CC BY
85
DOI: 10.24412/2226-0757-2020-12239
Возможности преодоления проблем поздних стадий болезни Паркинсона с помощью постоянной инфузии интестинального геля, содержащего леводопу/карбидопу
И.В. Литвиненко, А.А. Тимофеева, С.Ю. Киртаев, М.М. Одинак, А.А. Скоромец, А.С. Агафьина, А.А. Сахаровская
Поздние стадии болезни Паркинсона (БП) характеризуются развитием моторных флуктуаций и дискинезий, которые служат проявлением выраженного нейродегенеративного процесса. На фоне гибели значительной части нигростри-атных нейронов короткий период полужизни леводопы и особенности ее абсорбции в желудочно-кишечном тракте неизбежно приводят к появлению флуктуаций моторных симптомов. Возможности коррекции симптомов поздних стадий БП с помощью пероральных препаратов крайне ограничены. Оптимизация доставки леводопы с целью преодоления нарушений ее всасывания в кишечнике сопровождается стабилизацией концентрации леводопы в крови и мозге, приводит к уменьшению выраженности моторных флуктуаций и дискинезий. В статье освещен метод интраеюнального введения леводопа/карбидопа интестинального геля (ЛКИГ) и представлены доказательства его эффективности в лечении моторных флуктуаций при БП. Также рассмотрены разработанные международными экспертами современные критерии развернутых стадий БП (концепция "5-2-1") и критерии отбора пациентов с поздними стадиями Бп для лечения инвазивными методами, освещены преимущества применения ЛКИГ (Дуодопа) у отдельных групп больных БП. Ключевые слова: болезнь Паркинсона, поздние стадии, моторные флуктуации, дискинезии, леводопа, леводопа/карбидопа интестинальный гель.
Болезнь Паркинсона (БП) - нейродегенеративное заболевание, проявляющееся хорошо известными неврологам двигательными симптомами: гипокинезией, мышечной
Игорь Вячеславович Литвиненко - докт. мед. наук, профессор, нач. кафедры нервных болезней ФГБВОУ Во "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" МО РФ, Санкт-Петербург
Алла Аркадьевна Тимофеева - канд. мед. наук, доцент кафедры неврологии ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ. Сергей Юрьевич Киртаев - канд. мед. наук, преподаватель кафедры нервных болезней ФГБВОУ ВО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" МО РФ, Санкт-Петербург.
Мирослав Михайлович Одинак - чл.-корр. РАН, профессор кафедры нервных болезней ФГБВОУ ВО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" МО РФ, Санкт-Петербург.
Александр Анисимович Скоромец - академик РАН, зав. кафедрой неврологии ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ. Алина Сергеевна Агафьина - канд. мед. наук, зав. отделом доклинических и клинических исследований СПб ГБУЗ "Городская больница № 40 Курортного района". Александра Анатольевна Сахаровская - канд. мед. наук, врач функциональной диагностики СПб ГБУЗ "Городская больница № 40 Курортного района". Контактная информация: Литвиненко Игорь Вячеславович, [email protected]
ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью. Облигатным симптомом заболевания является гипокинезия, которая характеризуется декрементом амплитуды и скорости движений и в сочетании с 1 или 2 из других указанных выше симптомов формирует суть клинической картины болезни. В основе моторных проявлений БП лежит неуклонно нарастающий процесс дегенерации и гибели дофаминергических нигростриатных нейронов [1-3]. Нарушение функционирования недофаминергических транс-миттерных систем, развивающееся параллельно или даже с опережением дегенерации дофаминергических путей, приводит к развитию разнообразных немоторных симптомов (вегетативных, психических и сенсорных), значимость которых возрастает по мере развития заболевания.
Хорошо известен тот факт, что прогрессирование БП сопровождается не только количественным нарастанием моторных симптомов, появлением или усугублением немоторных расстройств, но и качественным преобразованием моторных нарушений [2-4]. Развитие флуктуации моторных симптомов, часто в сочетании с хореиформными дискине-зиями, знаменует наступление поздних (развернутых) стадий болезни [4, 5]. Именно этот этап в развитии БП наиболее тяжело переносится пациентами, неизбежно приводит к проблемам в самообслуживании, ограничивает независимость больных, способствует наступлению нетрудоспособ-
ности, значимому снижению качества жизни и определяет существенные сложности в лечении. В чем же заключается причина развития моторных флуктуаций и дискинезий?
В течение длительного времени бытовало мнение, что двигательные флуктуации и дискинезии у больных БП развиваются вследствие нейротоксического действия леводо-пы, первого препарата, созданного для лечения БП и обладавшего выраженным противопаркинсоническим эффектом. При этом в очередной раз была совершена логическая ошибка: "После этого - значит по причине этого" ("Post hoc ergo propter hoc"). Действительно, флуктуации и дискине-зии развивались у пациентов на фоне приема препаратов, содержащих леводопу. Однако истинная причина их развития кроется в самом нейродегенеративном процессе, а не в токсическом действии этого фармакологического средства.
Леводопа - левовращающий изомер 3,4-дигидрокси-фенилаланина - является предшественником дофамина, дефицит которого лежит в основе развития БП. При этом леводопа в отличие от дофамина способна проникать через гематоэнцефалический барьер в мозг, где она подвергается декарбоксилированию и превращается в дофамин, восполняя дефицит данного эндогенного медиатора [6]. Результат этого - уменьшение выраженности основных проявлений паркинсонизма. Указанный эффект в большинстве случаев БП очевиден, клинически значим и поэтому часто обозначается как "драматический". Внедрение леводопы в клиническую практику в 1970-х годах, без преувеличения, совершило революцию в лечении больных БП. Леводопа сохраняет высокую эффективность в отношении симптомов паркинсонизма на протяжении всей своей полувековой истории, так же как и в течение всего периода болезни каждого отдельного пациента [7].
Несмотря на то что в настоящее время медицина располагает относительно широким спектром противопаркин-сонических препаратов, насчитывающим не менее 6 фармакологических групп, препараты леводопы были и остаются "золотым стандартом" в лечении БП, и имеются весомые основания для того, чтобы предполагать сохранение леводопой ведущих позиций в лечении БП и в будущем [1, 6-10]. Помимо высокой симптоматической эффективности препараты леводопы характеризуются хорошей переносимостью в сравнении с другими противопаркинсоническими лекарственными средствами, в том числе у пожилых пациентов, что очень важно для заболевания, частота которого увеличивается в старших возрастных группах.
Однако неизбежно через несколько месяцев или лет "медового периода" действия леводопы, суть которого состоит в равномерной компенсации симптомов паркинсонизма в течение суток на фоне 3- или 4-кратного приема препарата, постепенно или быстро развиваются моторные флуктуации и дискинезии [1, 3, 4]. Результаты исследований последних десятилетий, включая исследование ELLDOPA (Earlier vs Later L-DOPA), а также накопившийся практиче-
ский опыт, в том числе опыт использования высоких доз леводопы в составе геля для интраеюнального введения, позволили опровергнуть предположения о нейротоксичности леводопы [5, 11-14]. Полученные данные имеют не только важный теоретический, но и практический аспект: токсичность леводопы не является причиной развития флуктуаций и дискинезий и не может быть основанием для чрезмерного откладывания начала лечения препаратом.
На фоне гибели большей части нигростриатных нейронов проявляются те особенности фармакодинамики и фар-макокинетики леводопы, которые не позволяют ей обеспечивать стабильный противопаркинсонический эффект на всем протяжении болезни. Это, во-первых, короткий период полужизни леводопы в крови (не более 60-90 мин), связанный с быстрым метаболизмом молекулы, и, во-вторых, особенности абсорбции молекулы леводопы: ее всасывание происходит почти исключительно в тощей кишке в условиях конкуренции с аминокислотами пищевых белков в процессе преодоления гематоинтестинального барьера. Снижение моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанное с нарушением вегетативной регуляции при БП, в еще большей степени нарушает процессы всасывания леводопы в кишечнике. Тот факт, что в начале терапии ле-водопа обеспечивает равномерный лечебный эффект в течение суток на фоне дробного приема препарата, объясняется так называемой "буферной" функцией клеток черной субстанции - их способностью накапливать дофамин, синтезируемый из экзогенной леводопы (наряду с эндогенным медиатором), и обеспечивать его стабильное, тоническое высвобождение в синаптическую щель. Именно эта функция обеспечивает относительно постоянную концентрацию дофамина в межклеточном пространстве и равномерный противопаркинсонический эффект в течение суток [4, 15, 16]. По мере же развития нейродегенеративного процесса неуклонно сокращается количество нейронов черной субстанции, "буферная" функция нигростриатных термина-лей постепенно утрачивается. В сохранившихся нейронах обмен дофамина ускоряется: инкапсулирование и депонирование дофамина сокращаются, клетки стремительно высвобождают его в синаптическую щель. Соседние гли-альные клетки и недофаминергические нейроны в условиях гибели специализированных клеток начинают принимать всё большее участие в синтезе дофамина, но отсутствие у данного пула клеток механизма депонирования медиатора приводит к массивному высвобождению дофамина в си-наптическую щель после каждой принятой дозы препарата леводопы. Результатом этого является постоянное колебание концентрации дофамина в синапсе параллельно изменениям концентрации леводопы в крови. Физиологическая тоническая пульсация дофаминовых рецепторов сменяется пульсирующей стимуляцией, что влечет за собой изменение функционального состояния постсинаптического аппарата: извращение чувствительности дофаминовых
рецепторов в условиях десенситизации, нарушение работы нейротрансмиттерных генов и сигнальных клеточных систем, нарушение пространственно-временных базовых закономерностей разрядов нейронов экстрапирамидной системы [17]. Клиническим отражением пульсирующей стимуляции дофаминовых рецепторов являются моторные флуктуации и дискинезии [1, 16]. Таким образом, на данном этапе развития медицины возникновение флуктуаций моторных симптомов и дискинезий служит неизбежным проявлением длительно текущей БП [18-20].
Учитывая основные причины развития флуктуаций, можно предложить 2 пути преодоления указанной проблемы. Первый - это замедление или приостановление нейро-дегенеративного процесса с целью сохранения максимального количества функционирующих нигростриатных нейронов, второй - обеспечение постоянной дофаминергической стимуляции, приближенной к физиологической, в условиях прогрессирующего нейродегенеративного процесса. К сожалению, в настоящее время медицина не располагает средствами, способными достоверно воздействовать на скорость и интенсивность дегенерации дофаминпродуци-рующих нейронов, хотя поиск препаратов, способных приблизить нас к этой цели, активно ведется. Достижение же постоянной стимуляции постсинаптических рецепторов возможно с помощью агонистов дофаминовых рецепторов (АДР), в первую очередь их пролонгированных форм, а также пероральных препаратов других фармакологических групп, направленных на обеспечение стабильной концентрации леводопы в крови. Использование АДР на поздних стадиях заболевания часто бывает ограничено их побочными эффектами, в то время как на ранних стадиях болезни АДР успешно используются для компенсации имеющихся симптомов с целью создания условий для более позднего развития моторных осложнений [16]. Формы леводопы с контролируемым замедленным высвобождением не оправдали возложенных на них ожиданий по поводу обеспечения длительного контроля моторных симптомов БП в течение дня и уменьшения выраженности моторных флуктуаций [11, 21], что, вероятно, связано с особенностями всасывания молекулы леводопы в условиях поступления белков пищи и дискинезией ЖКТ на фоне прогрессирующей вегетативной недостаточности; в результате имеет место непредсказуемость количества леводопы в проксимальном отделе тощей кишки. При этом препараты с контролируемым высвобождением иногда успешно применяются для коррекции ночных симптомов паркинсонизма. Ингибиторы ферментов КОМТ (катехол-О-метилтрансфераза) и МАО-В (моноамин-оксидаза типа В), замедляющие катаболизм дофамина, также используются на разных стадиях болезни, обеспечивая положительную динамику двигательных нарушений [1, 10, 22], однако в условиях выраженных флуктуаций и дис-кинезий на поздних стадиях БП эффект их действия в виде сокращения периода "выключения" на 1-2 ч в сутки (как и
на фоне приема АДР) [23] в большинстве случаев оказывается малозначимым для пациента.
Несмотря на непредсказуемость абсорбции и другие особенности фармакокинетики, леводопа по-прежнему остается наиболее эффективным препаратом в отношении основных симптомов БП, и только особенности фармако-динамики и фармакокинетики не позволяют ей обеспечивать постоянство компенсации симптомов паркинсонизма. W. Olanow в 2019 г., подводя итоги многочисленных клинических исследований по изучению леводопы, назвал свою статью в журнале Movement Disorders "Леводопа - лучшее средство симптоматической терапии БП. Ни больше, ни меньше" [24]. Поэтому в настоящее время надежды по поводу достижения стабильной концентрации леводопы в крови и в головном мозге и преодоления моторных флук-туаций на поздних стадиях БП связывают с оптимизацией пути введения леводопы в организм пациента. Ведется поиск таких технологий введения леводопы в организм, которые могли бы нивелировать сложности абсорбции ее в ЖКТ при пероральном приеме. Продолжается разработка аппликационных форм, трансдермальных и аэрозольных систем доставки леводопы. В стадии исследования находятся лекарственные формы для подкожного введения, предпринимаются попытки внедрения адъювантов для максимально длительного нахождения леводопы в пилоро-дуоденальном участке.
Эффективным методом введения леводопы, позволяющим оптимизировать ее всасывание и тем самым устранить, по крайней мере, одну из причин развития моторных флуктуаций, является прямое непрерывное введение геля, содержащего леводопу и карбидопу, в тощую кишку. Этот метод достаточно хорошо изучен, внедрен в практику и успешно используется в течение длительного периода во многих странах. Интестинальный гель, содержащий леводопу и карбидопу в соотношении 4 : 1, под названием Дуодопа зарегистрирован во многих странах мира, включая Россию. На данном этапе эта технология позволяет обеспечить наиболее точное претворение в жизнь концепции постоянной дофаминергической стимуляции.
Впервые интраеюнальная инфузия леводопы/карбидо-пы была осуществлена в 1991 г. в Швеции в качестве экспериментального метода лечения. Технологически метод разработан S.M. Aquilonius et al. в Университете Уппсалы [25, 26]. С 2004 г. данный метод активно используется для лечения пациентов с поздними стадиями БП при невозможности обеспечить адекватную коррекцию флуктуаций моторных симптомов с помощью других (в первую очередь пероральных) средств [9, 25, 27-29].
Данная методика лечения представляет собой введение леводопа/карбидопа интестинального геля (ЛКИГ) в тощую кишку. Использование гелевой формы дает возможность растворить 2000 мг леводопы и 500 мг карбидопы в 100 мл геля. Суточное количество вводимого препарата у
большинства пациентов не превышает 100 мл (1 кассета). Важно, что компактные помпа и кассета не мешают пациенту в повседневной жизни, обеспечивая при этом постоянную интраеюнальную инфузию леводопы/карбидопы. На первом этапе лечения введение геля осуществляется через назогастродуоденальный зонд с целью оценки эффективности планируемого лечения и первоначального титрования дозы. В случае получения положительного эффекта и после подбора индивидуальной эффективной дозы препарата проводится наложение гастростомы и установление гастроеюнальной инфузионной системы трубок (одна из которых - интестинальная - располагается внутри наружной, заканчивающейся в желудке). Стандартная ин-фузия ЛКИГ длится в течение 16 ч с перерывом на ночной сон. После введения утренней болюсной дозы начинается постоянное введение препарата (утренняя и поддерживающая дозы определяются во время титрования с учетом дозы пероральных препаратов, принимаемых пациентом до начала инфузии), на фоне которого возможно введение внеочередных дополнительных доз при ухудшении самочувствия пациента [30].
Результаты фармакокинетических исследований подтвердили гипотезу о возможности стабилизации уровня леводопы в крови путем оптимизации ее всасывания в тощей кишке. Было продемонстрировано выравнивание профиля концентрации леводопы в плазме крови на фоне инфузии ЛКИГ по сравнению со стандартными перораль-ными формами леводопы [26]. Коэффициент вариации концентраций леводопы в плазме на фоне приема пер-оральных форм леводопы колеблется в интервале от 20 до 75%, в том числе при использовании ингибитора КОМТ и форм леводопы с замедленным высвобождением, а при интраеюнальной инфузии он находится в пределах от 6 до 20% [26]. Стабилизация уровня леводопы в крови сопровождается улучшением клинической картины поздних стадий БП, что было продемонстрировано более чем в 20 клинических исследованиях с использованием ЛКИГ, проведенных с 1998 по 2012 г. [27, 28, 31-33]. Эти исследования отличались друг от друга по дизайну и количеству включенных в пациентов, но были едины в направленности результатов, которые свидетельствовали об уменьшении выраженности моторных флуктуаций и дискинезий.
Внимания заслуживают результаты ретроспективного обзора 2012 г., в котором был проведен анализ данных всех пациентов (п = 135), леченных с помощью ЛКИГ в Швеции, стране-родоначальнице этого метода, с 1991 по 2008 г. [33]. Примерно 10% пациентов находились на лечении 10 лет и более, средняя продолжительность лечения составила 7,7 года. Столь длительный срок лечения неизбежно может вызвать вопрос, следует ли прекращать терапию ЛКИГ, и если да, то когда? Ответа на него пока нет. Однако очень важен вывод о том, что основной причиной
Таблица 1. Динамика моторных симптомов у пациентов с развернутой стадией БП на фоне интраеюнального введения ЛКИГ (по результатам открытого многоцентрового 12-месяч-
ного исследования) 34]
Показатель Исходно К концу лечения (12 мес) Динамика результатов
Длительность периода "выключения", ч 6,75 ± 2,35 2,03 ± 1,10 -4,40 ± 2,90* (-65,6%)
Длительность периода "включения" без дискинезий, ч 7,65 ± 2,45 12,27 ± 3,43 +4,80 ± 3,40* (+62,90%)
Длительность инвалидизирующих дискинезий, ч 1,61 ± 2,03 1,42 ± 2,09 -0,40 ± 2,80** (-22,50%)
Выраженность моторных симптомов (шкала UPDRS), баллы 28,80 ± 13,70 7,44 ± 2,19 -10,20 ± 5,16* (-35,70%)
Примечание. Здесь и в табл. 2: * p < 0,001; ** p = 0,023. Обозначения здесь и в табл. 2: UPDRS - Unified Parkinson's Disease Rating Scale (унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона).
длительных сроков лечения с помощью интраеюнального введения леводопы, учитывая инвазивность и определенные технические сложности метода, вероятно, следует считать высокую эффективность ЛКИГ и связанную с этим высокую приверженность лечению пациентов [33]. Еще одним доказательством эффективности ЛКИГ можно считать большое количество пациентов, у которых данный метод применялся в качестве монотерапии (63% случаев). Эта же закономерность имела место и при проведении последнего многоцентрового открытого исследования: 76,5% пациентов в течение 12 мес лечения находились на монотерапии ЛКИГ [34], а в российской подгруппе количество таких больных было еще выше и составило 93,5% [35]. Суточная доза препарата у российских пациентов, по результатам ретроспективного обзора, оставалась стабильной в течение многолетнего периода, что согласуется с данными других исследований и подтверждает отсутствие привыкания к леводопе при доставке ее в организм путем постоянной энтеральной инфузии.
Логическим завершением многолетних исследований ЛКИГ с определенным дизайном в больших группах пациентов с развернутой стадией БП стало проведение открытого многоцентрового 12-месячного исследования безопасности и эффективности ЛКИГ, включавшего 354 пациента с развернутой стадией БП в 86 центрах. Результаты этого исследования были опубликованы в 2015 г., и высокая эффективность интраеюнального введения леводопы с целью коррекции моторных флуктуаций и дискинезий была убедительно подтверждена (табл. 1) [34].
В исследовании в российской подгруппе пациентов, проходившем в 5 специализированных центрах, были получены аналогичные результаты (табл. 2) [35].
Таблица 2. Динамика моторных симптомов у пациентов с развернутыми стадиями БП на фоне интраеюнального введения ЛКИГ (по результатам открытого 12-месячного исследования
Появление эффективного инвазивного метода лечения БП путем интраеюнального введения ЛКИГ наряду с другими методами (в частности, глубинной стимуляцией мозга) выявило необходимость определения критериев развернутых стадий заболевания и тесно связанных с ними критериев отбора пациентов, которым эти инвазивные методики были бы показаны. Эта проблема не является теоретической, а имеет высокую практическую направленность. Создание инструмента для своевременного и тщательного отбора пациентов - одна из важнейших составляющих успеха высокотехнологичных методов лечения. По отдельности ни одна из имеющихся в арсенале невролога шкал для оценки тех или иных аспектов БП (стадии болезни, выраженности моторных и многочисленных немоторных симптомов и т.д.) не позволяет дать ответ на поставленный выше вопрос.
Впервые предложение очертить круг пациентов с развернутыми стадиями БП было сформулировано шведскими неврологами и включало в себя следующие параметры: длительность заболевания >5 лет, прием противопаркинсо-нических препаратов не менее 5 раз в день, наличие феномена "истощения" дозы, симптомов "выключения", диски-незий или дистонии в течение не менее 2 ч в день (так называемая концепция "5-5-2") [28]. В последующем в рамках образовательной программы Navigate PD, которая была нацелена на оптимизацию существующих принципов лечения БП и разработку рекомендаций по лечению развернутых стадий БП, 103 международных эксперта из 13 стран в сотрудничестве с комитетом в составе еще 13 специалистов в области расстройств движения пришли к более конкретно сформулированному заключению: пациенты, принимающие препараты леводопы >5 раз в день, имеющие периоды "выключения" длительностью более 1-2 ч в течение периода бодрствования (несмотря на оптимально подобранную пероральную и/или трансдермальную терапию), а также инвалидизирующие дискинезии, не купируемые приемом
амантадинов в дозе >400 мг/сут, являются кандидатами на лечение инвазивными методами. Причем в случае наличия вышеуказанных критериев длительность болезни менее 4 лет не является препятствием для проведения инвазивных методик лечения (концепция "5-2") [36]. Следует отметить, что длительность болезни, которую в большинстве случаев отсчитывают от момента постановки диагноза, действительно далеко не всегда может считаться надежным критерием, поскольку в силу разных причин диагноз БП нередко ставится через 1-2 года, а иногда и позднее после появления первого моторного симптома. Кроме того, экспертами были отмечены следующие важные обстоятельства: 1) количество приемов леводопы может быть и меньше 5 раз в день, если такой режим хорошо переносится пациентом и имеет место достаточное сокращение длительности периода "выключения"; 2) выраженная тяжесть симптомов "выключения" независимо от их длительности является показанием для назначения инвазивных методов лечения.
Следующей попыткой достижения согласия в вопросе выявления объективных критериев развернутых стадий БП стала работа международных экспертов с использованием дельфийской модели экспертной оценки. Семнадцать экспертов в области расстройств движения из 10 стран Европы с длительным опытом работы в данной области медицины (24,8 ± 7,2 года) пришли к соглашению в отношении 15 клинически значимых критериев развернутых стадий БП, среди которых присутствуют моторные, немоторные симптомы и интегративные функциональные расстройства (табл. 3) [37]. Также экспертами были предложены критерии для отбора пациентов-кандидатов на лечение с использованием инвазивных методов (табл. 4).
По аналогии с решениями предыдущих экспертных групп можно сформулировать основные критерии развернутых стадий БП как концепцию "5-2-1": прием препаратов леводопы не менее 5 раз в день, периоды "выключения" длительностью >2 ч в день и причиняющие беспокойство дискинезии в течение >1 ч в день. Представляется, что данные симптомы являются ядром клинических показаний для потенциального применения высокотехнологичных методов лечения. Они могут использоваться неврологами и врачами общей практики в качестве скрининга для выявления соответствующего круга пациентов и направления их к специалистам по лечению заболеваний экстрапирамидной системы, где должны быть более детально оценены моторные и немоторные симптомы, интегративные функциональные нарушения с точки зрения принятия решения о начале лечения с использованием инвазивных аппаратных методик [37].
Принятие решения о переходе на инвазивные методы лечения является непростым и ответственным шагом не только для врача, но и для пациента, причем для последнего, вероятно, в большей степени. Поэтому по мере того, как эти виды лечения входят в практику, необходимо более широкое информирование пациентов о существовании но-
в российской когорте пациентов) [35]
Показатель Исходно К концу лечения (12 мес) Динамика результатов
Длительность периода "выключения", ч 7,26 ± 2,24 1,91 ± 1,87 -5,35 ± 2,59 (-73,70%)*
Длительность периода "включения" без дискинезий, ч 6,83 ± 5,88 12,57 ± 3,22 +5,74 ± 3,91 (+84,00%)*
Длительность инвалидизирующих дискинезий, ч 1,91 ± 2,40 1,52 ± 2,29 -0,39 ± 3,09 (-20,40%)**
Выраженность моторных симптомов (шкала UPDRS), баллы 15,87 ± 6,32 7,44 ± 2,19 -8,42 ± 5,16 (-46,88)*
Таблица 3. Клинически значимые критерии развернутых (поздних) стадий БП (по результатам работы группы международных экспертов с использованием дельфийской модели) [37]
Таблица 4. Критерии отбора пациентов с развернутыми (поздними) стадиями БП для лечения инвазивными методами (по результатам работы группы международных экспертов с использованием дельфийской модели) [37]
вых технологичных методов. Недостаток информации для пациентов в отношении указанных новых методов лечения отмечают многие авторы [37, 38]. Вероятно, обсуждение возможностей инвазивных подходов, их достоинств и недостатков следует проводить с пациентами еще до того, как показания к лечению этими методами станут несомненными. Необходимо постепенное, многоэтапное и деликатное погружение пациента в проблему, предоставление ему выверенных информационных материалов и достаточного количества времени для принятия решения.
Если пациент соответствует критериям для назначения лечения с помощью инвазивных технологий, следующим шагом является выбор конкретного метода. Безусловно, пациент с развернутыми стадиями БП в возрасте до 70 лет, без когнитивных, аффективных и психотических расстройств является кандидатом для лечения любым из имеющихся в распоряжении врача инвазивных методов, каковыми в Российской Федерации являются интраею-нальное введение ЛКИГ (Дуодопа) и глубинная стимуляция мозга. Наличие выраженных инвалидизирующих дискинезий служит показанием для назначения обеих методик лечения. Пациент с резистентным к фармакотерапии тремором, доминирующим в клинической картине, нуждается в направлении на глубинную стимуляцию мозга. Важным преимуществом метода лечения с использованием интра-еюнальной инфузии ЛКИГ является возможность его проведения у пациентов старше 70 лет, при наличии легкой и даже умеренной стадии деменции, при легких и/или редких психотических расстройствах, при аффективных нарушениях. Безусловно, это расширяет возможности данного инновационного метода и делает его незаменимым в лечении поздних стадий БП. Обязательным условием для назначения ЛКИГ является надежная социальная поддержка пациента - наличие ответственного ухаживающего лица.
Внедрение ЛКИГ (Дуодопа) в рутинную практику в Российской Федерации позволит поднять на новый уровень оказание помощи пациентам с БП, обеспечить достойное качество жизни и социальную реадаптацию пациентов с развернутыми и поздними стадиями заболевания. По существу, данная методика позволяет "подарить новую жизнь", как говорят сами пациенты, получившие возможность такого лечения.
Список литературы
1. Руководство по диагностике и лечению болезни Паркинсона. Под ред. Иллариошкина С.Н., Левина О.С. М.: Парето Принт; 2017. 336 с.
2. Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению. Под ред. Штока В.Н., Ивановой-Смоленской И.А., Левина О.С. М.: МЕДпресс-информ; 2002. 608 с.
3. Odin P, Russmann A, Bremenhaven A, Aquilonius SM. Pump-driven continuous duodenal administration of levodopa. A new therapy for patients with advanced Parkinson's disease. Psychopharmako-therapie 2005 Nov;12:223-7.
4. Селиверстов Ю.А., Иллариошкин С.Н. Распространенность и основные способы терапии поздних стадий болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2013;113(11):100-6.
5. Brotchie JM, Lee J, Venderova K. Levodopa-induced dyskinesia in Parkinson disease. Journal of Neural Transmission (Vienna, Austria: 1996) 2005 Mar;112(3):359-91.
6. Olanow CW, Stern MB, Sethi K. The scientific and clinical basis for the treatment of Parkinson's disease. Neurology 2009 May;72 (21 Suppl 4):S1-136.
7. Fahn S, Poewe W. Levodopa: 50 years of a revolutionary drug for Parkinson disease. Movement Disorders 2015 Jan;30(1):1-3.
8. Иллариошкин С.Н. Терапия паркинсонизма: возможности и перспективы. Consilium Medicum. Неврология и ревматология 2009;1:35-40.
Симптомы Критерии развернутых (поздних) стадий БП
Моторные 1. Дезадаптирующие моторные флуктуации умеренной выраженности 2. Длительность периодов "выключения" >2 ч в период бодрствования 3. Дезадаптирующие дискинезии в течение >1 ч в период бодрствования 4. Дискинезии умеренной степени выраженности 5. Дезадаптирующая дисфагия 6. Прием леводопы >5 раз в день
Немоторные 1. Деменция легкой степени 2. Непреходящие дезадаптирующие галлюцинации 3. Умеренно выраженные признаки психоза 4. Флуктуация немоторных симптомов 5. Нарушения ночного сна умеренной степени выраженности
Функциональные нарушения 1. Повторные падения, несмотря на оптимизированную терапию 2. Необходимость посторонней помощи в повседневной жизни хотя бы некоторое время 3. Невозможность осуществлять сложные виды деятельности в течение большей части времени 4. Нарушение способности к передвижению умеренной степени выраженности
Симптомы Критерии развернутых (поздних) стадий БП
Моторные 1. Дезадаптирующие дискинезии и периоды "выключения" 2. Длительность периодов "выключения" >2 ч в период бодрствования 3. Постуральные нарушения в периоды "выключения" 4. Болезненная дистония 5. Застывания во время ходьбы в периоды "выключения"
Немоторные Нарушения ночного сна
Функциональные нарушения Ограничения повседневной деятельности
9. Poewe W, Antonini A, Zijlmans JC, Burkhard PR, Vingerhoets F. Levodopa in the treatment of Parkinson's disease: an old drug still going strong. Clinical Interventions in Aging 2010 Sep;7:229-38.
10. Parkinsonian disorders in clinical practice. Schapira AH, Hartman A, Agid Y editors. Oxford, Oxon.: Wiley-Blackwell; 2009. 208 p.
11. Литвиненко И.В., Одинак М.М., Сологуб О.С., Могильная В.И., Шмелева В.М., Сахаровская А.А. Гипергомоцистеинемия при болезни Паркинсона - новый вариант осложнений проводимой терапии или специфический биохимический маркер заболевания? Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2008;2(2):13-7.
12. Fahn S. Parkinson's disease, the effect of levodopa, and the ELLDOPA trial. Earlier vs later L-DOPA. Archives of Neurology 1999 May;56(5):529-35.
13. Fahn S, Oakes D, Shoulson I, Kieburtz K, Rudolph A, Lang A, Olanow CW, Tanner C, Marek K; Parkinson Study Group. Levodopa and progression of Parkinson's disease. The New England Journal of Medicine 2004 Dec;351(24):2498-508.
14. Rajput AH. Levodopa prolongs life expectancy and is non-toxic to substantia nigra. Parkinsonism & Related Disorders 2001 Oct;8(2):95-100.
15. Левин О.С. Леводопа и леводопафобия. Неврологический журнал 2010;15(4):4-11.
16. Parkinson's disease and movement disorders. Jankovic J, To-losa E, editors. 4th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. 704 p.
17. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М: МЕДпресс-информ; 2014. 384 с.
18. Hely MA, Morris JG, Reid WG, Trafficante R. Sydney multicenter study of Parkinson's disease non-L-dopa-responsive problems dominate at 15 years. Movement Disorders 2005 Feb;20(2):190-9.
19. Schapira AH, Obeso J. Timing of treatment initiation in Parkinson's disease: a need for reappraisal? Annals of Neurology 2006 Mar;59(3):559-62.
20. Schrag A, Quinn N. Dyskinesia and motor fluctuations in Parkinson's disease. A community-based study. Brain 2000 Nov;123(Pt 11):2297-305.
21. Stocchi F, Olanow CW. Continuous dopaminergic stimulation in early and advanced Parkinson's disease. Neurology 2004 Jan;62(1 Suppl 1):S56-63.
22. Slawek J, Bogucki A. Levodopa intestinal infusion therapy in Parkinson's disease. Neurologia i Neurochirurgia Polska 2010 Jul-Aug;44(4):396-403.
23. Stowe R, Ives N, Clarke CE, Handley K, Furmston A, Deane K, van Hilten JJ, Wheatley K, Gray R. Meta-analysis of the comparative efficacy and safety of adjuvant treatment to levodopa in later Parkinson's disease. Movement Disorders 2011 Mar;26(4):587-98.
24. Olanow CW. Levodopa is the best symptomatic therapy for PD: Nothing more, nothing less. Movement Disorders 2019 Jun;34(6):812-5.
25. Managing advanced Parkinson's disease: the role of continuous dopaminergic stimulation. Aquilonius SM, Lees AJ, editors. London: Scope Medical; 2007.
26. Nyholm D, Askmark H, Gomes-Trolin C, Knutson T, Lennernäs H, Nyström C, Aquilonius SM. Optimizing levodopa pharmacokinetics: intestinal infusion versus oral sustained-release tablets. Clinical Neuropharmacology 2003 May-Jun;26(3):156-63.
27. Antonini A, Odin P, Opiano L, Tomantschger V, Pacchetti C, Pickut B, Gasser UE, Calandrella D, Mancini F, Zibetti M, Minafra B, Bertaina I, De Deyn P, Cras C, Wolf E, Spielberger S, Poewe W. Effect and safety of duodenal levodopa infusion in advanced Parkinson's disease: a retrospective multicentral outcome assessment in patient routine care. Journal of Neural Transmission 2013;120:1553-8.
28. Nyholm D. Duodopa treatment for advanced Parkinson's disease: a review of efficacy and safety. Parkinsonism & Related Disorders 2012 Sep;18(8):916-29.
29. Rascol O, Lozano A, Stern M, Poewe W. Milestones in Parkinson's disease therapeutics. Movement Disorders 2011 May;26(6):1072-82.
30. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Дуодопа®. Доступно по: http://grls. rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=b2dd4328-20b9-444b-ae5c-91690cf81256&t= Ссылка активна на 10.12.2020.
31. Eggert K, Schrader C, Stamelou M, Rüssmann A, Dengler R, Oer-tel W, Odin P. Continuous jejunal levodopa infusion in patients with advanced Parkinson disease: practical aspects and outcome of motor and non-motor complications. Clinical Neuropharmacology 2008 May-Jun;31(3):151-66.
32. Nyholm D, Askmark H, Parsons R, Neville A. Treatment of advanced Parkinson's disease with levodopa/carbidopa intestinal gel is associated with improvement in Hoehn and Yahr stage. Parkinsonism & Related Disorders 2012 Jun;18(5):686-7.
33. Nyholm D, Klangemo K, Johansson A. Levodopa/carbidopa intestinal gel infusion long-term therapy in advanced Parkinson's disease. European Journal of Neurology 2012 Aug;19(8):1079-85.
34. Fernandez H, Standaert D, Hauser R, Lang AE, Fung VSC, Klostermann F, Lew MF, Odin P, Steiger M, Yakupov EZ, Chouinard S, Su-chowersky O, Dubow J, Hall CM, Chatamra K, Robieson WZ, Be-nesh JA, Espay AJ. Levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson's disease: final 12-month, open-label results. Movement Disorders 2015 Apr;30(4):500-9.
35. Скоромец А.А., Одинак М.М., Якупов Э.З., Литвиненко И.В., Залялова З.А., Тимофеева А.А., Киртаев С.Ю., Богданов Р.Р., Агафина А.С., Chatamra K, Robieson W, Benesh J, Латыпова Г.Р., Ершова М.В., Иллариошкин С.Н. Леводопа-карбидопа инте-стинальный гель в терапии больных с развернутыми стадиями болезни Паркинсона: результаты 12-месячного открытого исследования. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2017;117(2):22-31.
36. Odin P, Chaudhuri KR, Slevin JT, Volkmann J, Dietrichs E, Martinez-Martin P, Krauss JK, Henriksen T, Katzenschlager R, Antonini A, Rascol O, Poewe W; National Steering Committees. Collective physician perspectives on non-oral medication approaches for the management of clinically relevant unresolved issues in Parkinson's disease: consensus from an international survey and discussion program. Parkinsonism & Related Disorders 2015 Oct;21(10):1133-44.
37. Antonini А, Stoessl А, Kleinman LS, Skalicky AM, Marshall TS, Sail KR, Onuk K, Odin PLO. Developing consensus among movement disorder specialists on clinical indicators for identification and management of advanced Parkinson's disease: a multi-country Delphi-panel approach. Current Medical Research and Opinion 2015;12:2063-73.
38. Lökk J. Lack of information and access to advanced treatment for Parkinson's disease patients. Journal of Multidisciplinary Healthcare 2011;4:433-9. >
Opportunities in Overcoming the Challenges of Advanced Parkinson's Disease Using Continuous Infusion of the Levodopa-Carbidopa Intestinal Gel
I.V. Litvinenko, A.A. Timofeeva, S.Yu. Kirtaev, M.M. Odinak, A.A. Skoromets, A.S. Agafina, andA.A. Sakharovskaya Advanced Parkinson's disease (PD) is characterized by the development of motor fluctuations and dyskinesias, which present as manifestations of progressive neurodegeneration. After extensive loss of nigrostriatal neurons, short half-life of levodopa and specific features of its absorption in the gastrointestinal tract inevitably lead to the development of motor fluctuations. Options for addressing the symptoms of advanced stages of PD using orally administered drugs are extremely limited. Optimization of levodopa delivery to the intestine in order to overcome its impaired absorption is associated with stabilization of levodopa concentrations in the blood and brain, leading to a decrease in the severity of motor fluctuations and dyskinesias. This article focuses on the method of intra-jejunal administration of the levodopa-carbidopa intestinal gel (LCIG) and evidence of its effectiveness in the treatment of motor fluctuations in PD. We also provide current criteria for advanced Parkinson's disease ("5-2-1" concept), criteria for selecting patients with advanced stages of PD for invasive treatment established by international experts, and cover the advantages of LCIG (Duodopa) treatment in certain groups of patients with PD.
Key words: Parkinson's disease, advanced stages, motor fluctuations, dyskinesias, levodopa, levodopa-carbidopa intestinal gel.
