CC BY
70
Актуальные вопросы неврологии doi: 10.24412/2226-0757-2022-12819
История одного пациента: от дебюта болезни Паркинсона до инвазивных методов лечения
А.А. Тимофеева, А.С. Агафьина, А.А. Скоромец
Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся неуклонным нарастанием симптомов и трансформацией клинической картины болезни по мере ее течения, что требует постоянной коррекции противопаркинсонической терапии. В статье представлена история болезни одного пациента, на примере которой изложены основные принципы диагностики и лечения БП на разных этапах ее развития: от выбора препарата для начала лечения до интраеюнального введения интестинального геля, содержащего леводопу и карбидопу (Дуодопа), с целью коррекции симптомов развернутых стадий БП. Также изложены современные международные критерии развернутых стадий заболевания и отбора пациентов для лечения инвазивными методами. Ключевые слова: болезнь Паркинсона, развернутые стадии, моторные флуктуации, леводопа + карбидопа гель для интестинального введения.
Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, связанное преимущественно с гибелью нейронов черной субстанции и проявляющееся хорошо известными моторными симптомами: гипокинезией, мышечной ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью. Заболевание многолико и не ограничивается только двигательными нарушениями, которые, безусловно, доминируют в клинической картине. Немоторные симптомы болезни - психические, вегетативные, сенсорные - не менее значимы и наиболее активно проявляются на развернутых стадиях заболевания. Эти же стадии характеризуются нарастанием и трансформацией моторных симптомов с развитием двигательных флуктуаций и дискинезий. В настоящее время нет реальных возможностей доказательно приостанавливать или замедлять прогрессирование БП, хотя существуют отдельные предварительные обнадеживающие экспериментальные и эпидемиологические данные о фармакологических и нефармакологических агентах и методах, имеющих указанную направленность действия. Они продолжают активно изучаться. В настоящее же время сотни тысяч пациентов в России и миллионы пациентов в мире постоянно нуждаются в эффективной симптоматической терапии для улучше-
Алла Аркадьевна Тимофеева - канд. мед. наук, доцент кафедры неврологии ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" Минздрава России. Алина Сергеевна Агафьина - канд. мед. наук, зав. отделом доклинических и клинических исследований ГБУЗ "Городская больница № 40", Санкт-Петербург. Александр Анисимович Скоромец - докт. мед. наук, профессор, акад. РАН, зав. кафедрой неврологии ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" Минздрава России.
Контактная информация: Тимофеева Алла Аркадьевна, [email protected]
ния их самочувствия и качества жизни, поддержания физической активности и трудоспособности. Трансформация клинической картины БП по мере ее развития требует постоянной коррекции дофаминергической терапии с учетом характера и выраженности симптомов БП и нежелательных явлений (НЯ) противопаркинсонических препаратов [1, 2].
Этапы диагностики заболевания и лечения пациента с БП, которые изложены ниже, отражают основные принципы ведения и возможности оказания помощи таким пациентам в современных условиях.
Пациент Ж., 51 год, стал отмечать неловкость и замедленность движений правой кисти, расцененные им как "слабость". Постепенно в течение 6 мес к нарушениям движения присоединился болевой синдром в области правого плечевого сустава, который стал доминировать в клинической картине. Пациенту был поставлен диагноз дегенеративно-дистрофического заболевания позвоночника (ДДЗП) с корешковым синдромом и назначено лечение глюкокортикостероидами и нестероидными противовоспалительными препаратами, которые вводились параартику-лярно и перорально, а также миорелаксантами и витаминосодержащими препаратами. Эффект от лечения был кратковременным. В течение последующего года замедленность и неловкость в правой кисти постепенно нарастали, появились микрография и замедленность письма, затруднение при игре на гитаре, а затем замедленность походки с подволакиванием правой ноги и общая замедленность движений. Болевой синдром в области правого плечевого сустава приобрел хронический характер. На очередном приеме у невролога пациенту был поставлен диагноз БП. От момента появления первых жалоб до установления диагноза БП прошло примерно 1,5 года.
Проведение дифференциальной диагностики на этапе ранних стадий БП нередко представляет собой проблему, несмотря на наличие современных четко сформулирован-
ных диагностических критериев, в большинстве случаев помогающих в диагностическом процессе [3]. Наиболее часто БП на ранних стадиях приходится дифференцировать от эссенциального тремора, сосудистого, лекарственного и других видов паркинсонизма, нередко от острого нарушения мозгового кровообращения или депрессии. Однако при наличии выраженного болевого синдрома на первый план выходит дифференциальная диагностика между БП и ДДЗП с повреждением нервных корешков, артрозом плечевого или локтевого сустава. Длительное и малоэффективное лечение болевого синдрома той или иной локализации часто сопровождает поздно поставленный диагноз БП. В подобных случаях в диагностике может помочь тщательно собранный анамнез и детальный неврологический осмотр. У пациента с дебютом БП нарушения движений предшествуют развитию болевого синдрома на несколько недель или месяцев, противовоспалительная терапия и прием миорелаксантов оказывают незначительный или быстро проходящий эффект. Болевой синдром при БП не имеет четкой локализации, не соответствует невральному или корешковому типу распределения, у пациента отсутствуют зоны гипестезии или гиперестезии; расстройства движений представлены гипокинезией с двигательным декрементом при отсутствии парезов, повышением тонуса во всех мышечных группах по экстрапирамидному типу. Следует отметить, что декремент, или истощаемость, движения является характерной и значимой в диагностическом отношении особенностью двигательных расстройств при БП. При страдании корешка, ассоциированного с ДДЗП, чувствительные расстройства соответствуют дерматому и предшествуют развитию двигательных нарушений, которые если и возникают, то соответствуют миотомному парезу и имеют все черты периферического, сопровождаясь снижением мышечного тонуса. Таким образом, дифференциальная диагностика между БП и осложнениями ДДЗП основывается на характере двигательных расстройств, наличии или отсутствии чувствительных нарушений, характере их распределения и очередности развития двигательных и чувствительных синдромов. Частое развитие болевого синдрома вертеброгенного происхождения, артрозов крупных суставов при БП, в том числе в дебюте заболевания, не является непосредственным проявлением болезни, а провоцируется, вероятно, мышечной ригидностью, ограничением амплитуды движений в пострадавших конечностях, нарушением физиологических паттернов движений [4].
Установление правильного диагноза БП является первым шагом на пути к эффективной помощи пациенту. Второй шаг - это выбор препарата для начала лечения. В большинстве случаев лечение пациента с БП начинают сразу после установления диагноза, поскольку первые симптомы заболевания развиваются на этапе выраженного нейроде-генеративного процесса с гибелью большей части клеток нигростриарной системы [5]. Выбор препарата для на-
чала лечения определяется выраженностью симптомов паркинсонизма, возрастом пациента и состоянием его психических, прежде всего когнитивных, функций. В процессе подбора лекарственного средства следует учитывать не только его эффективность и переносимость, но и способность отдалять развитие флуктуаций моторных симптомов, уменьшать их выраженность у пациента в будущем. Именно поэтому препаратами выбора у лиц более молодого возраста (моложе 65-70 лет) являются ингибиторы моноаминоксидазы В (МАО-В) при легкой выраженности симптомов и агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) и/или амантадины - при умеренной выраженности [6]. Проведенные исследования подтвердили меньший риск развития флуктуаций и дискинезий у пациентов, лечение которых было начато с использованием препаратов именно этих фармакологических групп, что особенно важно у пациентов более молодого возраста, поскольку они имеют большую вероятность развития флуктуаций и дис-кинезий в силу особенностей течения болезни в этом возрасте, а также большей длительности предстоящей жизни [1, 7, 8]. Кроме того, пациенты более молодого возраста имеют меньшее количество сопутствующих заболеваний и принимаемых для их лечения лекарственных средств, что способствует лучшей переносимости противопаркинсони-ческих препаратов. При дебюте заболевания после 70 лет при легко выраженных симптомах паркинсонизма препаратами выбора также являются ингибиторы МАО-В, при более выраженных симптомах - препараты леводопы в малых дозах. Это связано с рядом обстоятельств: моторные флуктуации и дискинезии у лиц более старшего возраста, как правило, возникают реже и имеют меньшую выраженность, а количество сопутствующих болезней и принимаемых препаратов больше, что ухудшает переносимость противопаркинсонических средств. И препараты леводо-пы, имеющие лучший профиль переносимости при более высокой эффективности, играют в этом случае ключевую роль [9-11]. Кроме того, более высокая частота когнитивных расстройств у пациентов старшего возраста увеличивает риск развития психотических осложнений, что также вынуждает подходить с большей осторожностью к назначению АДР и амантадинов в данной возрастной группе [1, 6]. При этом следует отметить, что у ряда пациентов старше 65-70 лет назначение указанных препаратов в малых и средних терапевтических дозах бывает весьма успешным при отсутствии выраженной соматической патологии и когнитивных расстройств, причем как в дебюте БП, так и позднее, в сочетании с препаратами леводопы.
Поскольку пациенту Ж. на момент установления диагноза было 53 года и у него отсутствовали когнитивные расстройства и сопутствующие заболевания, а симптомы паркинсонизма были достаточно выраженными, ему был назначен препарат из группы АДР - прамипексол продленного действия (ПД) с постепенным пошаговым титровани-
А
ем сначала до 1,5 мг/сут однократно, а затем до 3 мг/сут, с положительным эффектом (1-я этапная точка титрования). Пациент отмечал улучшение, но расценивал его как недостаточное, хотя выраженность симптомов уменьшилась и повседневная деятельность пациента вернулась к прежнему уровню. Доза прамипексола была увеличена до максимальной - 4,5 мг/сут однократно в утренние часы, НЯ по-прежнему отсутствовали. С целью дальнейшего улучшения состояния, хотя симптомы паркинсонизма значимо регрессировали, к лечению был добавлен амантадина сульфат в дозе 400 мг/сут в 3 приема в первой половине дня. Сочетание препаратов двух фармакологических групп, в том числе АДР и амантадинов, до назначения леводопы является оправданным и соответствует современным рекомендациям лечения БП [6]. Однако у данного пациента препараты использовались в максимальной для прамипек-сола и субмаксимальной для амантадина дозах, что привело к развитию у него стойких зрительных галлюцинаций, которые сначала носили доброкачественный характер, но по прошествии нескольких недель стали сопровождаться снижением критики. На этом примере можно отчетливо видеть, что правильная постановка цели лечения, которой не должно являться полное устранение всех симптомов паркинсонизма (к чему стремился пациент Ж.), важна при выработке тактики терапии не менее, чем выбор конкретного препарата. Терапия должна компенсировать симптомы в такой степени, которая позволит пациенту осуществлять повседневную деятельность, возобновить социальную активность и работоспособность в комфортном и доступном для себя режиме. В начале болезни, в момент объявления диагноза очень важно правильно донести необходимую информацию до пациента и его родственников, объяснить цель лечения, обсудить ориентиры, к которым следует стремиться в процессе подбора терапии с целью избежать передозировки. Повторные индивидуальные беседы, привлечение к участию в школах для пациентов с БП не только важны в качестве психологической поддержки пациента, но и необходимы для выработки правильной тактики лечения, целью которой является максимально возможная эффективность с учетом долгосрочной перспективы отдаления развития моторных флуктуаций при отсутствии или минимальной выраженности НЯ лечения.
На этом этапе пациент Ж. был направлен в центр по лечению болезней экстрапирамидной системы кафедры неврологии ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" Минздрава России. На момент консультации актуальными являлись 2 проблемы - диагностическая и терапевтическая. Безусловно, столь ранние и стойкие галлюцинации у пациента с синдромом паркинсонизма требовали проведения дифференциальной диагностики между БП и демен-цией с тельцами Леви (ДТЛ). Препараты, активизирующие дофаминергические рецепторы (АДР, амантадины), при
ДТЛ могут послужить пусковым фактором развития галлюцинаторного синдрома, который далее становится перманентным. Однако на момент осмотра у пациента отсутствовали деменция (являющаяся ключевым признаком этого мультисистемного заболевания), флуктуации когнитивных функций, внимания и уровня бодрствования и другие основные и подтверждающие признаки ДТЛ. В то же время психотические расстройства в виде зрительных галлюцинаций наряду с некоторыми другими немоторными симптомами столь типичны для БП, что их отсутствие, согласно современным диагностическим критериям, расценивается как "красный флажок" при установлении диагноза БП [3]. Нейровизуализационные методы исследования, включая наиболее современные, не позволяют дать однозначный ответ на вопрос, является ли данное заболевание БП или мультисистемной нейродегенерацией, в том числе ДТЛ. С учетом вышеперечисленного, БП представлялась нам наиболее вероятным диагнозом.
Более значимой проблемой было определение лечебной тактики. Первым шагом в лечении пациента с БП с доброкачественным галлюцинаторным синдромом является коррекция противопаркинсонической терапии. В настоящее время хорошо известно, что любой противопаркинсо-нический препарат может спровоцировать развитие психотических расстройств [1, 12]. Чаще галлюциноз развивается у пациентов, принимающих несколько препаратов для лечения БП, в этом случае показана постепенная отмена или снижение дозы препаратов в порядке, определяемом их галлюциногенным потенциалом. В большинстве случаев первыми отменяются антихолинергические препараты, затем амантадины, далее при сохранении галлюцинаций следует снизить дозу или отменить АДР, затем ингибиторы МАО-В и катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ); снижение дозы леводопы (но не отмена ее) возможно в последнюю очередь. Наш опыт многолетнего ведения пациентов свидетельствует о том, что в процессе борьбы за устранение психотических расстройств после отмены всех препаратов, не содержащих леводопу, нередко приходится увеличивать дозу леводопы для коррекции двигательных нарушений, неизбежно нарастающих при "уходе" от части препаратов. Низкий психопатогенный потенциал леводопы в большинстве случаев позволяет это сделать без нарастания психотических расстройств.
Учитывая высокие дозы принимаемых пациентом Ж. препаратов, было решено поочередно снизить суточные дозы обоих препаратов: прамипексола - до 3 мг/сут, что соответствует средней терапевтической дозе, а аманта-дина - до 200 мг/сут в 2 приема (2-я этапная точка титрования). Коррекция дозы привела к уменьшению выраженности галлюцинаций, но вместе с тем к нарастанию двигательных нарушений. Особенность данного клинического случая заключается в том, что АДР вызывали у пациента более выраженную психотическую реакцию, чем аманта-
дины: снижение дозы прамипексола значительно уменьшало выраженность галлюцинаций, в то время как более низкий уровень амантадинов практически на них не сказался. Дальнейшее снижение доз принимаемых препаратов было невозможно из-за резкого нарастания симптомов паркинсонизма. Исходя из имеющихся данных, было принято решение добавить к лечению малые дозы леводопы и одновременно снизить дозу или отменить АДР и/или аман-тадины. Поскольку галлюцинаторный синдром значительно уменьшился, мы решили воздержаться от назначения антипсихотических средств.
Назначение леводопы - третий решающий шаг в лечении пациента с БП. Однозначных критериев для присоединения леводопы к проводимой терапии не существует. Исключением являются пожилой возраст пациента (старше 70 лет) и когнитивные нарушения у пациента любого возраста, о чем уже упоминалось выше. В этих случаях леводопа является препаратом выбора в силу своей наиболее высокой эффективности и хорошей переносимости по сравнению с другими противопаркинсоническими средствами. Леводопа может быть назначена лицам и более молодого возраста в случае выраженных моторных нарушений, клинически значимого функционального дефекта при недостаточной эффективности других препаратов и их комбинаций в переносимых пациентом дозах. То есть основанием для назначения препаратов леводопы должна быть не формальная оценка стадии БП или длительности заболевания (которая часто отсчитывается от момента установления диагноза, а не от появления первых симптомов), а выраженность симптомов паркинсонизма, эффективность и переносимость препаратов других фармакологических групп у каждого конкретного пациента. Препараты леводо-пы должны быть назначены не рано и не поздно: излишне раннее назначение не позволит полностью использовать потенциал других противопаркинсонических препаратов и отдалить развитие моторных флуктуаций, а запоздалое назначение сокращает "медовый" период, в течение которого леводопа приносит пациенту максимальную пользу без развития моторных осложнений [1, 13, 14]. Индивидуальный подход к каждому пациенту позволяет претворить в жизнь это сложное для выполнения правило.
С учетом выраженности моторных симптомов и недостаточной эффективности у пациента Ж. комбинации прамипексола и амантадина в переносимых, но не обеспечивающих полный регресс психотических расстройств дозах, было решено добавить к лечению препараты лево-допы с постепенным их титрованием до дозы 300 мг/сут со снижением доз прамипексола и амантадина. Третья этапная точка титрования представляла собой следующую терапевтическую схему: леводопа/бенсеразид 100/25 мг 3 раза в день, прамипексол ПД 1,5 мг 1 раз утром, аманта-дина сульфат 100 мг 2 раза в день, утром и днем. На фоне данной схемы приема препаратов был отмечен регресс
двигательных нарушений при сохранении галлюцинаций, после чего к лечению был добавлен атипичный нейролептик кветиапин с постепенным титрованием дозы от 6,25 до 25 мг на ночь. Необходимость назначения антипсихотического препарата определялась тем, что дозы проти-вопаркинсонических препаратов, которые не вызывали галлюцинаций, не обеспечивали компенсацию симптомов паркинсонизма. В процессе дальнейшего подбора терапии пациенту было выяснено, что устранить зрительные галлюцинации на фоне приема прамипексола не удается. Пробная замена на другой препарат из группы АДР (ропинирол) также не дала положительного результата. При этом прием амантадинов не сопровождался нарастанием галлюцинаций. В результате пациенту была подобрана следующая схема приема лекарственных препаратов (4-я этапная точка титрования): леводопа/бенсеразид 100/25 мг 3 раза в день, леводопа/бенсеразид 100/25 мг - капсула с модифицированным высвобождением 1 раз на ночь, амантади-на сульфат 100 мг 2 раза в день, кветиапин 25 мг на ночь, что привело к улучшению состояния пациента: уменьшилась выраженность моторных симптомов паркинсонизма, полностью регрессировали галлюцинации. Попытка отмены кветиапина в дальнейшем приводила к возобновлению зрительных галлюцинаций и иллюзий, поэтому был рекомендован его постоянный прием. На фоне данной схемы лечения пациент полностью сохранил способность к самообслуживанию, продолжил работать, перейдя на облегченный график, участвовать в жизни семьи и общаться с друзьями.
Примерно через 6 мес от начала приема препаратов леводопы пациент стал отмечать появление флуктуа-ций моторных симптомов, которые на начальном этапе были представлены феноменом истощения дозы, а через 3-4 мес - периодами "включения" и "выключения". Такая трансформация клинической картины означала наступление развернутой стадии БП на фоне выраженного нейро-дегенеративного процесса с гибелью более 90% нигро-стриарных нейронов [4, 14, 15]. Безусловно, развернутая стадия БП - неизбежный этап развития заболевания, но столь быстрое ее наступление у пациента Ж. после короткого, не превышающего 6 мес, "медового" периода свидетельствовало об относительно позднем назначении лево-допы пациенту (хотя он начал ее принимать через 1,5 года от момента постановки диагноза). Данный факт позволяет предположить, что реальная длительность БП у пациента превышала предполагаемые 2-3 года. Это подтверждает правильность принятого решения о назначении ему препаратов леводопы, исходя не из формальной длительности болезни, а из выраженности моторных симптомов и необходимости купирования психотических расстройств. В то же время история этого пациента подтверждает тот факт, что позднее назначение леводопы не избавляет от развития флуктуаций. Более того, при позднем начале леводопа-
А
терапии флуктуации развиваются быстрее, чем на ранних стадиях БП, что согласуется с современным представлением об определяющей роли нейродегенеративного процесса в развитии флуктуаций.
Подбор терапии для лечения развернутой стадии - это 4-й ключевой шаг в ведении пациентов с БП. Развернутая стадия предполагает использование всех групп противо-паркинсонических препаратов с учетом переносимости их пациентом. К лечению добавляют ингибиторы КОМТ и МАО-В, которые замедляют катаболизм дофамина и увеличивают длительность действия разовой дозы леводопы, АДР, амантадины, если они не принимались пациентом ранее; проводится также коррекция приема препаратов ле-водопы - увеличение частоты ее приема и/или повышение разовой дозы [6]. При подборе препаратов для лечения развернутых стадий БП следует стремиться к использованию минимально эффективных доз без их избыточной эскалации с учетом сложной поликомпонентной схемы лечения и особенностей самого заболевания (постепенного нарастания моторных флуктуаций и развития хореиформ-ных дискинезий). С учетом этого пациенту был предложен 4-кратный прием препаратов леводопы в течение дня: сначала пациент принимал 500 мг леводопы в 4 приема, а затем 150 мг леводопы 4 раза в день, а также 1 капсулу леводопы/бенсеразида 100/25 мг перед сном, аман-тадин 100 мг 2 раза в день и кветиапин 25 мг перед сном (5-я этапная точка титрования). Самочувствие пациента улучшилось: уменьшилась флуктуация моторных симптомов при отсутствии инвалидизирующих дискинезий и психотических нарушений. Решение воздержаться на данном этапе от назначения ингибиторов катаболизма дофамина (КОМТ и МАО-В) было связано с опасениями спровоцировать развитие галлюцинаций, учитывая данные анамнеза, поскольку психопатогенный потенциал у этих препаратов выше, чем у леводопы. По этой же причине пациенту не был возобновлен прием АДР. Состояние пациента оставалось стабильным в течение 1 года: он продолжал работать, сохранял бытовую и интеллектуальную самостоятельность, активно участвовал в социальной жизни.
Примерно через 1 год после коррекции терапии у пациента развился бред отношений, сопровождавшийся эпизодами психомоторного возбуждения легкой степени выраженности при отсутствии видимых провоцирующих моментов. Возможно, декомпенсация психических нарушений была связана с нарастающими трудностями при выполнении профессиональных обязанностей, нарастающим двигательным дискомфортом (в частности, пациента очень угнетало снижение качества игры на гитаре и пения). После консультации психиатра пациенту было рекомендовано постепенное увеличение дозы кветиапина до 125 мг/сут -25 мг утром и 100 мг вечером. Пациенту полностью был отменен амантадин (6-я этапная точка титрования). Прием леводопы остался прежним. Психический статус пациента
стабилизировался. Пациент самостоятельно принял решение завершить профессиональную деятельность, продолжал принимать активное участие в делах семьи, в том числе в совместных многодневных путешествиях. На тот момент его возраст составлял 56 лет.
В течение последующего года флуктуации симптомов паркинсонизма нарастали: периоды "включения" сокращались, появились и усилились хореиформные дискинезии в туловище и конечностях, возросли симптомы периодов "выключения", появились эпизоды артериальной гипотонии, чаще после приема пищи в утренние часы. Психический статус оставался стабильным: деменция и галлюцинации отсутствовали. Нарастание симптомов требовало дальнейшей коррекции терапии. Прием ингибитора МАО-В разагилина не привел к улучшению состояния пациента, и к лечению был добавлен ингибитор КОМТ (энтакапон) в составе 3-компонентного препарата леводопа + карбидо-па + энтакапон с положительным эффектом в виде сокращения периодов "выключения" без развития НЯ. С учетом появления инвалидизирующих дискинезий и стойкого регресса галлюцинаторного и бредового синдромов, был возобновлен прием амантадина в дозе 300 мг/сут. Доза кветиапина была оставлена без изменения. На этот момент 7-я этапная точка титрования выглядела следующим образом: прием леводопы каждые 3 ч (леводопа 150 мг + карби-допа + энтакапон 3 раза, леводопа/бенсеразид 200/50 мг 1 раз, леводопа/бенсеразид 150/37,5 мг 1 раз в день, леводопа/бенсеразид 100/25 мг на ночь), амантадин 300 мг/сут в 3 приема, кветиапин 25 мг утром и 100 мг вечером. Общая доза леводопы с учетом коэффициентов пересчета в составе 3-компонентного препарата составила 1050 мг/сут.
В последующие 3,5 года пациент соблюдал указанный выше режим приема препаратов. Относительно стабильное самочувствие сохранялось в первые 12-14 мес, по прошествии которых флуктуации симптомов стали нарастать, несмотря на аккуратное соблюдение пациентом разработанной лекарственной схемы. Добиться улучшения самочувствия пациента путем изменения пероральной терапии не удалось: увеличение дозы леводопы сопровождалось нарастанием хореиформных дискинезий, неустойчивости и частоты падений, учащение же приемов леводопы было невозможно из-за необходимости соблюдения интервала по отношению к приему пищи с целью обеспечения всасывания препарата; добавление АДР было невозможно из-за риска развития психотических симптомов, повторное назначение разагилина оказалось неэффективным. У пациента стали появляться периоды отложенного "включения" и отсутствия "включения" после приема очередной дозы леводопы. Описанные выше особенности клинической картины послужили основанием для решения вопроса об использовании инвазивных методов лечения. Показания для них кратко могут быть сформулированы следующим образом: невозможность улучшения самочувствия паци-
ента путем коррекции пероральной терапии при сохранении эффективности дофаминергических средств, в первую очередь леводопы.
Поскольку выраженность флуктуаций моторных симптомов у пациентов вариабельна, возникает при различной длительности БП и по-разному переносится пациентами, международной группой экспертов были предложены критерии развернутых стадий БП и критерии для лечения ин-вазивными методами, так как данный шаг является очень ответственным и для врача, и для пациента [16, 17]. Основные критерии развернутых стадий БП сформулированы в правиле "5-2-1": прием препаратов леводопы не менее 5 раз в день, периоды "выключения" длительностью 2 ч в день и более, дезадаптирующие дискинезии в течение 1 ч в день и более. Они могут использоваться в качестве скринингового инструмента для выявления пациентов с развернутыми стадиями БП, которые в последующем должны быть более детально обследованы с точки зрения выраженности моторных и немоторных симптомов, а также связанных с ними интегративных функциональных показателей: повторяющихся падений, затруднений в повседневной жизни, в осуществлении сложных, комплексных видов деятельности, нарушений способности к самостоятельному передвижению. Вторая группа критериев разработана с целью оптимизации отбора пациентов для инвазивных методов лечения (таблица).
Пациент Ж. полностью соответствовал критериям развернутых стадий БП, поскольку на фоне 6-кратного приема препаратов леводопы у него присутствовали флуктуации симптомов с периодами "выключения" в течение 5-6 ч в день и дезадаптирующие дискинезии не менее 4 ч в день, а также психотические расстройства, требующие постоянного приема атипичных нейролептиков, падения во время периодов "включения" и "выключения", необходимость посторонней помощи в повседневной деятельности и при передвижениях. Наряду с этим пациент соответствовал критериям отбора для лечения инвазивными методами: все критерии, за исключением болезненной дистонии и импульсивно-компульсивных расстройств, у пациента присутствовали и имели клинически значимую выраженность и частоту.
Следующим шагом на пути лечения является выбор конкретного инвазивного метода. В настоящее время инва-зивные методы включают в себя интраеюнальное введение препарата Дуодопа - леводопа + карбидопа геля для инте-стинального введения (ЛКИГ), глубинную стимуляцию мозга (ГСМ) и подкожную инфузию апоморфина. Первые два из них зарегистрированы в РФ и доступны для пациентов. Выраженная флуктуация моторных симптомов и дезадаптирующие дискинезии в сочетании с относительно молодым возрастом пациента Ж. (менее 70 лет) при отсутствии выраженной соматической патологии могли бы сделать его претендентом на любой из данных методов лечения.
Критерии отбора пациентов с развернутыми стадиями БП для лечения инвазивными методами [17]
Этап 1. Критерии недостаточного контроля симптомов паркинсонизма пероральными препаратами Этап 2. Критерии отбора пациентов для лечения инвазивными методами
1. Прием леводопы >5 раз в сутки 2. Периоды "выключения" >2 ч в сутки 3. Непредсказуемые флуктуации моторных симптомов 4. Дезадаптирующие дискинезии 5. Ограничение повседневной деятельности (>1 вида) Если в любом из пунктов ответ "да", перейти к этапу 2 1. Непредсказуемые флуктуации моторных симптомов 2. Наличие периодов "выключения" 3. Застывания в период "выключения" 4. Ограничение повседневной деятельности 5. Падения в течение 1 мес 6. Флуктуация немоторных симптомов 7. Галлюцинации/психоз 8. Импульсивно-компульсивные расстройства 9. Болезненная дистония Если выраженность или частота симптомов в любом из пунктов превышает пороговые значения, пациент является кандидатом на лечение инвазивными методами
Однако наличие у пациента психотических расстройств, требующих постоянной нейролептической терапии, является противопоказанием для проведения ГСМ, которая может привести к усугублению психотических нарушений. Резистентный к лечению дрожательный синдром, являющийся аргументом в пользу выбора ГСМ, у пациента Ж. отсутствовал, но даже стойкий тремор при наличии высокого риска психотических расстройств не позволяет планировать проведение пациенту нейрохирургического вмешательства. Преимуществом метода интраеюнального введения леводопы в составе геля является возможность его использования у пациентов любого возраста, с легкими и умеренными когнитивными, психотическими и аффективными нарушениями при условии отсутствия выраженной патологии желудочно-кишечного тракта, постоперационной деформации желудка, спаечной болезни [18]. Именно этот метод и был рекомендован пациенту Ж. Ознакомление пациента и его близких с потенциальным методом лечения было начато заранее, информация преподносилась поэтапно, с возможностью медленного погружения в материал. Постепенное и деликатное знакомство пациента с данной проблемой, своевременное предоставление ему выверенных информационных материалов и обеспечение достаточного времени для принятия решения, обдуманное согласие на использование инвазивной методики являются важными условиями достижения успеха лечения [19]. Не менее важным фактором для успешного осуществления этого метода является социальная поддержка пациента, наличие надежного ухаживающего лица, способного помогать пациенту в осуществлении инфузии, работе с помпой, получении и хранении препарата. Пациент Ж. полностью
соответствовал критериям для введения ЛКИГ и был направлен на лечение данным методом.
Впервые интраеюнальная инфузия леводопы в составе специального геля была реализована в качестве экспериментального метода лечения в 1991 г. в Швеции. С 2004 г. метод активно используется во многих странах для лечения пациентов с развернутыми стадиями БП при невозможности обеспечить адекватную коррекцию моторных симптомов заболевания пероральными средствами [20-22]. Суть метода заключается в доставке леводопы непосредственно к месту ее всасывания в тощей кишке с целью преодоления одной из причин развития моторных флуктуаций.
Основным фактором развития моторных флуктуаций, как уже отмечалось, является нейродегенеративный процесс. Гибель подавляющего количества нигростриарных нейронов не позволяет леводопе обеспечивать стабильный противопаркинсонический эффект из-за особенностей ее фармакодинамики и фармакокинетики: короткого периода полужизни леводопы в крови (60-90 мин) и особенностей абсорбции в кишечнике. Критическое уменьшение количества нейронов черной субстанции приводит к исчерпанию их "буферной" функции - способности накапливать дофамин и обеспечивать равномерное выделение его в си-наптическую щель даже на фоне дробного поступления ле-водопы в составе таблетированной терапии. Особенности абсорбции леводопы состоят в том, что она осуществляется исключительно в тощей кишке и в конкуренции с аминокислотами пищевых белков в процессе прохождения через гематоинтестинальный барьер. Нарушения перистальтики желудочно-кишечного тракта вследствие вегетативной дисфункции при БП и дисбаланс кишечной микробиоты усугубляют трудности всасывания леводопы в кишечнике. В результате действия описанных выше факторов концентрация леводопы в крови и, как следствие, концентрация дофамина в головном мозге постоянно колеблются. На смену физиологической тонической стимуляции дофаминовых рецепторов приходит пульсирующая стимуляция, клиническим отражением которой являются моторные флуктуации и дискинезии [5, 23]. Поскольку современная медицина пока не может влиять на основную причину развития моторных флуктуаций - нейродегенеративный процесс, надежды на преодоление двигательных проблем на развернутых стадиях БП связаны с оптимизацией пути введения леводопы в организм пациента. Непрерывное введение геля, содержащего леводопу и карбидопу, непосредственно в тощую кишку к месту всасывания позволяет преодолеть проблемы нарушенной абсорбции и повлиять по крайней мере на одну из причин развития моторных флуктуаций. Эффективность и безопасность данного метода подтверждены в многочисленных клинических исследованиях, метод успешно используется в практике в течение многих лет [24-26]. Интестинальный гель содержит лево-допу и карбидопу в соотношении 4 : 1, он зарегистрирован
под названием Дуодопа во многих странах мира, включая Россию. На данном этапе указанная технология позволяет обеспечить наиболее точное претворение в жизнь концепции постоянной дофаминергической стимуляции. Гелевая форма препарата дает возможность растворить 2000 мг леводопы и 500 мг карбидопы в 100 мл геля, умещающегося в 1 кассете препарата, инфузия которого в просвет тощей кишки осуществляется с помощью индивидуально запрограммированной помпы.
Лечение препаратом Дуодопа проходит в 2 этапа. На 1-м этапе пациенту Ж. был установлен назоеюнальный зонд, через который начато введение ЛКИГ. Цель данного этапа - определение эффективности метода лечения до наложения гастростомы и начальный подбор дозы путем постепенного титрования. Инфузия ЛКИГ состоит из утренней болюсной дозы (вводится в течение 10-30 мин для быстрого достижения терапевтической концентрации), поддерживающей дозы (вводится в течение 16 ч) и дополнительной дозы, которую пациент может вводить самостоятельно при ухудшении самочувствия не чаще 1 раза в час [27]. Утренняя и поддерживающая дозы определяются во время титрования, начальный уровень рассчитывается, исходя из количества леводопы в составе перораль-ных препаратов на момент начала инфузии. Установка назоеюнального зонда пациенту прошла без осложнений, после чего было начато титрование дозы препарата: утренняя доза составила 6 мл (120 мг леводопы - 80% от пер-оральной дозы), поддерживающая доза - 2,5 мл/ч (50 мг/ч леводопы), дополнительная доза - 1 мл (20 мг леводопы). Сопутствующие противопаркинсонические препараты были отменены до начала титрования, прием кветиапи-на продолжался в прежней дозе. Самочувствие пациента после начала введения ЛКИГ стабилизировалось: периоды "выключения" и дискинезии отсутствовали, периодически наблюдались кратковременные эпизоды замедления движений, не приобретавшие характера очерченных периодов "выключения". Далее титрование дозы препарата решено было не проводить до следующего этапа лечения с учетом полученного положительного эффекта. Пациент и его близкие начали обучаться работе с помпой и инфу-зионными трубками. С учетом подтвержденной эффективности лечения и отсутствия НЯ, в том числе психотических, на 3-й день пациенту был проведен 2-й этап лечения: под общей анестезией была наложена гастростома и установлена гастроеюнальная инфузионная система трубок (интестинальная трубка располагается внутри наружной трубки, заканчивающейся в желудке), после чего продолжено титрование дозы препарата. Следует отметить, что, несмотря на проводимые манипуляции, госпитализацию, отрыв от привычных условий жизни, естественное в данных обстоятельствах беспокойство и тревогу, у пациента ни на одном из этапов лечения не произошло нарастания психотических расстройств. Титрование дозы препарата после
наложения гастростомы проводилось более активно, с учетом мнения пациента, поскольку его состояние не всегда соответствовало "полному" "включению", а также с учетом отсутствия НЯ на предыдущем этапе и отмены всех проти-вопаркинсонических препаратов. В конце титрования был достигнут следующий режим введения препарата Дуодопа: утренняя доза - 10 мл (200 мг леводопы), поддерживающая доза - 4,2 мл/ч (82 мг/ч леводопы), дополнительная доза -1,0 мл (20 мг леводопы). На этом фоне у пациента полностью отсутствовали периоды "выключения" или близкие к ним состояния, но появлялись хореиформные дискинезии умеренной или легкой степени выраженности.
Пациент был выписан домой для продолжения титрования дозы в амбулаторном режиме в привычных для себя условиях жизни, что имеет важное значение при подборе лечения как в случае проведения традиционной таблетиро-ванной терапии, так и в случае использования инвазивных методов. Пациент и его близкие быстро овладели навыками работы с помпой, с инфузионными трубками, обработки стомы. У пациента полностью отсутствовали периоды "выключения", дискинезии не носили дезадаптирующего характера. Восьмичасовой перерыв на ночной сон пациент переносил хорошо, самостоятельно поворачивался в постели и вставал, признаки утренней гипокинезии отсутствовали. Интраеюнальное введение леводопы не налагает каких-либо ограничений на режим приема пищи, которых требует пероральный прием леводопы. Это наряду с отсутствием боязни "выключений" (в том числе непредсказуемых, отложенных "включений" или их отсутствия) значительно улучшило качество жизни пациента. Он возобновил занятия танцами в школе для пациентов с БП, которыми занимался несколько лет, но был вынужден прекратить из-за ухудшения самочувствия. В течение 6 мес от начала лечения продолжалось титрование дозы препарата Дуодопа с ее снижением с учетом имеющихся дискинезий. В настоящее время пациент использует следующий режим введения: утренняя доза - 8 мл (160 мг леводопы), поддерживающая доза - 3,0 мл/ч (60 мг/ч леводопы), дополнительная доза - 1,0 мл (20 мг/ч леводопы). Пациента по-прежнему периодически беспокоят дискинезии, хотя их выраженность и частота уменьшились. Он имеет возможность снижать поддерживающую дозу до 2,6 мл/ч и периодически пользуется этим во второй половине дня при нарастании дискинезий. Однако оптимальный уровень самочувствия и двигательной активности отмечается им при более высокой скорости введения - 3,0 мл/ч. Пациент продолжает прием кветиапина в прежней дозе (125 мг/сут).
Описанный клинический случай демонстрирует высокую эффективность и хорошую переносимость интраею-нального введения ЛКИГ для коррекции моторных флук-туаций и дискинезий, в том числе у пациентов с психотическими нарушениями. Использование данного метода повышает качество жизни пациента и его близких, позволяет
человеку с БП вернуться или приблизиться к желаемому уровню двигательной и социальной активности. Изменение режима введения препарата возможно на протяжении всего периода лечения. Также на протяжении всего периода лечения пациент нуждается в наблюдении в квалифицированном многопрофильном медицинском центре. Тесное сотрудничество невролога, хирурга, эндоскописта является необходимым условием оказания качественной помощи пациенту, находящемуся на лечении препарата Дуодопа. Внедрение метода интраеюнального введения ЛКИГ (Дуодопа) в рутинную практику в Российской Федерации стало важным и значимым этапом в помощи пациентам с развернутыми и поздними стадиями БП, открыло новые возможности для пациентов с тяжелыми проявлениями этого хронического прогрессирующего нейродегене-ративного заболевания, расширило их двигательный потенциал, обеспечило достойное качество жизни пациентам и их близким.
Список литературы
1. Руководство по диагностике и лечению болезни Паркинсона. Под ред. Иллариошкина С.Н., Левина О.С. М.: МЕДпресс-ин-форм; 2017. 336 с.
2. Gilbert R, Khemani P. Treatment of advanced Parkinson's disease. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology 2022 Jan;35(1):12-23.
3. Postuma RB, Berg D, Stern M, Poewe W, Olanow CW, Oertel W, Obeso J, Marek K, Litvan I, Lang AE, Halliday G, Goetz CG, Gasser T, Dubois B, Chan P, Bloem BR, Adler CH, Deuschl G. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease. Movement Disorders 2015 0ct;30(12):1591-601.
4. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. 4-е изд. М.: МЕДпресс-информ; 2014. 383 с.
5. Mahlknecht P, Seppi K, Poewe W. The concept of prodromal Parkinson's disease. Journal of Parkinson's Disease 2015;5(4):681-97.
6. Ferreira JJ, Katzenschlager R, Bloem BR, Bonuccelli U, Burn D, Deuschl G, Dietrichs E, Fabbrini G, Friedman A, Kanovsky P, Kos-tic V, Nieuwboer A, Odin P, Poewe W, Rascol O, Sampaio C, Schupbach M, Tolosa E, Trenkwalder C, Schapira A, Berardelli A, Oertel WH. Summary of the recommendation of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson's disease. European Journal of Neurology 2013 Jan;20(1):5-15.
7. Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa. The New England Journal of Medicine 2000 May;342(20):1484-91.
8. Barone P. Clinical strategies to prevent and delay motor complication. Neurology 2003 Sep;63(6 Suppl 3):S12-6.
9. Fahn S, Poewe W. Levodopa: 50 years of a revolutionary drug for Parkinson disease. Movement Disorders 2015 Jan;30(1):1-3.
10. Иллариошкин С.Н. Терапия паркинсонизма: возможности и перспективы. Неврология и ревматология. Consilium Medicum 2009;1:35-40.
11. Poewe W, Antonini A, Zijlmans JC, Burkhard PR, Vingerhoets F. Levodopa in the treatment of Parkinson's disease: an old drug still going strong. Clinical Intervention in Aging 2010 Sep;7:229-38.
12. Zahodne LB, Fernandez HH. Pathophysiology and treatment of psychosis in Parkinson disease: a review. Drugs & Aging 2008;25(8):665-82.
13. Poewe W, Seppi K, Tanner CM, Halliday GM, Brundin P, Volkmann J, Schrag AE, Lang AE. Parkinson disease. Nature Reviews. Disease Primers 2017 Mar;3:17013.
14. Olanow CW, Agid Y Mizuno Y, Albanese A, Bonuccelli U, Damier P, De Yebenes J, Gershanik O, Guttman M, Grandas F, Hallett M,
Hornykiewicz O, Jenner P, Katzenschlager R, Langston WJ, Le-Witt P, Melamed E, Mena MA, Michel PP, Mytilineou C, Obeso JA, Poewe W, Quinn N, Raisman-Vozari R, Rajput AH, Rascol O, Sampaio C, Stocchi F. Levodopa in the treatment of Parkinson's disease: current controversies. Movement Disorders 2004 Sep;19(9):997-1005.
15. Olanow CW, Stern MB, Sethi K. The scientific and clinical basis for the treatment of Parkinson's disease (2009). Neurology 2009;72(21 Suppl 4):S1-136.
16. Antonini А, Stoessl AJ, Kleinman LS, Skalicky AM, Marshall TS, Sail KR, Onuk K, Odin PLA. Developing consensus among movement disorder specialists on clinical indicators for identification and management of advanced Parkinson's disease: a multi-country Delphi-panel approach. Current Medical Research and Opinion 2018 Dec;34(12):2063-73.
17. Antonini A, Odin P, Schmidt P, Cubillos F, Standaert DG, Hen-riksen T, Jimenez-Shahed J, Alobaidi A, Jalundhwala YJ, Bao Y, Zamudio J, Parra JC, Kukreja P, Onuk K, Skalicky AM, Kleinman L, Jones E, Metz S, Fernandez HH. Validation and clinical value of the MANAGE-PD tool: a clinician-reported tool to identify Parkinson's disease patients inadequately controlled on oral medications. Parkinsonism & Related Disorders 2021 Nov;92:59-66.
18. Odin P, Ray Chaudhuri K, Slevin JT, Volkmann J, Dietrichs E, Martinez-Martin P, Krauss JK, Henriksen T, Katzenschlager R, Antonini A, Rascol O, Poewe W; National Steering Committees. Collective physician perspectives on non-oral medication approaches for the management of clinically relevant unresolved issues in Parkinson's disease: consensus from an international survey and discussion program. Parkinsonism & Related Disorders 2015 Oct;21(10):1133-44.
19. Литвиненко И.В., Тимофеева А.А., Киртаев С.Ю., Одинак М.М., Скоромец А.А., Агафьина А.С., Сахаровская А.А. Возможности преодоления проблем поздних стадий болезни Паркинсона с помощью постоянной инфузии интестинального геля, содержащего леводопу/карбидопу. Нервные болезни 2020;4:12-8.
20. Antonini A, Odin P, Opiano L, Tomantschger V, Pacchetti C, Pick-ut B, Gasser UE, Calandrella D, Mancini F, Zibetti M, Minafra B, Bertaina I, De Deyn P, Cras C, Wolf E, Spielberger S, Poewe W. Effect and safety of duodenal levodopa infusion in advanced Parkinson's
disease: a retrospective multicentral outcome assessment in patient routine care. Journal of Neural Transmission (Vienna, Austria: 1996) 2013 Nov; 120(11): 1553-8.
21. NyholmD. Duodopa® treatment for advanced Parkinson's disease: a review of efficacy and safety. Parkinsonism & Related Disorders 2012 Sep; 18(8):916-29.
22. Managing advanced Parkinson's disease: the role of continuous dopaminergic stimulation. Lees AJ, Aquilonius SM, editors. London: ScopeMedical Ltd; 2007. 96 p.
23. Сильвестров Ю.А., Иллариошкин C.H. Распространенность и основные способы терапии поздних стадий болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2013;113(11):100-6.
24. Скоромец А.А., Одинак М.М., Якупов Э.З., Литвиненко И.В., Залялова З.А., Тимофеева А.А., Киртаев С.Ю., Богданов РР., Агафина А.С., Chatamra K, Robieson W, Benesh J, Латыпова Г.Р., Ершова М.В., Иллариошкин С.Н. Леводопа-карбидопа инте-стинальный гель в терапии больных с развернутыми стадиями болезни Паркинсона: результаты 12-месячного открытого исследования. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2017;117(2):22-31.
25. Fernandez H, Standaert D, Hauser R, Lang AE, Fung VS, Klostermann F, Lew MF, Odin P, Steiger M, Yakupov EZ, Chouinard S, Su-chowersky O, Dubow J, Hall CM, Chatamra K, Robieson WZ, Benesh JA, Espay AJ. Levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson's disease: final 12-month, open-label results. Movement Disorders 2015 Apr;30(4):500-9.
26. Palhagen SE, Sydow O, Johansson A, Nyholm D, Holmberg B, Wid-ner H, Dizdar N, Linder J, Hauge T, Jansson R, Bergmann L, Kjel-lander S, Marshall TS. Levodopa-carbidopa intestinal gel (LCIG) treatment in routine care of patients with advanced Parkinson's disease: an open-label prospective observational study of effectiveness, tolerability and healthcare costs, Parkinsonism & Related Disorders 2016 Aug;29:17-23.
27. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дуодопа®. Доступно по: https://grls.rosminzdrav. ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=0c5e4e21-87a6-4a2b-b9fa-2856c9ea039d Ссылка активна на 30.08.2022. /
From the Onset of Parkinson's Disease to Invasive Treatment Methods: a Case Report
A.A. Timofeeva, A.S. Agafina, and A.A. Skoromets
Parkinson's Disease (PD) is a chronic progressive neurodegenerative disease characterized by gradual aggravation of symptoms and transformation of clinical picture during its course, which requires regular correction of antiparkinsonian therapy. The article presents the major principles of diagnosing and treatment of PD at different stages of its progression from the initial medication choice to intrajejunal administration of intestinal gel containing levodopa and carbidopa (Duodopa) for symptom alleviation at the advanced stages of PD, referring to the example of a single patient's disease history. Furthermore, modern international criteria for the advanced stages of PD and patient selection for invasive treatment are provided.
Key words: Parkinson's disease, advanced stages, motor fluctuations, levodopa + carbidopa gel for intestinal infusion.
