Научная статья на тему 'ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-АЛЬФА И ВОЗРАСТ-АССОЦИИРОВАННАЯ ПАТОЛОГИЯ'

ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-АЛЬФА И ВОЗРАСТ-АССОЦИИРОВАННАЯ ПАТОЛОГИЯ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
2029
294
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ВОСПАЛЕНИЕ / ЦИТОКИНЫ / ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-α (ФНО-α) / АТЕРОСКЛЕРОЗ / СТАРЕНИЕ / СТАРЧЕСКИЙ ВОЗРАСТ / ДОЛГОЖИТЕЛИ / INFLAMMATION / CYTOKINES / TUMOR NECROSIS FACTOR-α (TNF-α) / ATHEROSCLEROSIS / AGING / OLD AGE / LONG-LIVERS

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Тополянская Светлана Викторовна

В обзоре отражены современные представления о понятии «inflammaging» и роли субклинического воспаления при различной возраст-ассоциированной патологии. Особое внимание уделено фактору некроза опухоли-α - ключевому цитокину, принимающему важное участие как в патогенезе хронических воспалительных заболеваний, так и в процессах старения. Повышенное содержание фактора некроза опухоли-α приводит к возникновению и прогрессированию различных заболеваний, к усугублению старческой астении, к инвалидизации и смертности лиц пожилого и старческого возраста. Фактор некроза опухоли-α оказывает влияние на различные факторы риска сердечно-сосудистой патологии, способствует возникновению и прогрессированию атеросклероза и связанных с ним заболеваний. Этот цитокин может усугублять также различные метаболические нарушения, в первую очередь, инсулинорезистентность и сахарный диабет. Фактор некроза опухоли-α - ключевой цитокин, стимулирующий костную резорбцию (с возникновением остеопороза) и саркопению. Имеющиеся в настоящее время данные подтверждают важную роль фактора некроза опухоли-α при различных возраст-ассоциированных заболеваниях.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Тополянская Светлана Викторовна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

TUMOR NECROSIS FACTOR-ALPHA AND AGE-RELATED PATHOLOGIES

Modern concepts about the «inflammaging» and the role of subclinical inflammation in various age-associated pathology are described in the review. Particular attention is paid to the tumor necrosis factor-α, a key cytokine that plays an important role in the pathogenesis of chronic inflammatory diseases as well as in aging. The increased levels of tumor necrosis factor-α leads to the onset and progression of various diseases, to severity of frailty, to disability and mortality of elderly persons. Tumor necrosis factor-α affects different risk factors for cardiovascular diseases, contributes to the onset and progression of atherosclerosis and related pathology. This cytokine can also aggravate various metabolic disorders, mainly - insulin resistance and diabetes mellitus. Tumor necrosis factor-α is a key cytokine that stimulates bone resorption (up to osteoporosis) and sarcopenia (up to cachexia). Currently available data confirm the important role of tumor necrosis factor-α in various age-associated disorders.

Текст научной работы на тему «ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-АЛЬФА И ВОЗРАСТ-АССОЦИИРОВАННАЯ ПАТОЛОГИЯ»

DOI: 10.20514/2226-6704-2020-10-6-414-421 УДК 616-053.9-002.2-092:577.175.14

С.В. Тополянская

ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения РФ (Сеченовский Университет), кафедра госпитальной терапии № 2, Москва, Россия

ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-АЛЬФА И ВОЗРАСТ-АССОЦИИРОВАННАЯ ПАТОЛОГИЯ

S.V. Topolyanskaya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), RF Health Ministry, Hospital Therapy Department № 2, Moscow, Russia

Tumor Necrosis Factor-Alpha and Age-Related Pathologies

Резюме

В обзоре отражены современные представления о понятии «inflammaging» и роли субклинического воспаления при различной возраст-ассоциированной патологии. Особое внимание уделено фактору некроза опухоли-а — ключевому цитокину, принимающему важное участие как в патогенезе хронических воспалительных заболеваний, так и в процессах старения. Повышенное содержание фактора некроза опухоли-а приводит к возникновению и прогрессированию различных заболеваний, к усугублению старческой астении, к инвалидизации и смертности лиц пожилого и старческого возраста. Фактор некроза опухоли-а оказывает влияние на различные факторы риска сердечно-сосудистой патологии, способствует возникновению и прогрессированию атеросклероза и связанных с ним заболеваний. Этот цитокин может усугублять также различные метаболические нарушения, в первую очередь, инсулинорезистентность и сахарный диабет. Фактор некроза опухоли-а — ключевой цитокин, стимулирующий костную резорбцию (с возникновением остеопороза) и саркопению. Имеющиеся в настоящее время данные подтверждают важную роль фактора некроза опухоли-а при различных возраст-ассоциирован-ных заболеваниях.

Ключевые слова: воспаление, цитокины, фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), атеросклероз, старение, старческий возраст, долгожители

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что данная работа, её тема, предмет и содержание не затрагивают конкурирующих интересов

Источники финансирования

Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования Статья получена 26.05.2020 г. Принята к публикации 08.07.2020 г.

Для цитирования: Тополянская С.В. ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-АЛЬФА И ВОЗРАСТ-АССОЦИИРОВАННАЯ ПАТОЛОГИЯ. Архивъ внутренней медицины. 2020; 10(6): 414-421. DOI: 10.20514/2226-6704-2020-10-6-414-421

Abstract

Modern concepts about the «inflammaging» and the role of subclinical inflammation in various age-associated pathology are described in the review. Particular attention is paid to the tumor necrosis factor-а, a key cytokine that plays an important role in the pathogenesis of chronic inflammatory diseases as well as in aging. The increased levels of tumor necrosis factor-а leads to the onset and progression of various diseases, to severity of frailty, to disability and mortality of elderly persons. Tumor necrosis factor-а affects different risk factors for cardiovascular diseases, contributes to the onset and progression of atherosclerosis and related pathology. This cytokine can also aggravate various metabolic disorders, mainly — insulin resistance and diabetes mellitus. Tumor necrosis factor-а is a key cytokine that stimulates bone resorption (up to osteoporosis) and sarcopenia (up to cachexia). Currently available data confirm the important role of tumor necrosis factor-а in various age-associated disorders. Key words: inflammation, cytokines, tumor necrosis factor-а (TNF-а), atherosclerosis, aging, old age, long-livers

"Контакты: Светлана Викторовна Тополянская, е-mail: [email protected] "Contacts: Svetlana V. Topolyanskaya, е-mail: [email protected] ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-4131-8432

Conflict of interests

The authors declare no conflict of interests

Sources of funding

The authors declare no funding for this study Article received on 26.05.2020 Accepted for publication on 08.07.2020

For citation: Topolyanskaya S.V. Tumor Necrosis Factor-Alpha and Age-Related Pathologies. The Russian Archives of Internal Medicine. 2020; 10(6): 414-421. DOI: 10.20514/2226-6704-2020-10-6-414-421

Хроническое субклиническое воспаление все чаще рассматривают в качестве одного из ключевых феноменов в процессе старения и определяют термином «тр,аттадтд» [1]. Для такого рода воспаления характерны пять основных признаков: незначительное, бессимптомное, контролируемое, хроническое и системное. В отличие от обычного ответа на тот или иной патогенный агент, воспаление по мере старения не исчезает, а стабильно сохраняется, приводя к различным патологическим изменениям [2].

Наряду с термином сстйаттадтд», некоторые авторы предлагают понятие «апй-тйаттадтд», означающее, что долгожители способны, по-видимому, справляться с хроническим субклиническим воспалением посредством противовоспалительного ответа [3, 4]. Если сстйаттадтд» считают ключом к пониманию процессов старения и возраст-ассоциированных заболеваний, то «апй-тйаттадтд» можно рассматривать, очевидно, как один из секретов долгожительства. Примечательно, что несмотря на повышенное содержание провоспалительных цитокинов (в том числе, фактора некроза опухоли-а), у долгожителей сохраняется нередко хорошее здоровье и не развиваются какие-либо тяжелые возраст-ассоциирован-ные заболевания. С этой точки зрения субклиническое воспаление у долгожителей можно рассматривать как следствие благоприятной компенсаторной реакции, направленной на уменьшение хронической антигенной нагрузки. Однако чрезмерная активация воспалительного ответа может оказаться вредоносной, поэтому скорость достижения порога провоспалительного состояния и персональная способность адаптироваться к различным стрессовым воздействиям имеют, по всей вероятности, решающее значение для развития возраст-ассоци-ированных заболеваний [5].

Как в клинических, так и в экспериментальных исследованиях установлено, что провоспалитель-ные цитокины (прежде всего, фактор некроза опухоли-а и интерлейкин-6) играют важную роль в возникновении и прогрессировании субклинического воспаления, связанного с процессами старения. Повышение содержания этих цитокинов в сыворотке крови лиц пожилого и старческого возраста сопряжено с увеличением заболеваемости, инвалидизации и смертности [6, 7]. При ста-

рении повышается экспрессия фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) и интерлейкина-6, а дисбаланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами приводит к возникновению субклинического воспаления, ускоряет процессы старения и способствует возникновению различных возраст-ассоциированных заболеваний. Провоспалительные цитокины вызывают клеточное старение, стимулируя гиперпродукцию активных форм кислорода, при этом повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) активирует, в свою очередь, провоспалительные цитоки-ны, блокирует клеточный цикл и поддерживает клеточное старение [2].

В иммунном ответе у пожилых людей важную роль играет такой классический провоспалительный ци-токин как ФНО-а, описанный в 1975 году как циркулирующий противоопухолевый цитокин. Прежде считали, что ФНО-а продуцируют, главным образом, такие клетки, как активированные макрофаги и лимфоциты, но, впоследствии, была найдена его экспрессия в эндотелиальных и эпителиальных клетках, в гладкомышечных клетках сосудов и в кар-диомиоцитах [8, 9].

Позднее было обнаружено, что ФНО-а представляет собой ключевой цитокин и существенный компонент иммунной системы, стимулирующий экспрессию необходимых для контроля воспаления и повреждения тканей генов. Семейство ФНО-а рассматривают как группу цитокинов, обладающих важными функциями при различных иммунных реакциях, в процессе воспаления, дифференциров-ки, контроля пролиферации различных клеток и их апоптоза [10,11]. ФНО-а расценивают как основной провоспалительный медиатор, ответственный за активацию иммунной системы при инфекционных процессах. Бактериальные агенты и многие другие стимулы индуцируют синтез ФНО-а, который (наряду с другими провоспалительными медиаторами) рекрутирует и активирует нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты в местах повреждения тканей и инфицирования [10].

Уровень ФНО-а повышается с возрастом и связан с различными возраст-ассоциированными заболеваниями. Установлено, что фактор некроза опухоли-а увеличивается у пожилых людей и даже у долгожителей [6,7,12]. Увеличение уровня ФНО-а сопровождается повышением риска развития сер-

дечно-сосудистых заболеваний [12]. По данным ряда авторов, ФНО-а играет определенную роль в патогенезе атеросклероза и болезни Альцгейме-ра [12].

Повышенное содержание ФНО-альфа в крови пожилых людей рассматривают как фактор, позволяющий предсказывать наступление летального исхода, независимо от сопутствующей патологии [6, 13]. Связь между ФНО-а и смертностью, независимо от деменции и сердечно-сосудистых заболеваний, позволяет предполагать, что ФНО-а оказывает влияние и помимо сердечно-сосудистой патологии [6]. В другом исследовании также продемонстрировано, что более высокие уровни ФНО-а связаны с повышенной смертностью среди пожилых людей [14]. Кроме того, взаимосвязь между высокой концентрацией ФНО-а плазме крови и смертностью у долгожителей позволяет предположить, что этот цитокин обладает специфическими биологическими эффектами и может рассматриваться как маркером старческой астении у людей очень преклонного возраста [13].

В исследовании генетических полиморфизмов ФНО-а у долгожителей, 80-летних и более молодых людей не выявлено различий в распределении генотипов ФНО-а в позиции -308 данных возрастных группах, однако генотип GA (ФНО-а-308АО) был связан с более низкой частотой деменции у долгожителей. У немногих долгожителей (носителей АА-генотипа) был более высокий риск смертности и, как правило, наблюдался повышенный уровень ФНО-а в плазме крови [15]. Другими авторами отмечена большая продолжительность жизни женщин с генотипом ФНО-a-308AG, по сравнению с женщинами, имеющими генотип GG [16]. В генетических исследованиях обнаружено также, что аллель А гена ФНО-а-308 (ФНО-а-308А) ассоциируется с риском развития ишемической болезни сердца [17].

Многофункциональный провоспалительный ци-токин ФНО-а оказывает влияние на несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, на инсулинорезистентность, дисли-пидемию, эндотелиальную дисфункцию и эндоте-лиальную активацию молекул клеточной адгезии [18]. Высокий уровень ФНО-а у долгожителей сопряжен с низким лодыжечно-плечевым индексом, указывающим на периферический атеросклероз. Другие эффекты ФНО-а также могут способствовать развитию и прогрессированию атеросклероза и высокому риску тромбоэмболических осложнений. Речь идет о стимуляции ФНО-а синтеза других провоспалительных медиаторов, например, интерлейкина-6, С-реактивного белка, фибриногена, а также лейкоцитов [8]. Вместе с тем, ФНО-а индуцирует пролиферацию гладкомышечных клеток и повышает адгезию лейкоцитов к эндотели-альным клеткам, индуцируя экспрессию молекул клеточной адгезии (E-селектина, ICAM-1 (CD54)

и УСАМ-1 (CD106)), а также экспрессию эндотели-альными клетками различных цитокинов, включая интерлейкин-6 [8].

Было показано, что уже на ранней стадии атеросклероза ФНО-а стимулирует эндотелиальную дисфункцию, увеличивает проницаемость эндотелия, способствует миграции лейкоцитов в сосудистую стенку. Повышенная сосудистая проницаемость способствует, в свою очередь, образованию атеро-склеротических бляшек. На более поздних этапах этот провоспалительный цитокин увеличивает апоптоз гладкомышечных клеток сосудов и макрофагов (что способствует разрыву атеросклероти-ческой бляшки), индуцирует синтез матриксных металлопротеиназ и прокоагулянтную активность, уменьшая транскрипцию генов антикоагулянтов — тромбомодулина и протеина С [19]. ФНО-а способствует дислипидемии за счет повышения уровня триглицеридов, общего холестерина, а также холестерина липопротеидов низкой плотности и снижения концентрации липопротеидов высокой плотности. ФНО-а участвует в метаболизме липидов, уменьшая активность 7-гидроксилазы и липопротеинлипазы и стимулируя выработку в печени триглицеридов [18].

Результаты клинических и экспериментальных исследований указывают на важную роль ФНО-а в атерогенезе и возникновении сосудистой дисфункции при артериальной гипертензии и патологическом ремоделировании миокарда [9, 20]. На протяжении последних 20 лет в кардиологии прочно закрепилась концепция о том, что не только дислипидемия, но и воспаление активно участвуют в атеросклеротическом процессе и в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ишеми-ческой болезни сердца (ИБС) [21, 22]. И хроническая ИБС, и острый инфаркт миокарда представляют собой воспалительные процессы, в которых важную роль играют такие провоспалительные цитокины, как ФНО-а, а также острофазовые белки, например, С-реактивный белок [22, 23]. ФНО-а рассматривают как ключевой провоспа-лительный цитокин, участвующий в процессах атерогенеза и поддерживающий слабовыражен-ное системное воспаление в сердечно-сосудистой системе. Эффекты ФНО-а в отношении сердечно-сосудистой системы включают в себя не только его влияние на сосудистую дисфункцию, но и воздействие на кардиомиоциты [9]. Прямое доказательство стимулированной ФНО-а сосудистой дисфункции представлено в исследовании на здоровых добровольцах: внутриартериальное введение им высокой дозы этого цитокина в течение 30 минут приводило к острому местному сосудистому воспалению. Одновременно отмечались нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации и стойкое увеличение высвобождения активатора плазминогена из эндотелиальных клеток [24]. Введение здоровым добровольцам более низкой дозы ФНО-а сопрово-

ждалось повышением базального сосудистого сопротивления, которое блокировалось предварительной обработкой неселективным ингибитором циклооксигеназы [25]. Можно полагать, что наблюдаемые эффекты ФНО-а опосредованы не только снижением биодоступности оксида азота, но также увеличением циклооксигеназ-зависимой продукции вазоконстрикторов [26].

У здоровых людей концентрации ФНО-а в сердце низкие и не влияют на сократительную функцию. Однако введение экзогенного ФНО-а угнетает сократительную активность кардиомиоцитов Этот провоспалительный цитокин способен также уменьшать поглощение ионов кальция саркоплаз-матическим ретикулумом и чувствительность мио-филаментов к кальцию Помимо снижения сократимости кардиомиоцитов, ФНО-а способен индуцировать их гипертрофию [9].

Окклюзия коронарных артерий при инфаркте миокарда вызывает быстрое увеличение содержания провоспалительных цитокинов, включая ФНО-а. Хотя раннее увеличение ФНО-а после инфаркта миокарда способствует стабилизации функции левого желудочка, длительная стимуляция ФНО-а провоцирует его дисфункцию в более поздних фазах после острого коронарного синдрома. Хроническое воздействие высокой концентрации ФНО-а приводит к дисфункции левого желудочка и повышению активности матриксных металлопротеиназ, способствующих деградации матрикса и, в конечном итоге, увеличению апоптоза кардиомиоци-тов [27].

В ряде исследований показано, что высокие уровни ФНО-а в сыворотке крови могут сохраняться многие месяцы после перенесенного инфаркта миокарда [22,28]. По наблюдениям некоторых авторов, длительное сохранение высокого содержания ФНО-а становится фактором риска развития повторных сердечно-сосудистых событий. Провос-палительные цитокины (включая ФНО-а) продуцируются преимущественно в периинфарктной зоне, поэтому стойкое повышение уровня цитокинов после инфаркта миокарда может быть результатом усиленной инфильтрации сердечной мышцы воспалительными клетками. Экспрессия ФНО-а после инфаркта миокарда может сохраняться с течением времени и в неповрежденных кардиомиоцитах, что позволяет говорить о возможной долгосрочной роли этого цитокина в ремоделировании миокарда и сосудов [28].

В целом, влияние ФНО-а на кардиомиоциты достаточно многогранно и зависит от воздействия на определенный тип рецептора и от формы цито-кина (связанной с мембраной или растворимой). При воздействии на рецепторы 1-го типа ФНО-а вызывает угнетение сократительной способности миокарда. Эта дисфункция может возникать за счет стимуляции окислительного стресса при образовании активных форм кислорода и усиленной

продукции синтазы оксида азота (сопровождающейся выработкой оксида азота и пероксинитри-та), активации фосфолипазы А2, арахидоновой кислоты и сфингомиелиназы [9, 29]. ФНО-а может обладать самостоятельными отрицательными инотропными эффектами и подавлять экспрессию сократительных белков (в частности, тяжелых цепей а-миозина и сердечного а-актина). Кроме того, ФНО-а может перекрестно взаимодействовать с системой в-адренергических рецепторов и угнетать сократительную способность кардиомио-цитов путем изменения передачи сигналов на эти рецепторы [29].

Помимо уменьшения сократительной способности, ФНО-а усиливает транскрипцию генов, способствующих гипертрофии миокарда при сердечной недостаточности. Вместе с тем, этот провос-палительный цитокин стимулирует апоптоз карди-омиоцитов, кардиальный фиброз, патологическое ремоделирование миокарда, что способствует про-грессированию сердечной недостаточности [30, 31]. Под влиянием ФНО-а в сердце наблюдается активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что приводит к усилению ремоделиро-вания левого желудочка, увеличению содержания коллагена и апоптозу кардиомиоцитов [32]. Возрастание содержания ФНО-а у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) продемонстрировано в ряде исследований, подтвердивших роль этого провоспалительного цитокина в патогенезе ХСН, особенно с сохраненной фракцией выброса [29, 33]. Экспрессия ФНО-а кардиомио-цитами ведет к угнетению их сократительной активности. Вместе с тем, ФНО-а может взаимодействовать с в-адренергическими рецепторами и тем самым усугублять отрицательный инотропный эффект [9, 29, 34-38].

ФНО-а, наряду с другими провоспалительными ци-токинами, играет определенную роль в патогенезе фибрилляции предсердий. В ряде исследований последних лет было установлено, что риск фибрилляции предсердий при повышенном уровне ФНО-а заметно возрастает [39]. Конкретная патогенетическая связь между провоспалительными цитоки-нами (в том числе, ФНО-а) и фибрилляцией предсердий пока еще не ясна, тем не менее предложен ряд концепций, связывающих хроническое воспаление с развитием и прогрессированием структурного и электрофизиологического ремоделирования предсердий [39-40].

Как в клинических, так и в экспериментальных исследованиях установлено, что ФНО-а способен оказывать негативное влияние на ремоделирование левого желудочка и других камер сердца посредством индукции матриксных металлопротеиназ и активации протеолитических процессов [41]. Наряду с этим была обнаружена достоверная прямая корреляции между уровнем ФНО-а в сыворотке крови и диаметром левого предсердия [42].

При стойком, но незначительном повышении уровня ФНО-а активируется множество механизмов, способствующих вазоконстрикции, и, соответственно, артериальной гипертензии [9]. Сывороточный ФНО-а достоверно и независимо связан с артериальным давлением у практически здоровых людей. В исследовании Bautista L.E. et al. (2005) средний уровень ФНО-а в плазме крови был в четыре раза выше у пациентов с артериальной гипертен-зией [43]. В физиологических условиях существует сложная перекрестная регуляция между РААС и передачей сигналов ФНО-а. Так, ФНО-а ингибирует экспрессию гена ренина в клетках надпочечников и в юкстагломерулярных клетках почек [9]. В то же время отмечается сокращение продукции ангио-тензиногена в клетках проксимальных канальцев почек на фоне ФНО-а [44].

Обусловленная ФНО-а индукция такого мощного вазоконстриктора, как эндотелин, обуславливает выраженный сосудосуживающий эффект [45]. Рецептор эндотелина B2, опосредующий такую вазо-констрикцию, гладкомышечными клетками в норме не экспрессируется, однако его количество повышается при различных заболеваниях сердечнососудистой системы (например, при заболеваниях периферических артерий, легочной гипертензии, ишемической болезни сердца и ишемическом инсульте). Такие изменения дают основание предполагать возможное вовлечение ФНО-а в развитие вышеуказанных патологических процессов [9]. Кроме того, ФНО-а индуцирует выработку тром-боксана А2 эндотелиальными и гладкомышечны-ми клетками сосудов, а также уменьшает инсулин-опосредованную вазодилатацию [9, 25]. По данным некоторых авторов, ФНО-а представляет собой один из ключевых цитокинов, провоцирующих и усиливающих воспалительный ответ после инсульта. В ряде исследований установлено, что ФНО-а-позитивные клетки удается обнаружить в головном мозге больных с тяжелым ише-мическим инсультом с третьего дня после острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), при этом данные клетки сохраняются до 15 месяцев после сосудистого события. Сывороточная концентрация ФНО-а возрастает в течение 6 часов после инсульта и сохраняется повышенной на протяжении 10 дней [46].

Повышение содержания ФНО-а способствует и различным метаболическим нарушениям. В исследовании Swaroop J.J. et al. (2012) у больных сахарным диабетом 2 типа установлена значимая взаимосвязь между уровнем ФНО-а и функционированием ^-клеток поджелудочной железы, индексом инсулинорезистентности и содержанием инсулина [47]. Многие авторы полагают, что ФНО-а представляет собой один из ключевых цитокинов, участвующих в возникновении инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа. Повышенный уровень ФНО-а индуцирует резистентность к инсулину

в адипоцитах и в периферических тканях, нарушая передачу сигналов инсулина посредством фосфори-лирования серина [48]. ФНО-а вмешивается также в эндотелиальные пути передачи сигналов инсулина и усугубляет инсулинорезистентность [49-50]. Наряду с этим установлена прямая взаимосвязь между уровнем провоспалительных цитокинов, включая ФНО-а, и концентрацией креатинина в крови, а также тяжестью хронической болезни почек [51]. Показано, что повышенные уровни ФНО-а и других провоспалительных медиаторов способствуют более быстрому снижению скорости клубочковой фильтрации и прогрессированию хронической болезни почек даже с учетом влияния других факторов [51]. В почках провоспалительные цитокины индуцируют экспрессию реактивных радикалов кислорода, липидов и молекул адгезии, стимулируют патологическое накопление матрикса и прокоагулянтную активность клеток эндотелия [51-53].

Кроме того, ФНО-а представляет собой ключевой фактор, стимулирующий патологическую костную резорбцию при различных воспалительных заболеваниях. Этот провоспалительный цитокин может непосредственно стимулировать синтез предшественников остеокластов, а также косвенно усиливать остеокластогенез посредством повышения экспрессии RANKL (основного медиатора остео-кластогенеза — цитокина семейства факторов некроза опухоли) на предшественниках остеокластов. Наряду с этим установлено, что ФНО-а способен ингибировать и образование кости путем подавления дифференцировки остеобластов [54]. ФНО-а (известный как кахектин) вызывает увеличение расхода базальной энергии, анорексию и потерю мышечной массы in vivo. Найдена определенная взаимосвязь между содержанием ФНО-а и истощением (вплоть до кахексии) при хронических воспалительных заболеваниях, включающих в себя инфицирование вирусом иммунодефицита человека, ревматоидный артрит и онкологические заболевания [55]. Высокие уровни ФНО-а в крови сочетаются с более низкой мышечной массой и силой у пожилых людей [13]. По мнению ряда авторов, повышение концентрации ФНО-а сопряжено с возникновением старческой астении, значительным снижением мышечной силы, риском церебро-васкулярных и сердечно-сосудистых заболеваний, а также с более быстрым снижением когнитивных способностей у пожилых людей [56]. Влияние ФНО-а и других провоспалительных ци-токинов на саркопению может объясняться несколькими факторами. Так, на протяжении многих лет считали, что индукция распада мышечных белков является основным путем, лежащим в основе взаимосвязи между воспалением и саркопенией. Впоследствии были установлены дополнительные механизмы воздействия провоспалительных цито-кинов (прежде всего, ФНО-а) на мышцы, включаю-

Рисунок 1. ФНО- а и возраст-ассоциированные заболевания

Примечание: ФНО-а — фактор некроза опухоли-альфа, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ХСН — хроническая сердечная недостаточность

Figure 1. TNF-а and age-related diseases

Note: TNF-a — tumor necrosis factor-alfa, CAD — coronary artery disease, CHF — chronic heart failure

щие стимуляцию митохондриальной дисфункции и окислительного стресса. В свою очередь, влияние ФНО-а на митохондриальную дисфункцию может опосредоваться оксидом азота, который играет значимую роль в функционировании митохондрий. Известно, что ФНО-а является сильным индуктором синтеза оксида азота и тем самым способствует стимуляции апоптоза и увеличению продукции активных форм кислорода [57].

В то же время в ряде экспериментальных и клинических работ было показано, что ФНО-а способен как ингибировать выработку эритропоэтина, так и активировать гепсидин, что может вызывать анемию хронического воспаления. Установлено, что этот цитокин участвует в сложном механизме, регулирующем синтез эритропоэтина в ответ на ги-поксический стимул, а также снижает чувствительность клеток эритроидного ряда к воздействию эри-тропоэтина. Стимуляция синтеза активных форм кислорода под воздействием ФНО-а тоже вносит определенный вклад в подавление выработки эри-тропоэтина. Наряду с этим выявлено ингибирую-щее влияние ФНО-а на образование и дифферен-цировку стволовых клеток эритроидного ряда [58]. В недавнем экспериментальном исследовании показано, что ФНО-а играет определенную роль и в регуляции мегакариоцитарного ростка кроветворения. Этот провоспалительный цитокин стимулировал гиперреактивность тромбоцитов и возникновение тромбозов на мышиной модели старения. Напротив, нейтрализация ФНО-а и его рецепторов уменьшала гиперреактивность тромбоцитов. На основании полученных данных авторы этой работы предположили, что сстйаттадтд» способ-

ствует гиперреактивности тромбоцитов и увеличивает риск тромбообразования при старении [59]. В клиническом исследовании с участием 424 лиц старческого возраста, наблюдавшихся в течение 8 лет, обнаружено постепенное увеличение концентрации ФНО-а в плазме крови, что ассоциировалось с когнитивной дисфункций. Повышение уровня ФНО-а было сопряжено с уменьшением объема серого вещества и увеличением гиперинтенсивности белого вещества головного мозга по результатам магнитно-резонансной томографии. Кроме того, в этой работе отмечена обратная корреляция между концентрацией ФНО-а и когнитивными нарушениями, оцененными с помощью краткой шкалы оценки психического статуса (ММ8Е) [60]. Учитывая данные результаты, можно предположить, что содержание ФНО-а в крови будет являться одним из потенциальных биомаркеров возрастных изменений в головном мозге. Данные клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о важной роли ФНО-а в иммунном ответе пожилых людей и повышении уровня цитокина по мере старения. Этот провоспа-лительный цитокин связан с различными возраст-ассоциированными заболеваниями и, по всей вероятности, с увеличением смертности. ФНО-а может оказывать влияние на некоторые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и способствовать развитию и прогрессированию атеросклероза. Необходимы дальнейшие исследования по изучению роли фактора некроза опухоли-а в субклиническом воспалении и в развитии различных патологических состояний у лиц старческого возраста и долгожителей.

Список литературы/ References:

1. Franceschi C., Bonafe M., Valentin S., et al. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000;908:244-54. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2000. tb06651.x.

2. Xia S., Zhang X., Zheng S., et al. An Update on Inflamm-Aging: Mechanisms, Prevention, and Treatment. J. Immunol. Res. 2016; 2016(8):1-8. D0I:10.1155/2016/8426874.

3. Minciullo P.L., Catalano A., Mandraffino G., et al. Inflammaging and Anti-Inflammaging: The Role of Cytokines in Extreme Longevity. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 2016;64(2):111-26. DOI: 10.1007/s00005-015-0377-3.

4. Franceschi C., Capri M., Monti D., et al. Inflammaging and anti-inflammaging: A systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans. Mech. Ageing Dev. 2007;128(1):92-105. DOI: 10.1016/j.mad.2006.11.016.

5. Franceschi C., Olivieri F., Marchegiani F., et al. Genes involved in immune response/inflammation, IGF1/insulin pathway and response to oxidative stress play a major role in the genetics of human longevity: The lesson of centenarians. Mechanisms of Ageing and Development. 2005;126 (2):351-61. DOI: 10.1016/j. mad.2004.08.028.

6. Bruunsgaard H., Andersen-Ranberg K., Hjelmborg J.V.B., et al. Elevated levels of tumor necrosis factor alpha and mortality in centenarians. Am J Med. 2003;115(4):278-83. DOI:10.1016/S0002-9343(03)00329-2.

7. Bruunsgaard H., Ladelund S., Pedersen A.N., et al. Predicting death from tumour necrosis factor-alpha and interleukin-6 in 80-year-old people. Clin Exp Immunol. 2003;132:24-31. DOI:10.1046/j.1365-2249.2003.02137.x.

8. Kany S., Vollrath J.T., Relja B. Cytokines in inflammatory disease. International Journal of Molecular Sciences. 2019;20(23):6008. DOI: 10.3390/ijms20236008.

9. Urschel K., Cicha I. TNF-a in the cardiovascular system: From physiology to therapy. International Journal of Interferon, Cytokine and Mediator Research. 2015;7:9-25. DOI: 10.2147/IJICMR.S64894.

10. Wallach D. The cybernetics of TNF: Old views and newer ones. Seminars in Cell and Developmental Biology. 2016;50:105-14. DOI: 10.1016/j.semcdb.2015.10.014.

11. Bradley J. TNF-mediated inflammatory disease. J. Pathol. 2008;214(2):149-60. DOI: 10.1002/path.2287.

12. Rea I.M., Gibson D.S., McGilligan V., et al. Age and age-related diseases: Role of inflammation triggers and cytokines. Front Immunol. 2018;9(9):586. DOI:10.3389/fimmu.2018.00586.

13. Brüünsgaard H., Pedersen B.K. Age-related inflammatory cytokines and disease. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2003;23(1):15-39. DOI: 10.1016/S0889-8561(02)00056-5.

14. Roubenoff R., Parise H., Payette H., et al. Cytokines, insulinlike growth factor 1, sarcopenia, and mortality in very old community-dwelling men and women: The Framingham Heart Study. Am. J. Med. Elsevier Inc. 2003;115(6):429-35. DOI: 10.1016/j.amjmed.2003.05.001.

15. Bruunsgaard H., Benfield T.L., Andersen-Ranberg K., et al. The tumor necrosis factor alpha — 308G > a polymorphism is associated with dementia in the oldest old. J. Am. Geriatr. Soc. 2004;52 (8):1361-6. DOI: 10.1111/j 1532-5415.2004.52369.x.

16. Cederholm T., Persson M., Andersson P., et al. Polymorphisms in cytokine genes influence long-term survival differently in

elderly male and female patients. J. Intern. Med. 2007;262 (2):215-23. DOI: 10.1111/j.1365-2796.2007.01803.x.

17. Zhang P., Wu X., Li G., et al. Tumor necrosis factor-alpha gene polymorphisms and susceptibility to ischemic heart disease. Medicine (United States). 2017;96(14):e6569. DOI: 10.1097/MD.0000000000006569.

18. Bruunsgaard H., Skinhoj P., Pedersen A.N., et al. Ageing, tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and atherosclerosis. Clin. Exp. Immunol. 2000;121(2):255-60. DOI: 10.1046/j.1365-2249.2000.01281.x.

19. Ait-Oufella H., Taleb S., Mallat Z., et al. Recent advances on the role of cytokines in atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011;31(5):969-79. DOI: 10.1161/ATVBAHA.110.207415.

20. Kim H.L., Lee J.P., An J.N., et al. Soluble tumor necrosis factor receptors and arterial stiffness in patients with coronary atherosclerosis. Am. J. Hypertens. 2017;30(3):313-8.

DOI: 10.1093/ajh/hpw134.

21. Kaptoge S., Seshasai S.R.K., Gao P., et al. Inflammatory cytokines and risk of coronary heart disease: new prospective study and updated meta-analysis. Eur Heart J. 2014;35(9):578-89. DOI: 10.1093/eurheartj/eht367.

22. Heinisch R.H., Zanetti C.R., Comin F., et al. Serial changes in plasma levels of cytokines in patients with coronary artery disease. Vasc. Health Risk Manag. 2005;1(3):245-50.

23. Moreira D.M., da Silva R.L., Vieira J.L., et al. Role of Vascular Inflammation in Coronary Artery Disease: Potential of Antiinflammatory Drugs in the Prevention of Atherothrombosis: Inflammation and Anti-Inflammatory Drugs in Coronary Artery Disease. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2015;15(1):1-11. DOI: 10.1007/s40256-014-0094-z.

24. Chia S., Qadan M., Newton R., et al. Intra—arterial tumor necrosis factor-a impairs endothelium-dependent vasodilatation and stimulates local tissue plasminogen activator release in humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23(4): 695-701. DOI: doi.org/10.1161/01. ATV.0000065195.22904.FA

25. Nakamura M., Yoshida H., Arakawa N., et al. Effects of tumor necrosis factor-a on basal and stimulated endothelium-dependent vasomotion in human resistance vessel. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000;36(4):487-92. DOI: 10.1097/00005344-200010000-00011.

26. Fang W., Wei J., Han D., et al. MC-002 exhibits positive effects against platelets aggregation and endothelial dysfunction through thromboxane A2 inhibition. Thromb. Res. 2014;133(4):610-5. DOI: 10.1016/j.thromres.2014.01.029.

27. Sun M., Dawood F., Wen W.H., et al. Excessive tumor necrosis factor activation after infarction contributes to susceptibility of myocardial rupture and left ventricular dysfunction. Circulation. 2004;110(20):3221-8. DOI: 10.1161/01. CIR.0000147233.10318.23.

28. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M., et al. Elevation of tumor necrosis factor-a and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction. Circulation. 2000;101(18):2149-53. DOI: 10.1161/01.cir.101.18.2149.

29. Schumacher S.M., Naga Prasad S.V. Tumor Necrosis Factor-a in Heart Failure: An updated review. Curr Cardiol Rep. 2018;20 (11):117. DOI: 10.1007/s11886-018-1067-7.

30. ZhuJ.X., Liu M.Y., Kennedy R.H., et al. TNF-a-induced impairment of mitochondrial integrity and apoptosis mediated

by caspase-8 in adult ventricular myocytes. Cytokine. 2006;34(1-2):96-105. DOI: 10.1016/j.cyto.2006.04.010.

31. Awad A.E., Kandalam V., Chakrabarti S., et al. Tumor necrosis factor induces matrix metalloproteinases in cardiomyocytes and cardiofibroblasts differentially via superoxide production in a PI3Ky-dependent manner. Am. J. Physiol. — Cell Physiol. 2010;298(3):679-92. DOI: 10.1152/ajpcell.00351.2009.

32. Flesch M., Hoper A., Dell'Italia L., et al. Activation and functional significance of the renin-angiotensin system in mice with cardiac restricted overexpression of tumor necrosis factor. Circulation. 2003;108(5):598-604. DOI: 10.1161/01. CIR.0000081768.13378.BF.

33. Tromp J., Khan M.A., Klip U.T., et al. Biomarker profiles in heart failure patients with preserved and reduced ejection fraction. J. Am. Heart Assoc. 2017;6(4):e003989. DOI: 10.1161/JAHA.116.003989.

34. Senni M., D'Elia E., Emdin M., et al. Biomarkers of heart failure with preserved and reduced ejection fraction. Handb. Exp. Pharmacol. 2017;243:79-108.DOI: 10.1007/164_2016_86.

35. Putko B.N., Wang Z., Lo J., et al. Circulating Levels of Tumor Necrosis Factor-Alpha Receptor 2 Are Increased in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Relative to Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: Evidence for a Divergence in Pathophysiology. PLoS One. 2014;9(6):e99495. DOI: 10.1371/journal.pone.0099495.

36. Bozkurt B., Mann D.L., Deswal A. Biomarkers of inflammation in heart failure. Heart Failure Reviews. 2010;15(4):331-41. DOI: 10.1007/s10741-0 09-9140-3.

37. Ueland T., Gullestad L., Nymo S.H., et al. Inflammatory cytokines as biomarkers in heart failure. Clin. Chim. Acta. 2015;443:71-7. DOI: 10.1016/j.cca.2014.09.001.

38. Vaz Pérez A., Doehner W., Haehling S., et al. The relationship between tumor necrosis factor-a, brain natriuretic peptide and atrial natriuretic peptide in patients with chronic heart failure. Int. J. Cardiol. 2010;141(1):39-43. DOI: 10.1016/j. ijcard.2008.11.146.

39. Ren M., Li X., Hao L., Zhong J.. Role of tumor necrosis factor alpha in the pathogenesis of atrial fibrillation: A novel potential therapeutic target? Ann. Med. Informa Healthcare. 2015;47(4):316-24. DOI: 10.3109/07853890.2015.1042030.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

40. Scott L., Li N., Dobrev D. Role of inflammatory signaling in atrial fibrillation. Int. J. Cardiol. 2019;287:195-200. DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.10.020.

41. Bradham W.S., Bozkurt B., Gunasinghe H., et al. Tumor necrosis factor-alpha and myocardial remodeling in progression of heart failure: A current perspective. Cardiovasc. Res. 2002. 53 (4): 822-830. DOI: 10.1016/s0008-6363(01)00503-x.

42. Deng H., Xue Y.M., Zhan X.Z., et al. Role of tumor necrosis factor-alpha in the pathogenesis of atrial fibrillation. Chin Med J (Engl). 2011 ;124(13):1976-82. DOI: 10.3760/cma.j.is sn.0366-6999.2011.13.010.

43. Bautista L.E., Vera L.M., Arenas I.A., et al. Independent association between inflammatory markers (C-reactive protein, interleukin-6, and TNF-a) and essential hypertension. J. Hum. Hypertens. 2005;19(2):149-54. DOI: 10.1038/sj.jhh.1001785.

44. Satou R., Miyata K., Katsurada A., et al. Tumor necrosis factor-a suppresses angiotensinogen expression through formation

of a p50/p50 homodimer in human renal proximal tubular

cells. Am. J. Physiol. - Cell Physiol. 2010;299(4):750-9. DOI: 10.1152/ajpcell.00078.2010.

45. Zhang W., Li X.-J., Zeng X., et al. Activation of nuclear factor-KB pathway is responsible for tumor necrosis factor-a-induced up-regulation of endothelin B2 receptor expression in vascular smooth muscle cells in vitro. Toxicol. Lett. 2012;209(2):107-12. DOI: 10.1016/j.toxlet. 2011.12.005.

46. Jayaraj R.L., Azimullah S., Beiram R., et al. Neuroinflammation: Friend and foe for ischemic stroke. J. Neuroinflammation. 2019;16(1):142. DOI: 10.1186/s12974-019-1516-2.

47. Swaroop J.J., Rajarajeswari D., Naidu J.N. Association of TNF-a with insulin resistance in type 2 diabetes mellitus. Indian J. Med. Res. 2012;135(1):127-30. DOI: 10.4103/0971-5916.93435.

48. Akash M.S.H., Rehman K., Liaqat A. Tumor Necrosis Factor-Alpha: Role in Development of Insulin Resistance and Pathogenesis of Type 2 Diabetes Mellitus. J. Cell. Biochem. 2018;119(1):105-10. DOI: 10.1002/jcb.26174.

49. Zhang L., Wheatley C.M., Richards S.M., et al. TNF-a acutely inhibits vascular effects of physiological but not high insulin or contraction. Am. J. Physiol. — Endocrinol. Metab. 2003;285(3):E654-660. DOI: 10.1152/ajpendo.00119.2003.

50. Li G., Barrett E.J., Barrett M.O., et al. Tumor necrosis factor-a induces insulin resistance in endothelial cells via a p38 mitogen-activated protein kinase-dependent pathway. Endocrinology. 2007;148(7):3356-63. DOI: 10.1210/en.2006-1441.

51. Amdur R.L., Feldman H.I., Gupta J., et al. Inflammation and progression of CKD: The CRIC study. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(9):1546-56. DOI: 10.2215/CJN.13121215.

52. Yu X., Yang Z., Yu M. Correlation of tumor necrosis factor alpha and interleukin 6 with hypertensive renal damage. Ren. Fail. 2010;32:475-9. DOI: 10.3109/08860221003664280.

53. Carlsson A.C., Larsson T.E., Helmersson-Karlqist J., et al. Soluble TNF Receptors and Kidney Dysfunction in the Elderly. J Am Soc Nephrol. 2014;25(6);1313-20. DOI: 10.1681/ASN.2013080860.

54. Zhao B. TNF and Bone Remodeling. Curr. Osteoporos. Rep. 2017;15(3):126-34. DOI: 10.1007/s11914-017-0358-z.

55. Reid M.B., Li Y.P. Tumor necrosis factor-a and muscle wasting: A cellular perspective. Respir. Res. 2001;2(5):269-72.

DOI: 10.1186/rr67.

56. Michaud M., Balardy L., Moulis G., et al. Proinflammatory cytokines, aging, and age-related diseases. J. Am. Med. Dir. Assoc. 2013;14(12):877-82. DOI: 10.1016/j.jamda.2013.05.009.

57. Marzetti E., Calvani R., Cesari M., et al. Mitochondrial dysfunction and sarcopenia of aging: from signaling pathways to clinical trials. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2013;45(10):2288-301. DOI: 10.1016/j.biocel.2013.06.024.

58. MacCio A., Madeddu C. Management of Anemia of inflammation in the elderly. Anemia. 2012; 2012:563251. DOI: 10.1155/2012/563251.

59. Davizon-Castillo P., McMahon D., Aguila S., et al. TNF-a-driven inflammation and mitochondrial dysfunction define the platelet hypereactivity of aging. Blood. 2019:134(9):727-40. DOI: 10.1182/blood.2019000200.

60. Lindbergh C.A., Casaletto K.B., Staffaroni A.M., et al. Systemic tumor necrosis factor-alfa trajectories relate to brain health

in typically aging older adults. The Journals of Gerontology: Series A. 2019;glz209. DOI: 10.1093/gerona/glz209.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.