), ИЛ-lß (В), ИЛ-18 (Г) в плазме крови участников обследуемых возрастных групп при различных фенотипах старения
Данные представлены в виде медианы и интерквартильных размахов. Отмечена статистически достоверная разница между исследуемыми группами (критерий Краскела-Уоллиса с апостериорным сравнением по критерию Данна): * - p < 0,05; ** - p < 0,01; *** - p < 0,001; ns - нет достоверных различий.
Ä
0
0
ns
ns
0
0
нарастает с увеличением хронологического возраста, что подтверждает выявленное нами повышение концентрации ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-lß, ИЛ-18 в плазме крови долгожителей. У лиц старческого возраста отмечено лишь достоверное повышение ИЛ-6. Повышение уровня про-воспалительных цитокинов может быть результатом увеличения экспрессии паттерн-распознающих Toll-подобных рецепторов в лейкоцитах периферической крови, что было показано нами ранее [17]. Считается, что увеличение уровня ИЛ-6, связанное с дисрегуля-цией экспрессии гена этого цитокина, отражает возраст-ассоциированные изменения даже у здоровых людей старших возрастных групп. Наше исследование, выявившее достоверное повышение уровня ИЛ-6 в пери-
ферической циркуляции как у лиц старческого возраста, так и у долгожителей по сравнению с обследованными молодого возраста, подтверждает роль ИЛ-6 как «цито-кина геронтологов» [18].
Развитие низкоуровневого хронического системного воспаления при старении может быть следствием успешной адаптации к ряду стрессоров, включая инфекции, которые непрерывно возникают на протяжении всей жизни. В то же время воспалительное старение связано с повышенной физиологической уязвимостью пожилых людей и лежит в основе гериатрических синдромов и возраст-ассоциированных заболеваний, таких, как сердечно-сосудистые, нейродегенеративные, метаболические и др. [4, 19-21].
э
-
&
8П
6-
4-
2-
Молодые Старческий Долгожители
доноры возраст
Успешное старение Ц Патологическое старение
э
5-,
4-
В 3 -
-
х
о р
рУ
2-
1 -
э
500-,
400-
л
® 300-1
Рч &
л
§ 200в
о р
рУ
100-
*
I-1
- —
Молодые Старческий Долгожители
доноры возраст
Успешное старение | Патологическое старение
*
I-1
*
I-1
Молодые доноры
Старческий возраст
Долгожители
Успешное старение Ц Патологическое старение
Рис. 2. Уровни цитокинов ИЛ-10 (А), ТФРр (Б), ИЛ-4 (В) в плазме крови участников обследуемых возрастных групп при различных фенотипах старения
Данные представлены в виде медианы и интерквартильных размахов. Отмечена статистически достоверная разница между исследуемыми группами (критерий Краскела-Уоллиса с апостериорным сравнением по критерию Данна): * - р < 0,05; т - нет достоверных различий.
т
0
0
0
Известно, что признаки системного воспаления имеются у большинства людей старших возрастов, однако некоторым из них, в частности многим долгожителям, удается избежать развития или отсрочить начало возрастной патологии [7]. Выдвинуто предположение о том, что в этих группах воспалительное старение развивается медленнее или ограничено противовоспалительными механизмами, связанными с выработкой противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1Яа, ИЛ-10, ТФРР) [7, 8, 14]. Это предположение подтверждает наше исследование, выявившее повышение уровней противовоспалительных цитокинов ИЛ-10 и ТФРр у долгожителей. В группе старческого возраста нами отмечено снижение уровней противо-
воспалительных цитокинов ИЛ-10 и ТФРр по сравнению как с группой молодого возраста, так и с долгожителями, что, вероятно, свидетельствует о преобладании воспалительного старения в этой возрастной группе по сравнению с группой долгожителей.
Соотношение между про- и противовоспалительными факторами может быть маркером выраженности воспаления. Для оценки воспалительного статуса предлагается учитывать связь между про- и противовоспалительными маркерами и другими параметрами старения, такими как сопутствующие заболевания и состояния, чтобы определить, связаны ли воспалительные изменения с возрастом как таковым или они зависят от других факторов [22]. Поэтому особую задачу иссле-
дования составила оценка уровней цитокинов у обследованных старческого возраста и долгожителей при фенотипах успешного и патологического старения.
Нами показано, что в группе патологического старения, по сравнению с группой успешного старения, и у пациентов старческого возраста, и у долгожителей достоверно повышены уровни ИЛ-6 и ФНОа. В ряде исследований продемонстрировано, что высокие уровни провоспалительных цитокинов связаны с возраст-ассоциированными заболеваниями, инвалидностью и смертностью у пожилых людей [6, 23]. Установлены ассоциации между повышением уровня ИЛ-6 в сыворотке и снижением когнитивных способностей, риском развития старческой астении, саркопении, сердечно-сосудистых, неврологических заболеваний, опухолей и более тяжелого течения COVID-19 в старших возрастных группах [12, 23, 24]. Концентрация провос-палительного цитокина ФНОа повышается у пожилых и у долгожителей и коррелирует с развитием сердечнососудистых заболеваний, снижением когнитивного статуса и развитием старческой астении [6, 25, 26]. Таким образом, данные настоящего исследования подтверждают потенциальную роль ИЛ-6 и ФНОа в прогресси-ровании/развитии возрастных заболеваний.
ИЛ-1 и ИЛ-18 рассматриваются как провоспалитель-ные цитокины, связанные с процессом старения и возрастной патологией [27]. Высокие уровни ИЛ-18 были обнаружены при сердечной недостаточности, ишемичес-кой болезни сердца и болезни Альцгеймера [6]. По данным нашего исследования, уровень ИЛ-18 достоверно повышался при патологическом старении в группе старческого возраста, что позволяет рассматривать его как маркер патологического старения в этой возрастной группе. Нами не выявлено отличий в содержании Hn-1ß между группами успешного и патологического старения. Однако уровень HH-1ß был достоверно выше в группе долгожителей по сравнению с лицами старческого возраста вне зависимости от фенотипа старения. В недавнем метаанализе уровней трех провоспа-лительных цитокинов ИЛ-6, ФНОа и HH-1ß у пожилых людей с сопутствующими заболеваниями по отношению к группе сравнения без заболеваний указывается на противоречивые данные по уровню HH-1ß [23]. Вероятно, необходимы дальнейшие исследования ассоциаций уровня Hn-1ß с возрастом и фенотипом старения.
ТФРß регулирует множество биологических процессов, обладает противовоспалительным и имму-носупрессивным действием, участвует в развитии
■ Литература
1. Масютина А.М., Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Клеточное старение: механизмы и клиническое значение. Иммунология. 2024; 45 (2): 221-34. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-2-221-234
2. Franceschi C., Bonafe M., Valensin S., Olivieri F., De Luca M., Ottaviani E., De Benedictis G. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000; 908: 208-18. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x
3. Fulop T., Larbi A., Pawelec G., Khalil A., Cohen A.A., Hiro-kawa K., Witkowski J.M., Franceschi C. Immunology of Aging: the birth
иммунного ответа, а также играет ключевую роль в синтезе белков внеклеточного матрикса, дисрегуля-ция которого приводит к гиперпролиферации фибро-бластов, повышенному синтезу коллагена и, как следствие, к фиброзу тканей. Различия эффектов ТФРр могут быть обусловлены разнообразием каскадов активации в различных типах клеток, особенностями клеточной среды, а также влиянием других регулятор-ных молекул. В ряде работ указывается на повышение ТФРр у людей старше 80 лет [6, 28, 29], что согласуется с данными нашего исследования, выявившего увеличение уровня ТФРр у долгожителей. Это можно трактовать с позиций его роли как противовоспалительного цитокина, ограничивающего проявления воспалительного старения в этой возрастной группе. В то же время изменение уровня ТФРр наблюдается при заболеваниях, связанных со старением, таких как сердечно-сосудистые, нейродегенеративные, остеоартрит [30]. Все больше исследований демонстрирует роль чрезмерной активации ТФРр-сигналлинга в развитии фиброза органов и тканей при старении [31]. Возможно, повышение уровня ТФРр при патологическом старении у долгожителей является следствием развития возраст-ассоциированного фиброза.
Повышение уровня ИЛ-4 в группе успешного старения по сравнению с группой патологического старения и у пациентов старческого возраста, и у долгожителей, вероятно, связано с его противовоспалительной активностью [16, 32] и может рассматриваться в качестве маркера фенотипа успешного старения. В недавнем зарубежном исследовании также показано, что активация пути ИЛ-4-8ТЛТ6 защищает макрофаги мышей от иммуностарения вследствие повышения экспрессии генов, участвующих в репарации ДНК [33].
Заключение
Таким образом, проявления воспалительного старения зависят не только от увеличения уровней отдельных маркеров воспаления, но и от взаимодействий между про- и противовоспалительными факторами. Нами показаны изменения уровней про- и противовоспалительных цитокинов, ассоциированные как с возрастом, так и с фенотипом старения. Выявленные маркеры фенотипов патологического и успешного старения позволят прогнозировать развитие возраст-ассоцииро-ванной патологии или долголетия.
of inflammaging. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2023; 64 (2): 1-14. DOI: https://doi.org/10.1007/s12016-021-08899-6
4. Fulop T., Witkowski J.M., Olivieri F., Larbi A. The integration of inflammaging in age-related diseases. Semin Immunol. 2018; 40: 17-35. DOI: https://doi.org/10.1016/j.smim.2018.09.003
5. Vetrano D.L., Palmer K., Marengoni A., Marzetti E., Lattanzio F., Roller-Wirnsberger R., Lopez Samaniego L., Rodríguez-Mañas L., Ber-nabei R., Onder G.; Joint Action ADVANTAGE WP4 Group. Frailty and Multimorbidity: A Systematic Review and Meta-analysis. J. Gerontol. A.
Biol. Sci. Med Sci. 2019; 74 (5): 659-66. DOI: https://doi.org/10.1093/ gerona/gly110
6. Rea I.M., Gibson D.S., McGilligan V., McNerlan S.E., Alexander H.D., Ross O.A. Age and age-related diseases: role of inflammation triggers and cytokines. Front. Immunol. 2018; 9: 586. DOI: https://doi. org/10.3389/fimmu.2018.00586
7. Franceschi C., Capri M., Monti D. et al. Inflammaging and anti-inflammaging: a systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans. Mech. Ageing Dev. 2007; 128 (1): 92-105. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mad.2006.11.016
8. Minciullo P.L., Catalano A., Mandraffino G., Casciaro M., Cru-citti A., Maltese G., Morabito N., Lasco A., Gangemi S., Basile G. Inflam-maging and anti-inflammaging: the role of cytokines in extreme longevity. Arch. Immunol. Ther. Exp. 2016; 64 (2): 111-26. DOI: https://doi. org/10.1007/s00005-015-0377-3
9. Charlson M.E., Pompei P., Ales K.L., MacKenzie C.R. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J. Chronic Dis. 1987; 40 (5): 373-83. DOI: https://doi.org/10.1016/0021-9681(87)90171-8
10. Guralnik J.M., Simonsick E.M, Ferrucci L., Glynn R.J., Berk-man L.F., Blazer D.G., Scherr P.A., Wallace R.B. A short physical performance battery assessing lower extremity function: association with self-reported disability and prediction of mortality and nursing home admission. J. Gerontol. 1994; 49 (2): M85-94. DOI: https://doi.org/10.1093/ geronj/49.2.m85
11. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. «Mini-mental state». A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J. Psychiatr. Res. 1975; 12 (3): 189-98. DOI: https://doi. org/10.1016/0022-3956(75)90026-6
12. Pinti M. et al. A Comprehensive Analysis of Cytokine Network in Centenarians. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24 (3): 2719. DOI: https://doi. org/10.3390/ijms24032719
13. Palmeri M., Misiano G., Malaguarnera M., Forte G.I., Vaccarino L., Milano S., Scola L., Caruso C., Motta M., Maugeri D., Lio D. Cytokine serum profile in a group of Sicilian nonagenarians. J. Immunoassay Immunochem. 2012; 33 (1): 82-90. DOI: https://doi.org/10.1080/15321819.2011.601781
14. Santoro A., Bientinesi E., Monti D. Immunosenescence and inflammaging in the aging process: age-related diseases or longevity? Ageing Res. Rev. 2021; 71: 101422. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.arr.2021.101422
15. Giunta S., Wei Y., Xu K., Xia S. Cold-inflammaging: When a state of homeostatic-imbalance associated with aging precedes the low-grade pro-inflammatory-state (inflammaging): Meaning, evolution, inflammag-ing phenotypes. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2022; 49 (9): 925-34. DOI: https://doi.org/10.1111/1440-1681.13686
16. Junttila I.S. Tuning the Cytokine Responses: An Update on Inter-leukin (IL)-4 and IL-13 Receptor Complexes. Front. Immunol. 2018; 9: 888. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00888
17. Lukyanova S.O., Artemyeva O.V., Strazhesko I.D., Nasaeva E.D., Grechenko V.V., Gankovskaya L.V. Expression of TLR2, IL-1p, and IL-10 Genes as a Possible Factor of Successful or Pathological Aging in Nonagenarians. Bull Exp. Biol. Med. 2024; 176 (4): 505-8. DOI: https://doi. org/10.1007/s10517-024-06056-5
18. Ershler W.B. Interleukin-6: a cytokine for gerontologists. J. Am. Geriatr. Soc. 1993; 41 (2): 176-81. DOI: https://doi.org/10.1111/ j.1532-5415.1993.tb02054.x
19. Franceschi C., Campisi J. Chronic inflammation (inflammag-ing) and its potential contribution to age-associated diseases. J. Geron-
tol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2014; 69 (Suppl. 1): S4-9. DOI: https://doi. org/10.1093/gerona/glu057
20. Furman D., Campisi J., Verdin E., Carrera-Bastos P., Targ S., Franceschi C. et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat. Med. 2019; 25: 1822-32. DOI: https://doi.org/10.1038/ s41591-019-0675-0
21. Ганковская Л.В., Артемьева О.В., Греченко В. В., Насаева Е.Д., Хасанова Е.М. Возраст-ассоциированные заболевания: роль инфлам-масомного комплекса. Иммунология. 2023; 44 (5): 640-52. DOI: https:// doi.org/10.33029/1816-2134-2023-44-5-640-652
22. Teissier T., Boulanger E., Cox L.S. Interconnections between Inflammageing and Immunosenescence during Ageing. Cells. 2022; 11: 359. DOI: https://doi.org/10.3390/cells11030359
23. Tylutka A., Walas L., Zembron-Lacny A. Level of IL-6, TNF, and IL-1p and age-related diseases: a systematic review and meta-analysis. Front. Immunol. 2024; 15:1330386. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2024.1330386
24. Бекбосынова М.С., Ковзель Е.Ф., Абдрахманов А.С., Рашба-ева Г.С., Нуралинов О.М., Альжанова А.Б., Смагулов Ш.Ж., Турсун-беков А.Б. Сравнение показателей цитокинов у пациентов с нарушениями ритма сердца различного генеза. Иммунология. 2015; 36 (4): 211-16.
25. Колесникова Н.В., Самойленко Е.С. Роль цитокинов в патогенезе инфекционного эндокардита. Иммунология. 2020; 41 (3): 262-8. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-3-262-268
26. Giovannini S., Onder G., Liperoti R., Russo A., Carter C, Capolu-ongo E., Pahor M., Bernabei R, Landi F. Interleukin-6, C-Reactive Protein, Tumor Necrosis Factor-alpha as Predictors of Mortality in Frail, Community-Living Elderly Individual. J. Am. Geriatr. Soc. 2011; 59 (9): 1679-85. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.2011.03570.x
27. Dinarello C.A. Interleukin 1 and interleukin 18 as mediators of inflammation and the aging process. Am. J. Clin. Nutr. 2006; 83 (2): 447S-55S. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/83.2.447S
28. Forsey R.J., Thompson J.M., Ernerudh J., Hurst T.L., Strind-hall J., Johnsson B., Nilsson B-O., Wikby A. Plasma cytokine profiles in elderly humans. Mech. Ageing Dev. 2003; 124 (4): 487-93. DOI: https:// doi.org/10.1016/S0047-6374(03)00025-3
29. Lin Y., Nakachi K., Ito Y., Kikuchi S., Tamakoshi A., Yagyu K., Watanabe Y., Inaba Y., Tajima K. Variations in serum transforming growth factor-beta1 levels with gender, age and lifestyle factors of healthy Japanese adults. Dis. Markers. 2009; Vol. 27 (1): 23-8. DOI: https://doi.org/10.3233/DMA-2009-0643
30. Krieglstein K., Miyazono K., Ten Dijke P., Unsicker K. TGF-beta in aging and disease. Cell Tissue Res. 2012; 347: 5-9. DOI:10.1007/ s00441-011-1278-1273
31. Ren L.L., Miao H., Wang Y.N., Liu F., Li P., Zhao Y.Y. TGF-beta as A Master Regulator of Aging-Associated Tissue Fibrosis. Aging Dis. 2023; 14 (5): 1633-50. DOI: https://doi.org/10.14336/AD.2023.0222
32. Fouladseresht H., Ghamar Talepoor A., Eskandari N., Norou-zian M., Ghezelbash B., Beyranvand M.R., Nejadghaderi S.A., Carson-Chahhoud K., Kolahi A.A., Safiri S. Potential Immune Indicators for Predicting the Prognosis of COVID-19 and Trauma: Similarities and Disparities. Front. Immunol. 2022; 12: 785946. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2021.785946
33. Zhou Z., Yao J., Wu D., Huang X., Wang Y., Li X., Lu Q., Qiu Y. Type 2 cytokine signaling in macrophages protects from cellular senescence and organismal aging. Immunity. 2024; 57 (3): 513-527.e6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.01.001
■ References
1. Masyutina A.M., Pashenkov M.V., Pinegin B.V. Cellular senescence: mechanisms and clinical implications. Immunologiya. 2024; 45 (2): 221-34. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-2-221-234 (in Russian)
2. Franceschi C., Bonafe M., Valensin S., Olivieri F., De Luca M., Ottaviani E., De Benedictis G. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000; 908: 208-18. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x
3. Fulop T., Larbi A., Pawelec G., Khalil A., Cohen A.A., Hiro-kawa K., Witkowski J.M., Franceschi C. Immunology of Aging: the birth
of inflammaging. Clin Rev Allergy Immunol. 2023; 64 (2): 1-14. DOI: https://doi.org/10.1007/s12016-021-08899-6
4. Fulop T., Witkowski J.M., Olivieri F., Larbi A. The integration of inflammaging in age-related diseases. Semin Immunol. 2018; 40: 17-35. DOI: https://doi.org/10.1016/j.smim.2018.09.003
5. Vetrano D.L., Palmer K., Marengoni A., Marzetti E., Lattanzio F., Roller-Wirnsberger R., Lopez Samaniego L., Rodríguez-Mañas L., Bernabei R., Onder G.; Joint Action ADVANTAGE WP4 Group. Frailty and Mul-timorbidity: A Systematic Review and Meta-analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2019; 74 (5): 659-66. DOI: https://doi.org/10.1093/gerona/gly110
6. Rea I.M., Gibson D.S., McGilligan V., McNerlan S.E., Alexander H.D., Ross O.A. Age and age-related diseases: role of inflammation triggers and cytokines. Front Immunol 2018; 9: 586. DOI: https://doi. org/10.3389/fimmu.2018.00586
7. Franceschi C., Capri M., Monti D. et al. Inflammaging and anti-inflammaging: a systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans. Mech Ageing Dev. 2007; 128 (1): 92-105. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mad.2006.11.016
8. Minciullo P.L., Catalano A., Mandraffino G., Casciaro M., Cru-citti A., Maltese G., Morabito N., Lasco A., Gangemi S., Basile G. Inflam-maging and anti-inflammaging: the role of cytokines in extreme longevity. Arch Immunol Ther Exp. 2016; 64 (2): 111-26. DOI: https://doi. org/10.1007/s00005-015-0377-3
9. Charlson M.E., Pompei P., Ales K.L., MacKenzie C.R. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis. 1987; 40 (5): 373-83. DOI: https://doi.org/10.1016/0021-9681(87)90171-8
10. Guralnik J.M., Simonsick E.M, Ferrucci L., Glynn R.J., Berk-man L.F., Blazer D.G., Scherr P.A., Wallace R.B. A short physical performance battery assessing lower extremity function: association with self-reported disability and prediction of mortality and nursing home admission. J Gerontol. 1994; 49 (2): M85-94. DOI: https://doi.org/10.1093/geronj/49.2.m85
11. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. «Mini-mental state». A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res. 1975; 12 (3): 189-98. DOI: https://doi. org/10.1016/0022-3956(75)90026-6
12. Pinti M. et al. A Comprehensive Analysis of Cytokine Network in Centenarians. Int J Mol Sci. 2023; 24 (3): 2719. DOI: https://doi. org/10.3390/ijms24032719
13. Palmeri M., Misiano G., Malaguarnera M., Forte G.I., Vacca-rino L., Milano S., Scola L., Caruso C., Motta M., Maugeri D., Lio D. Cytokine serum profile in a group of Sicilian nonagenarians. J Immunoas-say Immunochem. 2012; 33 (1): 82-90. DOI: https://doi.org/10.1080/153 21819.2011.601781
14. Santoro A., Bientinesi E., Monti D. Immunosenescence and inflammaging in the aging process: age-related diseases or longevity? Ageing Res Rev. 2021; 71: 101422. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.arr.2021.101422
15. Giunta S., Wei Y., Xu K., Xia S. Cold-inflammaging: When a state of homeostatic-imbalance associated with aging precedes the low-grade pro-inflammatory-state (inflammaging): Meaning, evolution, inflammag-ing phenotypes. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2022; 49 (9): 925-34. DOI: https://doi.org/10.1111/1440-1681.13686
16. Junttila I.S. Tuning the Cytokine Responses: An Update on Inter-leukin (IL)-4 and IL-13 Receptor Complexes. Front Immunol. 2018; 9: 888. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00888
17. Lukyanova S.O., Artemyeva O.V., Strazhesko I.D., Nasaeva E.D., Grechenko V.V., Gankovskaya L.V. Expression of TLR2, IL-1ß, and IL-10 Genes as a Possible Factor of Successful or Pathological Aging in Nonagenarians. Bull Exp Biol Med. 2024; 176 (4): 505-8. DOI: https://doi. org/10.1007/s10517-024-06056-5
18. Ershler W.B. Interleukin-6: a cytokine for gerontologists. J Am Geriatr Soc. 1993; 41 (2): 176-81. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.1993.tb02054.x
19. Franceschi C., Campisi J. Chronic inflammation (inflammag-ing) and its potential contribution to age-associated diseases. J. Geron-tol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2014; 69 (Suppl. 1): S4-9. DOI: https://doi. org/10.1093/gerona/glu057
Сведения об авторах
Греченко Вячеслав Владимирович - канд. мед. наук, доцент каф. иммунологии МБФ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-2582-3372
20. Furman D., Campisi J., Verdin E., Carrera-Bastos P., Targ S., Franceschi C., et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med. 2019; 25: 1822-32. DOI: https://doi.org/10.1038/ s41591-019-0675-0
21. Gankovskaya L.V., Artemyeva O.V., Grechenko V.V., Nasaeva E.D., Khasanova E., M. Age-associated diseases: the role ofthe inflam-masome complex. Immunologiya. 2023; 44 (5): 640-52. DOI: https://doi. org/10.33029/1816-2134-2023-44-5-640-652 (in Russian)
22. Teissier T., Boulanger E., Cox L.S. Interconnections between Inflammageing and Immunosenescence during Ageing. Cells. 2022; 11: 359. DOI: https://doi.org/10.3390/cells11030359
23. Tylutka A., Walas L., Zembron-Lacny A. Level of IL-6, TNF, and IL-1ß and age-related diseases: a systematic review and meta-anal-ysis. Front Immunol. 2024; 15:1330386. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2024.1330386
24. Bekbosynova M.S., Kovzel E.F., Abdrahmanov A.S., Rash-baeva G.S., Nuralin O.M., Alzhanova A.B., Smagulov Z.H., Tursun-bekov A.B. Comparison of cytokines levels in patients with heart rhythm disorders of variousgenesis. Immunologiya. 2015; 36 (4): 211-6. (in Russian)
25. Kolesnikova N.V., Samoylenko E.S. The role of cytokines in the pathogenesis of infective endocarditis. Kolesnikova N.V., Samoylenko E.S. The role of cytokines in the pathogenesis of infective endocarditis. Immu-nologiya. 2020; 41 (3): 262-8. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-3-262-268 (in Russian)
26. Giovannini S. Onder G., Liperoti R., Russo A., Carter C., Capolu-ongo E., Pahor M., Bernabei R., Landi F. Interleukin-6, C-Reactive Protein, Tumor Necrosis Factor-alpha as Predictors of Mortality in Frail, Community-Living Elderly Individual. J Am Geriatr Soc. 2011; 59 (9): 1679-85. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.2011.03570.x
27. Dinarello C.A. Interleukin 1 and interleukin 18 as mediators of inflammation and the aging process. Am J Clin Nutr. 2006; 83 (2): 447S-55S. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/83.2.447S
28. Forsey R.J., Thompson J.M., Ernerudh J., Hurst T.L., Strind-hall J., Johnsson B., Nilsson B-O., Wikby A. Plasma cytokine profiles in elderly humans. Mech Ageing Dev. 2003; 124 (4): 487-93. DOI: https:// doi.org/10.1016/S0047-6374(03)00025-3
29. Lin Y., Nakachi K., Ito Y., Kikuchi S., Tamakoshi A., Yagyu K., Watanabe Y., Inaba Y., Tajima K. Variations in serum transforming growth factor-beta1 levels with gender, age and lifestyle factors of healthy Japanese adults. Dis Markers. 2009; 27 (1): 23-8. DOI: https://doi. org/10.3233/DMA-2009-0643
30. Krieglstein K., Miyazono K., Ten Dijke P., Unsicker K. TGF-beta in aging and disease. Cell Tissue Res. 2012; 347: 5-9. DOI:10.1007/ s00441-011-1278-1273
31. Ren L.L., Miao H., Wang Y.N., Liu F., Li P., Zhao Y.Y. TGF-beta as A Master Regulator of Aging-Associated Tissue Fibrosis. Aging Dis. 2023; 14 (5): 1633-50. DOI: https://doi.org/10.14336/AD.2023.0222
32. Fouladseresht H., Ghamar Talepoor A., Eskandari N., Norouz-ian M., Ghezelbash B., Beyranvand M.R., Nejadghaderi S.A., Carson-Chahhoud K., Kolahi A.A., Safiri S. Potential Immune Indicators for Predicting the Prognosis of COVID-19 and Trauma: Similarities and Disparities. Front Immunol. 2022; 12: 785946. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2021.785946
33. Zhou Z., Yao J., Wu D., Huang X., Wang Y., Li X., Lu Q., Qiu Y. Type 2 cytokine signaling in macrophages protects from cellular senescence and organismal aging. Immunity. 2024; 57 (3): 513-527.e6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.01.001
Authors' information
Vyacheslav V. Grechenko - PhD, Associate Prof. of the Immunology Chair, MBF, N.I. Pirogov RNRMU of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-2582-3372
Артемьева Ольга Владимировна - канд. мед. наук, доцент каф. иммунологии МБФ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9957-6063
Громова Татьяна Вячеславовна - канд. биол. наук, доцент каф. иммунологии МБФ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-4839-5860
Ганковская Людмила Викторовна - д-р мед. наук, проф., проф. каф. иммунологии МБФ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-1271-3078
Olga V. Artemyeva - PhD, Associate Prof. of the Immunology Chair, MBF, N.I. Pirogov RNRMU of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9957-6063
Tatyana V. Gromova - PhD, Associate Prof. of the Immunology Chair, MBF, N.I. Pirogov RNRMU of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-4839-5860
Lyudmila V. Gankovskaya - MD, PhD, Prof., Prof. of the Immunology Chair, MBF, N.I. Pirogov RNRMU, MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-1271-3078
