CC BY
31
УДК 616.3:233-002-036.12:612.017.2
ИЗМЕНЕНИЕ МЕСТНОЙ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЫ И ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА У ЖЕНЩИН В I ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ ОБОСТРЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО БРОНХИТА, ОБУСЛОВЛЕННОГО ВИРУСАМИ РЕСПИРАТОРНОЙ ГРУППЫ
Л.Г.Нахамчен1, И.Н.Гориков1, Т.Е.Тальченкова2
'Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН,
675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22 2Амурская областная клиническая больница, 675028, г. Благовещенск, ул. Воронкова, 26
РЕЗЮМЕ
У 86 женщин, больных хроническом бронхитом, в I триместре гестации изучался специфический гуморальный иммунитет к вирусу гриппа A(H3N2) и вирусам респираторной группы, концентрация сывороточного секреторного иммуноглобулина А (slgA), а также про- и противовоспалительных ци-токинов (TNF-d, IFN-y). Установлено, что в стадии ремиссии у беременных с хроническим обструктив-ным бронхитом, по сравнению с больными хроническим необструктивным бронхитом, в сыворотке крови чаще определяется вирус гриппа A(H3N2) с титром антител 1:64-1:64 (в 45 и 4%, соответственно, р<0,05) и парагриппа 1-3 типов с титром антител 1:128-1:128 (в 40 и 4%, соответственно, р<0,05). У беременных с обострением хронического обструктивного бронхита по сравнению с пациентками обострением хронического необструктивного бронхита в 4 раза чаще диагностируется грипп A(H3N2) и в 10 раз - парагрипп 1-3 типов, отмечается более низкий уровень slgA (5,5±0,15 и 6,5±0,32 пг/мл, соответственно, р<0,05), а также более высокое содержание TNF-a (58,1±3,9 и 45,4± 4,2 пг/мл, соответственно, р<0,05) и IFN-y (49,7±2,7 и 37,9±3,8 пг/мл, соответственно, р<0,05). Полученные данные указывают на роль вирусов респираторной группы в подавлении местной специфической защиты, а также в более выраженной системной воспалительной реакции при обострении хронического обструктивного бронхита у женщин в I триместре беременности.
Ключевые слова: беременность, хронический бронхит, секреторный иммуноглобулин А, цитокины.
SUMMARY
CHANGE OF LOCAL SPECIFIC PROTECTION AND CYTOKINE STATUS IN WOMEN IN THE FIRST TRIMESTER OF PREGNANCY AT THE
ACUTE FORM OF CHRONIC BRONCHITIS CONDITIONED BY THE VIRUSES OF RESPIRATORY GROUP
L.G.Nakhamchen1,1.N.Gorikov1, T.E.Tal'chenkova2
'Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology> of Respiration of Siberian Branch RAMS, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000,
Russian Federation 2Amur Regional Clinical Hospital, 26 Voronkova Str., Blagoveshchensk, 675028, Russian Federation
Specific humoral immunity to influenza virus A(H3N2) and to viruses of the respiratory group, the concentration of serum secretory immunoglobulin A (slgA), as well as pro- and anti-inflammatory cytokines (TNF-a, IFN-y) were studied in 86 women with chronic bronchitis in the I trimester of gestation. It was found out that in the stage of remission pregnant women with chronic obstructive bronchitis in comparison with the patients with chronic non-obstructive bronchitis had in the blood serum influenza virus A(H3N2) with antibody titer 1:64-1:64 (in 45 and 4%, respectively, p<0.05) and parainfluenza of the 1-3 types with antibody titer 1:128-1:128 (in 40 and 4%, respectively, p<0.05). Pregnant women with the exacerbation of chronic obstructive bronchitis in comparison with patients with exacerbation of non-obstructive bronchitis had influenza A(H3N2) 4 times oftener and parainfluenza of the 1-3 types 10 times oftener; they also had a lower level of slgA (5.5±0.15 and 6.5±0.32 pg/ml, respectively, p<0.05), as well as high content of TNF-a (58.1±3.9 and 45.4± 4.2 pg/ml, respectively, p<0.05) and IFN-y (49.7±2.7 and 37.9±3.8 pg/ml, respectively, p<0.05). The obtained data shows the role of viruses of the respiratory group in the suppression of local specific protection as well as in more intensified systematic inflammatory reaction at the aexacerbation of chronic obstructive bronchitis in women in the I trimester of pregnancy.
Key words: pregnancy, chronic bronchitis, secretory immunoglobulin A, cytokines.
Известно, что в обострении хронического обструктивного бронхита у женщин в I триместре беременности важную роль играют респираторные вирусы [1,2]. Однако до настоящего времени не изучено состояние местного иммунитета при хроническом необструктив-ном и обструктивном бронхите в стадии ремиссии и обострения заболевания у женщин на ранних сроках гестации.
Целью работы явилось изучение местной специфической защиты и цитокинового статуса при обострении хронического бронхита, обусловленного вирусами респираторной группы у женщин в I триместре беременности.
Материалы и методы исследования
Изучали гуморальный иммунитет к вирусу гриппа A(H3N2) и вирусам респираторной группы, содержание slgA, а также цитокиновый статус у 111 женщин в I триместре беременности. Контрольную группу составили 25 женщин с физиологическим течением бе-
ременности. В основную группу вошли 86 беременных, страдающих хроническим бронхитом. Из них у 24 женщин диагностирован хронический необструк-тивный бронхит (ХНБ) и у 20 - хронический обструк-тивный бронхит (ХОБ) в стадии ремиссии, у 22 и 20 пациенток установлены клинические признаки ХНБ и ХОБ, соответственно, в стадии обострения заболевания.
Для диагностики гриппа А(НЗЫ2) и респираторной вирусной инфекции при хроническом бронхите в период ремиссии и обострения у пациенток осуществляли забор парных сывороток крови (при поступлении в стационар и через 12-14 дней). Антитела к вирусам гриппа А(НЗЫ2) и гриппа В, к аденовирусу, парагриппу 1-3 типов и РС-вирусной инфекции определялись посредством реакции торможения гемагглютинации и реакции связывания комплемента. Диагностически значимым являлось четырехкратное увеличение титра антител в реакции торможения гемагглютинации и реакции связывания комплемента [3]. Оценка концентрации в сыворотке крови 8^А (мг/л) проводилась с использованием тест-систем «1£А секреторный - ИФА - Бест» (Вектор-Бест, Новосибирск). При исследовании цитокинов - интерлейкина-4 (11_-4. пг/мл), фактора некроза опухоли-а (ТЫГ-и. пг/мл) и интерферона-у (1Б]М-у, пг/мл) в крови у беременных применяли твердофазный иммуноферментный анализ использованием реагентов ТОО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). Для оценки достоверности различий значений сравниваемых параметров между разными выборками использовались непарный критерий Стьюдента и критерий Фишера [8].
Результаты исследования и их обсуждение
При оценке состояния гуморального иммунитета к респираторным вирусам у больных хроническим бронхитом выявлены его различия при ХНБ и ХОБ. Так, при ХНБ в стадии ремиссии у 8,3% женщин диагностировали грипп А(Н31Ч2) с титром антител 1:161:16, у 4,2% - грипп А(Н31Ч2) с титром антител 1:64-1:64, у 50% - грипп В с титром антител 1:16-1:16, у 4,2% - парагрипп 1-3 типа с титром антител 1: 1281:128, у 29,1% - аденовирус с титром антител 1:8-1:8 и у 4,2% - микст-респираторную вирусную инфекцию (грипп В и аденовирус с титром антител 1:16-1:16 и 1:32-1:32). При ХОБ вне обострения у 45% больных выявлялись титры антител к гриппу А(Н31Ч2) 1:64-1:64 (рфпШер<0,05), у 40% - к парагриппу 1:128-1:128 (рфпШер<0,05) и у 15% к микст-респираторной вирусной инфекции (сочетание гриппа В и РС-вируса, парагриппа и РС-вируса с титром антител 1:64-1:64 и 1:128-1:128).
При обострении ХНБ в 36,4% наблюдений отмечался четырехкратный рост титра антител к гриппу В, в 22,7% - к аденовирусу, в 9,1% - к гриппу А(Н31Ч2), в 4,5% - к парагриппу 1-3 типа и в 27,3% - микст-рес-пираторная вирусная инфекция (сочетание гриппа В и аденовируса, парагриппа 1-3 типа и аденовируса). На фоне обострения ХОБ чаще, чем при обострении ХНБ, диагностировались грипп А(Н31Ч2) - у 36,4% (рфп.
шер<0,05) и парагрипп 1-3 типов - у 45% (рфпшер<0,05). Микст-респираторная вирусная инфекция в этиологии обострения ХОБ составляла 18,6% (рфшпер>0,05).
У больных ХОБ в стадии ремиссии не отмечались достоверные различия содержания в сыворотке крови 8^А по сравнению с таковыми при ХНБ (5,6±0,32 и 5,5±0,39 мг/л, соответственно, р>0,05), в то время как при обострении ХОБ у женщин в I триместре беременности наблюдались более низкие значения 8^А по сравнению с пациентками с обострением ХНБ (5,5±0,15 и 6,5±0,32 мг/л, соответственно, р<0,05). Эти изменения, по-видимому, обусловлены влиянием на синтез 8^А нейраминидазной системы гриппа А(НЗЫ2) и парагриппа 1-3 типов у больных с ХОБ в стадии обострения [3, 5], а также высоких титров противовирусных антител [6].
У пациенток с ХОБ в стадии ремиссии по сравнению с больными ХНБ не отмечалось достоверных различий концентрации в сыворотке крови 11_-4. ТЫ Г7-и и 1Б]М-у, что может указывать на сбалансированный характер цитокиновой регуляции их иммунной системы в I триместре беременности. Обострение ХОБ по сравнению с активацией воспалительного процесса при ХНБ у беременных сопровождалось более выраженной системной воспалительной реакцией, которая подтверждалась высокими значениями ФНО-а и ИНФ-у. В то же время при обострении ХНБ и ХОБ показатели 11_-4 в сыворотке крови достоверно не отличались (табл.). Обнаруженный нами дисбаланс цитокинов у беременных может указывать на повышение у них риска изменения Т-клеточного иммунитета, на фоне которого происходит активация эндотелия [4], что в свою очередь является основой нарушения гемодинамики в малом и большом кругах кровообращения.
Известно, что подавление синтеза 8^А указывает на истощение местного иммунитета [9] и снижение защитной функции слизистых оболочек у больных с ХОБ на фоне респираторной вирусной инфекции [5]. Диагностированное у женщин в I триместре гестации при ХОБ в стадии обострения снижение местной специфической защиты слизистой оболочки бронхов на фоне более высокого титра антител к вирусам гриппа А(НЗЫ2) и парагриппа 1-3 типов может указывать на персистирующий характер респираторной вирусной инфекции [6].
Система интерферона играет важную роль в процессах противовирусного иммунитета, формируя первую линию защиты от вирусов и бактерий [7]. Более высокие показатели 1НМ-у в крови у беременных с ХОБ в стадии обострения по сравнению с ХНБ указывают на повышение их общей устойчивости к вирусам респираторной группы и, по-видимому, свидетельствуют об усилении антивирусной цитотоксической активности.
При обострении ХОБ рост в сыворотке крови концентрации ТЫР-а может оказывать однонаправленное стимулирующее влияние на экспрессию 1САМ-1 и УСАМ-1 и на адгезию моноцитов к клеткам ЕА.Ьу 926 [10]. На фоне избытка ТЫТ-а, 1ПМ-у и отсутствия достоверного роста концентрации 11_-4 в активированных
активные Т-клетки ограничены в способности нарушать эндотелиальный барьер. При взаимодействии Т-клеток с респираторными вирусами, эндотелиоцитами и макрофагами облегчается процесс их проникновения в ткани и запуск повреждающих механизмов [11].
Таблица
Изменение цитокинового статуса у беременных с хроническим бронхитом в стадии ремиссии и
обострения (М±т)
клетках иммунной системы может развиваться каскад цитокиновых реакций, запускающий механизмы усиления экспрессии молекул адгезии на мембранах эндотелиальных клеток. В нормальных условиях циркулирующие нативные и активированные ауторе-
Показатели Контроль ХНБ ХОБ
ремиссия обострение ремиссия обострение
IL-4, пг/мл 12,8±1,31 14,1±1,11 р>0,05 17,4±1,54 р<0,05 15,4±1,38 р>0,05; р[>0,05 20,8±1,91 р<0,01; р2>0,05
TNF-á, пг/мл 24,7±2,26 28,4±2,31 р>0,05 45,4±4,20 р<0,001 29,7±2,34 р>0,05; рх>0,05 58,1±3,95 р<0,001; р2<0,05
IFN-y, пг/мл 21,2±2,61 25,6±2,04 р>0,05 37,9±3,85 р<0,001 25,2±2,61 р>0,05; р[>0,05 49,7±2,79 р<0,001; р2<0,05
Примечание: р - достоверность различий между показателями в контрольной и основной группах; р, - между показателями у женщин с ХНБ и ХОБ в стадии ремиссии; р, - между показателями у женщин с ХНБ и ХОБ в стадии обострения.
Выводы
1. У больных ХОБ беременных в период ремиссии заболевания, в сравнении с больными ХНБ вне обострения, не отмечается достоверных изменений уровня секреторного иммуноглобулина А, а также про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови, что может свидетельствует о сбалансированном иммунном ответе в I триместре беременности.
2. В этиологии обострения ХОБ в ранние сроки гестации наиболее существенное значение имеют грипп A(H3N2) и парагрипп 1-3 типов, которые подавляют местную защитную реакцию бронхиального дерева у беременных при вирусной агрессии.
3. При обострении ХОБ, по сравнению с обострением ХНБ, наиболее часто регистрируется более высокое содержание ФНО-а и ИНФ-у, указывающее на возможность нарушения регуляции Т-клеточного иммунитета и развития дисфункции эндотелия кровеносных сосудов у женщин в I триместре гестации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гориков И.Н., Нахамчен Л.Г. Влияние ЛОР-патологии на газотранспортную функцию крови у беременных женщин с хроническим необструктивным и обструктивным бронхитом в стадии ремиссии // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2009. Вып.34. С.22-25.
2. Изменение местной специфической защиты и системного воспалительного ответа при хроническом бронхите вирусной этиологии у беременных / И.Н.Го-риков [и др.] // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2012. Вып.45. С.84-87.
3. Грипп: руководство для врачей / под ред. Г.И.Карпухина. СПб: Гиппократ, 2001. 360 с.
4. Механизмы активации эндотелия у беременных
с бронхиальной астмой и гестозом / А.Ш.Махмутход-жаев [и др.] // Бюл. сиб. мед. 2002. №2. С.52-55.
5. Маховенко Л.В., Шеффер Л.Ф. Показатели местного противовирусного иммунитета у больных хроническим бронхитом // Тер. арх. 1988. Т.60, №11. С.95-97.
6. Марчук Г.И., Бербенцова Э.П. Острые пневмонии. Иммунология, оценка тяжести, клиника, лечение. М.: Наука, 1989. 304с.
7. Интерфероны и другие цитокины при ревматических заболеваниях / Т.П.Оспельникова [и др.] // Вестн. РАМН. 2010. №7. С.3-7.
8. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа Сфера, 2002. 312 с.
9. Соловьева A.C., Луценко М.Т. Характеристика местного иммунитета на поверхности небных миндалин у беременных с герпес-вирусной инфекцией // Дальневост. мед. журн. 2007. №3. С.22-23.
10. Изменение свойств эндотелиальных клеток линии EA.hy 926 под влиянием фактора некроза опу-холи-á, интерферона-у и интерлейкина-4 / Э.А.Старикова [и др.] // Иммунология. 2005. Т.26, №2. С.83-87.
11. Krieg A.M.,Vollmer J. Toll-like receptors 7,8, and 9: linking innate immunity to autoimmunity // Immunol. Rev. 2007. №220. P.251-269.
REFERENCES
1. Gorikov I.N., Nakhamchen L.G. Bfilleten 'fiziologii ipatologii dyhaniyci 2009; 34:22-25.
2. Gorikov I.N., Nakhamchen L.G., Volkova N.N., Tal'chenkova T.E. Bfilleten 'fiziologii ipatologii dyhaniyci 2012; 45:84-87.
3. Karpukhin G.I., editor. Gripp: rukovodstvo dlyci vrachey [Influenza: the manual for doctors]. St. Peters-
burg: Gippokrat; 2001.
4. Makhmutkhodzhaev A.Sh., Ogorodova L.M., Ra-dionchenko A.A., Evtushenko I.D., Timoshina E.L., Tarasenko V.I., Makhmutkhodzhaeva E.V. Byulleten' sibirskoy meditsiny 2002; 2:52-55.
5. Makhovenko L.V., Sheffer L.F. Tercipevticheskiy arkhiv 1988; 60(ll):95-97.
6. Marchuk G.I., Berbentsova E.P. Ostiye pnevmonii. Immunologiya, otsenka tyazhesti, klinika, lechenie [Acute pneumonias. Immunology, the evaluation of severity, clinical picture, treatment]. Moscow: Nauka; 1989.
7. Ospel'nikova T.P., Egorova O.N., Balabanova R.M., Kozina V.I., Ershov F.I. VestnikRAMS 2010; 7:3-7.
8. Rebrova O.Yu. Statisticheskiy cincdiz meditsinskikh dannykh. Primeneniepaketa prikladnykh programm STA-TISTICA [Statistical analysis of medical data. The application of the software STATISTICA]. Moscow: Media Sfera; 2002.
9. Solov'eva A.S., Lutsenko M.T. Dal'nevostochnyy meditsinskiy zhurnal 2007; 3:22-23.
10. Starikova E.A., Freydlin I.S., Sokolov D.I., Sel'kov
S.A. Immunologiya 2005; 26(2):83-87.
11. Krieg A.M.,Vollmer J. Toll-like receptors 7,8, and 9: linking innate immunity to autoimmunity. Immunol. Rev. 2007; 220:251-269
Поступила 18.10.2012
Контактная информация
Леонид Гиршевич Нахамчен, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории функциональных методов исследования дыхательной системы, Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН,
675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22.
E-mail: [email protected] Correspondence should be addressed to Leonid G. Nakhamchen,
MD, PhD, Senior staff scientist of Laboratoiy of Functional Research of Respiratoiy System, Far Eastern Scientific Center of Physiology> and Pathology> of Respiration SB RAMS, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation.
E-mail: [email protected]
