CC BY
31
УДК 618.3:616.233-002.2-008.64
ИЗМЕНЕНИЕ МЕСТНОЙ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЫ И СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ БРОНХИТЕ ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ У БЕРЕМЕННЫХ
Н.Н.Гориков1, Л.Г.Нахамчен1, НН.Волкова2, Т.Е.Тальченкова3
1Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отдечения РАМН, 675000,
г. Благовещенск, ул. Калинина, 22 2Амурская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ, 675000, г. Благовещенск,
ул. Горького, 95
3Амурская областная клиническая больница, 675028, г. Благовещенск, ул. Воронкова, 26
РЕЗЮМЕ
Целью исследования явилось изучение местной специфической защиты и системного воспалительного ответа при хроническом бронхите вирусной этиологии у беременных. Обследовано 158 беременных женщин во II триместре гестации, в том числе 123 - с хроническим бронхитом, 35 - с физиологическим течением беременности. Проводилось изучение специфического гуморального иммунитета к вирусу гриппа A(H3N2) и вирусам респираторной группы, исследование содержания в сыворотке крови секреторного иммуноглобулина А и цитоки-нов. Установлено, что у беременных с хроническим обструктивным бронхитом (ХОБ) в периоды обострения и вне обострения, в отличие от женщин с хроническим необструктивным бронхитом (ХНБ), чаще регистрируются более низкие значения содержания в сыворотке крови секреторного иммуноглобулина А. Это указывает на снижение местной специфической защиты их дыхательной системы, преимущественно, при высоких титрах противовирусных антител к гриппу A(H3N2), парагриппу 1-3 типов и респираторно-синцитиальному вирусу, а также на фоне четырехкратного роста антител к данным возбудителям в период обострения хронического воспалительного процесса. У женщин при ХОБ в стадии ремиссии заболевания, по сравнению с больными ХНБ, во II триместре беременности отмечается более низкое содержание IFN-y, указывающее на падение их противовирусного иммунитета. У беременных с обострением ХОБ по сравнению пациентками, у которых диагностировали обострение ХНБ, регистрировались признаки нарушения регуляции Т-клеточного звена иммунитета и развития эндотелиальной дисфункции, о чем свидетельствует дисбаланс цитокинов, характеризующийся более высокими показателями IL-4 и TNF-a при одновременном снижении уровня IFN-y.
Ключевые слова: беременность, хронический бронхит, секреторный иммуноглобулин А, цитокины.
SUMMARY
THE CHANGE OF LOCAL SPECIFIC PROTECTION AND SYSTEM INFLAMMATORY RESPONSE AT CHRONIC BRONCHITIS OF VIRUS ETILOGY IN PREGNANT WOMEN
LN.Gorikov1, L.G.Nakhamchen1, N.N.Volkova2, T.E.Tal'chenkova3
‘Far Eastern Scientific Center of Physiology> and Pathology> of Respiration of Siberian Branch RAMS, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000,
Russian Federation 2Amur State Medical Academy, 95 Gor'kogo Str, Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation jAmur Regional Clinical Hospital, 26 Voronkova Str, Blagoveschensk, 675028, Russian Federation
The aim of the research is to study the local specific protection and system inflammatory response at chronic bronchitis of virus etiology in pregnant women. 158 pregnant women in the second trimester of gestation including 123 patients with chronic bronchitis and 35 with physiologic course of pregnancy were examined. The study of specific humoral immunity to influenza virus A(H3N2) and to viruses of respiratory group and of the content of secretory immunoglobulin A and cytokines in the blood serum was done. It was found out that pregnant women with chronic obstructive bronchitis (COB) at exacerbation and without it oftener have lower values of secretory immunoglobulin content in the blood serum in comparison with women with chronic non-obstructive bronchitis (CNB). This proves the decrease of local specific protection of their respiratory system, predominantly at high titers of antiviral antibodies to influenza A(H3N2), parainfluenza of 1-3 types and respiratory-syncytial virus as well as against four-time growth of antibodies to pathogens at exacerbation of chronic inflammatory process. Women at COB in remission in comparison with patients with CNB in the second trimester of pregnancy have lower content of IFN-y, which demonstrates the worsening of their antivirus immunity. Pregnant women with COB exacerbation in comparison with the patients with the acute form of CNB have the signs of disturbance of T-cell immunity regulation and endothelial dysfunction development, which is proved by the imbalance of cytokines being characterized by higher parameters of IL-4 and TNF-a at simultaneous decrease of IFN-y level.
Key words: pregnancy, chronic bronchitis, secretory immunoglobulin A, cytokines.
Важное значение в защите органов дыхания от вирусной инфекции имеет секреторный иммуноглобулин A (slgA) [2, 6, 7, 8] и системная воспалительная реак-
ция организма человека [1, 3, 11]. Повышение содержания 8^А в сыворотке крови у больных отмечается при респираторных инфекциях [12], катаральном воспалении слизистой бронхов, а его снижение - при гнойном воспалении слизистой бронхиального дерева [6]. Установлено, что дисбаланс цитокинов - интерлейкина-4 (1Ь-4), фактора некроза опухоли-альфа (ТЫТ-а), интерферона-гамма (ШМ-у) способен усиливать экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках и приводить к их активации, которая является одним из ведущих звеньев патогенеза хронического воспаления [9], в том числе и органов дыхания. Однако до настоящего времени имеются лишь единичные исследования, посвященные состоянию местной специфической защиты дыхательной системы и оценке цитокинового статуса у беременных при респираторной патологии [9].
Целью настоящего исследования явилось изучение местной специфической защиты и системного воспалительного ответа при хроническом бронхите вирусной этиологии у беременных.
Для достижения поставленной цели нами решались следующие задачи.
1. Изучить состояние гуморального иммунитета к вирусу гриппа А(НЗЫ2) и вирусам респираторной группы у женщин во II триместре беременности при хроническом необструктивном (ХНБ) и обструктив-ном (ХОБ) бронхите в стадии ремиссии и обострения заболевания.
2. Оценить состояние специфической защиты дыхательной системы по уровню сывороточного 8^А у женщин во II триместре беременности при ХНБ и ХОБ в стадии ремиссии и обострения заболевания.
3. Изучить содержание 11_-4. ТЫ Г7-и. 1ПМ-у в крови у женщин во II триместре беременности при ХНБ и ХОБ в стадии ремиссии и в стадии обострения заболевания.
Материалы и методы исследования
Обследовано 158 женщин во II триместре гестации, из них у 35 отмечалось физиологическое течение беременности (контрольная группа), основную группу составили 123 беременных с хроническим бронхитом. В основной группе ХНБ и ХОБ в стадии ремиссии диагностированы у 26 и 28 женщин, соответственно, а в
стадии обострения заболевания ХНБ установлен у 30 беременных и ХОБ - у 39 женщин. Во всех наблюдениях при хроническом бронхите вне обострения в парных сыворотках крови, полученных у больных при поступлении в стационар и через 12-14 дней, с помощью реакции торможения гемагглютинации и реакции связывания комплемента изучали титр антител к вирусу гриппа А(НЗЫ2). гриппу В, аденовирусу и парагриппу 1-3 типов. Для установления этиологии заболевания при обострении хронического бронхита кровь забирали на 2-4 день и 12-14 день заболевания для определения титра антител в реакции торможения гемагглютинации и реакции связывания комплемента [4]. Исследование содержания 8^Ав сыворотке крови (мг/л) осуществлялось с помощью тест-систем «^А секреторный - ИФА - Бест» (Вектор-Бест, Новосибирск). Для изучения цитокинового статуса кровь у пациенток забирали из локтевой вены утром натощак. Уровень 11_-4. ТЫГ-й и 1ПМ-у (пг/мл) определяли твердофазным иммуноферментным методом двойных антител с использованием реагентов ТОО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). Достоверность различий значений сравниваемых параметров между разными выборками оценивалась с помощью непарного критерия Стьюдента и критерия у} Пирсона [13].
Результаты исследования и их обсуждение
Проведенные нами исследования показали, что при ХНБ в стадии ремиссии у 39,1% женщин диагностировали титр противовирусных антител к гриппу В, равный 1:64-1:64, а у 52,2% пациенток - титр антител к аденовирусу 1:32-1:32. При ХОБ вне обострения у 46% больных выявлялись титры антител к гриппу А(Н31Ч2) 1:128-1:128, а к парагриппу 1-3 типа и респираторно-синцитиальному вирусу - 1:64 - 1:64.
При обострении ХНБ в 30% наблюдений отмечался четырехкратный рост титра антител к гриппу В, а в 40% случаев - к аденовирусу. По сравнению с результатами, полученными у больных с обострением ХНБ, при обострении ХОБ чаще выявлялись грипп А(Н31Ч2) - у 17 женщин (у_2~5.66; р<0,05), парагрип-позная вирусная инфекция -у 13 беременных (х2=5,18; р<0,05) и респираторно-синцитиальная вирусная инфекция - у 9 (х2=5,33; р<0,05) участниц исследования.
Таблица 1
Содержание секреторного иммуноглобулина А (з^А) в сыворотке крови у женщин во II триместре
беременности при хроническом бронхите (М±т)
Показатель Исследуемые группы
Контроль ХНБ, ремиссия ХОБ, ремиссия ХНБ, обострение ХОБ, обострение
э^А, мг/л 5,9±0,72 6,2±0,57 р>0,05 4,0±0,41 р<0,05; Р1<0,01 5,7±0,66 р>0,05 3,8±0,44 р<0,05; р2<0,05
Примечание: р - уровень значимости различий между показателями в контрольной и основной группах; р+ -уровень значимости различий между ХНБ и ХОБ в стадии ремиссии, р, - уровень значимости различий между ХНБ и ХОБ в стадии обострения.
Как видно из таблицы 1, у больных ХОБ в стадии ремиссии установлены более низкие значения 8^А по сравнению с таковыми при ХНБ, что может быть обусловлено угнетающим влиянием более высоких титров антител к вирусам респираторной группы на процесс синтеза 8^А в гландулоцитах. При обострении ХОБ у женщин во II триместре гестации регистрировалась более низкая концентрация в сыворотке крови по сравнению с больными ХНБ. Снижение его содержания в сыворотке крови указывает на падение
Так, у больных в период ремиссии ХОБ по сравнению с ХНБ наблюдались более низкие значения 1ПМ-у - одного из маркеров противовирусной защиты. На фоне обострения ХОБ по сравнению с ХНБ отмечались признаки дисбаланса в цитокиновом статусе, которые проявлялись более выраженным увеличением 11_-4 и ТЫТ-а и менее значительным ростом №N-7. Установленные нами факты позволяют говорить о повышении риска наиболее выраженных изменений Т-клеточного звена иммунитета и активации эндотелия у беременных женщин [9].
Показано, что синтез возрастает при антигенной стимуляции гландулоцитов, макрофагов, лимфоцитов и плазматических клеток. Он обладает способностью к инактивации вирусов, а угнетение его синтеза наблюдается при обострении хронического обструктивного бронхита у больных с высоким титром антител к вирусу гриппа [10]. Полученные нами данные также указывают на значение роста титра антител к вирусам респираторной группы (прежде всего к вирусам гриппа А(НЗЫ2) и парагриппа 1-3 типа) в снижении местной специфической защиты слизистой оболочки бронхолегочного аппарата.
Низкие значения ШМ-у в крови у беременных с ХОБ по сравнению с ХНБ как в стадии ремиссии, так и при обострении заболевания, объясняют снижение резистентности беременных женщин к вирусным инфекциям [12]. Известно, что при увеличении содержания в крови 11_-4 наблюдается стимуляция поляризации Т-хелперов в направлении Т112, а также активация в В-лимфоцитах переключения синтеза иммуноглобулинов
противовирусной резистентности у данной категории пациенток на фоне более частого выявления у них вируса гриппа А(Н31Ч2) и парагриппа 1-3 типов, обладающих токсическим влиянием на секреторные клеточные элементы и ингибирующих синтез 8^А при хроническом бронхите [10].
Содержание различных цитокинов в сыворотке крови у беременных отличалось при ХНБ и ХОБ вне и в период обострения заболевания (табл. 2).
Таблица 2
с хроническим бронхитом (М±т)
на ^01 и классы [5]. Обнаруженное нами повышение содержания 11_-4 на фоне снижения уровня 1ГЫ-у, по-видимому, указывает на преобладание ТЬ2-типа иммунного ответа и неадекватную дифференцировку Т-хелперов.
Таким образом, при обострении ХОБ снижение специфического местного иммунитета, подавление ин-терфероногенеза на фоне высокого содержания про-воспалительных цитокинов может повышать риск реинфекции, дисфункции эндотелия и развития плацентарной недостаточности у женщин во II триместре гестации.
Выводы
1. У беременных, больных ХОБ, в периоды обострения и ремиссии заболевания, в сравнении с больными ХНБ чаще регистрируются более низкие значения 8^А. указывающие на снижение местной специфической защиты их дыхательной системы при острой респираторной вирусной инфекции.
2. У женщин во II триместре беременности при ХОБ в стадии ремиссии заболевания по сравнению с ХНБ отмечается более низкое содержание 1ПМ-у, определяющего уровень их противовирусного иммунитета.
3.У беременных с обострением ХОБ по сравнению пациентками, у которых диагностировалось обострение ХНБ, имеются предпосылки нарушения Т-клеточ-ного механизма регуляции иммунитета и развития эндотелиальной дисфункции, о чем свидетельствует дисбаланс цитокинов, характеризующийся более высокими показателями 11_-4 и ТЫТ-а при одновремен-
Цитокиновый статус у беременных
Показатели Контроль ХНБ ХОБ
ремиссия обострение ремиссия обострение
1Ь-4, пг/мл 13,9±2,03 14,6±1,80 р>0,05 21,1±2,07 р<0,05 18,5± 2,10 р>0,05; рх>0,05 28,7±2,29 р<0,001; р2<0,05
ТОТ-а, пг/мл 33,4±3,30 42,0±3,17 р>0,05 72,4±4,25 р<0,001 43,8± 4,09 р>0,05; рх>0,05 114,0±9,17 р<0,001; р2<0,001
1Б1М-у, пг/мл 30,2±2,91 32,9±3,16 р>0,05 42,1±4,03 р<0,05 20,1±2,16 35,2±3,07 р>0,05; р2<0,05
Примечание: р - уровень значимости различий между показателями в контрольной и основной группах; р, уровень значимости различий между показателями у женщин с ХНБ и ХОБ в стадии ремиссии; р, - уровень значимости различий между показателями у женщин с ХНБ и ХОБ в стадии обострения.
ном снижении уровня 1ГЫ-у.
ЛИТЕРАТУРА
1. Авраменко Л.П., Куимова Ж.В., Болотнова Т.В. Показатели цитокинового профиля у женщин с хронической обструктивной болезнью легких // Мед. наука и образов. Урала. 2009. Т. 10, №2. С.7-9.
2. Местный иммунный ответ слизистой оболочки крупного бронха у больных пневмонией при различных морфофункциональных изменениях / Т.Ф.Боров-ская [и др.] // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2003. Вып. 13. С.57-63.
3. Гориков И.Н. Общая воспалительная реакция у беременных женщин с гриппом А(НЗЫ2) // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2002. Вып. 12. С. 61-63.
4. Грипп: Руководство для врачей / под ред. Г.И.Карпухина. СПб: Гиппократ, 2001. 360 с.
5. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цито-кинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. 2003. Т.2, №3. С.20-36.
6. Содержание секреторных иммуноглобулинов в бронхиальных смывах у детей с хронической бронхолегочной патологией / М.Б.Лившиц [и др.] // Вопр. охр. мат. и дет. 1979. Т.24, №3. С.36-41.
7. Луценко М.Т., Целуйко С.С., Савенко И.А. Им-муноморфологическое определение секреторного иммуноглобулина А в слизистой оболочке бронхов при хроническом бронхите // Арх. пат. 1989. Т.51, №7. С.59-63.
8. Макарова Г.А. Содержание провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли и интерлейкина 8 в сыворотке крови беременных женщин с хронической герпес-вирусной инфекцией // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2003. Вып. 15. С.38-40.
9. Механизмы активации эндотелия у беременных с бронхиальной астмой и гестозом / А.Ш.Махмутход-жаев [и др.] // Бюл. сиб. мед. 2002. №2. С.52-55.
10. Маховенко Л.В., Шеффер Л.Ф. Показатели местного противовирусного иммунитета у больных хроническим бронхитом // Тер. арх. 1988. Т.60, №11. С.95-97.
11. Носик Н.Н. Цитокины при вирусных инфекциях // Вопр. вирусол. 2000. Т.45, №1. С.4—10.
12. Переновска П. Система секреторных иммуноглобулинов при хронических заболеваниях легких у детей (обзор литературы) //Вопр. охр. мат. и дет. 1981. Т.26, №5. С.17-20.
13. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа Сфера, 2002. 312 с.
REFERENCES
1. Avramenko L.P, Kuimova Zh.V., Bolotnova T.V. Meditsinskaya пайка i obrazovanie Urala 2009; 10(2):7-9.
2. Borovskaya T.F., Kurpas E.Kh., Gorislavets S.N., Bachaldin S.L., VolkovA.V. BuUeten’fiziologii ipatologii dyhaniyd 2003; 13: S.57-63.
3. Gorikov I.N. BuUeten’fiziologii ipatologii dyhaniyd 2002; 12:61-63.
4. Karpukhin G.I., editor. Gripp: rukovodstvo dlya vrachey [Influenza: the manual for doctors]. St. Petersbug: Gippokrat; 2001.
5. Dem'yanov A.V., Kotov A.Yu., SimbirtsevA.S. 77s /-tokiny i vospalenie 2003; 2(3): 20-36.
6. Livshits M.B., Shterengarts B.P, Stefanii D.V., Ka-pustyanA.M. Voprosy okhrany materinstva i detstva 1979; 24(3):36-ll.
7. Lutsenko M.T., Tseluyko S.S., Savenko I.A. Arkhiv patologii 1989; 51(7): 59-63.
8. Makarova G.A. BuUeten’fiziologii ipatologii dyhaniyd 2003; 15: 38^4-0.
9. Makhmutkhodzhaev A.Sh., Ogorodova L.M., Ra-dionchenko A.A., Evtushenko I.D., Timoshina E.L., Tarasenko V.I., Makhmutkhodzhaeva E.V. Byulleten' sibirskoy meditsiny 2002; 2:52-55.
10. Makhovenko L.V., Sheffer L.F. Terapevticheskiy arkhiv 1988; 60(ll):95-97.
11. Nosik N.N. Voprosy virusologii 2000; 45(1):4-10.
12. Perenovska P. Voprosy okhrany materinstva i detstva 1981; 26(5):17-20.
13. Rebrova O.Yu. Statisticheskiy analiz meditsinskikh dannykh. Primeneniepaketa prikladnykh programm STATISTICA [Statistical analysis of medical data. The application of the software STATISTICA]. Moscow: Media Sfera; 2002.
Tlocmyn ила 10.08.2012
Контактная информация
Игорь Николаевич Гориков,
кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории механизмов этиопатогенеза и восстановитечьных процессов дыхательной системы при НЗЛ, Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН,
675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22.
E-mail: [email protected] Correspondence should be addressed to Igor'N. Gorikov,
MD, PhD, Senior staff scientist of Laboratoiy of Etiopathogenesis of Mechanisms and Recoveiy Processes of the Respiratory System at Non-Specific Pulmonaiy Lung Diseases, Far Eastern Scientific Center of Physiology> and Pathology> of Respiration SB RAMS, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation.
E-mail: [email protected]
